5-α还原酶抑制剂在前列腺疾病防治领域的研究进展；

     前列腺疾病防治

    5-α还原酶抑制剂显优势

   
    图1 5-α还原酶抑制剂应用研究发展史

    图2 随机对照研究中BPH患者累积中断治疗率

    图3 前列腺癌组织中的5-α还原酶表达类型

    图4 5-α还原酶抑制剂双盲安慰剂对照研究

    图 5 PSA的ROC曲线
    回顾5-α还原酶抑制剂30余年的研究历程，期间出现许多经典研究，内容涉及良性前列腺增生（BPH）及前列腺癌，研究中药物多选用非那雄胺，这些研究对前列腺疾病防治作出了重要贡献（图1）。

    5-α还原酶抑制剂阻断前列腺腺体细胞内睾酮向双氢睾酮转化，使前列腺组织内双氢睾酮与受体结合降低，从而进一步影响前列腺细胞生长。就5-α还原酶抑制剂常见问题，我们将从以下方面分别进行阐述。

    BPH药物治疗是否常规需要联合用药？

    前列腺症状的药物治疗研究（MTOPS）为一长期双盲研究，观察非那雄胺、多沙唑嗪、非那雄胺联合多沙唑嗪及安慰剂应用4.5年后对BPH临床进展的影响，发现与安慰剂相比，联合用药使BPH临床进展风险降低66%，优于单独用药，单独应用非那雄胺或联合用药均可降低急性尿潴留（AUR）发生率。

    阿夫唑嗪长期应用的功效与安全性研究（ALTESS）发现，与安慰剂相比，对有下尿路症状（LUTS）的BPH患者单独应用α1-受体阻滞剂不能降低AUR发生率（2.1%对1.8%）。

    联合用药使BPH患者获益，但会造成副作用叠加。有研究在对比既往各项研究中因药物副作用造成的中断治疗率后发现，大部分α1-受体阻滞剂研究的中断治疗率都高于5-α还原酶抑制剂单药研究,图2显示α1-受体阻滞剂第1年的中断治疗率高达40%，第2年高达30%，而5-α还原酶抑制剂单药研究中2年后中断治疗率仅10%～20%。

    联合用药降低BPH临床进展风险，但并非所有BPH患者都需联合用药，联合用药会增加副作用。关于5-α还原酶抑制剂与α1-受体阻滞剂联合治疗,临床建议：前列腺体积>30 ml，PSA>1.5 ng/ml且LUTS造成中重度困扰者，可选择联合治疗；症状对患者不造成困扰则不需联合用药，可单独应用5-α还原酶抑制剂（如非那雄胺）。

    联合用药：长期还是短期？

    有研究纳入美国泌尿外科学会症状评分(AUA-SI)>20且前列腺中度增大（>40g）的患者240例，予非那雄胺（5 mg）与多沙唑嗪联合治疗，发现在第6～9个月停用多沙唑嗪后多数患者无明显症状加重且未要求继续应用。

    另一项研究将BPH患者随机分为2组，一组接受度他雄胺联合坦索罗辛治疗36周（DT36），另一组在联合用药24周后改用度他雄胺联合安慰剂治疗12周（DT24+D12）。研究发现，在DT24+D12组，基线国际前列腺症状评分（IPSS）<20的患者中84%在停用坦索罗辛后症状无明显加重，而基线IPSS≥20的患者中42.5%在改为单药治疗后症状加重。该研究证实，停用α1-受体阻滞剂后多数患者无症状加重，症状严重者需联合用药超过24周。

    临床建议：5-α还原酶抑制剂与α1-受体阻滞剂联合治疗6～9个月时可停用α1-受体阻滞剂，症状严重者应适当推迟α1-受体阻滞剂停药时间。

    C Ⅰ、Ⅱ型5-α还原酶双重抑制是否效果更好？

    根据在不同组织中的分布5-α还原酶可表达为2型，在各种前列腺组织中（包括正常、BPH和前列腺癌）主要表达为Ⅱ型5-α还原酶（图3）。而非那雄胺选择性抑制Ⅱ型5-α还原酶。

    多项研究观察5-α还原酶抑制剂BPH治疗作用时发现，与安慰剂相比，应用非那雄胺4.5年使前列腺体积缩小34%、AUR发生率降低68%、手术需求减少64%，应用度他雄胺2年、非那雄胺2年和4年疗效相似，但总体上度他雄胺临床效果稍弱于非那雄胺（图4）。

    双重5-α还原酶抑制剂对Ⅰ型和Ⅱ型5-α还原酶均有抑制作用，但从作用机制来看，5-α还原酶抑制剂起效主要是通过影响前列腺细胞内的Ⅱ型5-α还原酶，并且双重5-α还原酶抑制剂并未增加临床疗效。

    非那雄胺组高级别前列腺癌发生率增加，是否是研究设计问题？

    前列腺癌预防试验（PCPT）报告，与安慰剂组相比，应用非那雄胺7年使前列腺癌风险降低24.8%，发病率降低6.4%；但Gleason评分≥7的前列腺癌（高级别前列腺癌）发病率增加1.3%。

    分析PCPT中高级别前列腺癌发病率增加的原因为：

    ⑴缩小前列腺体积利于检出高级别前列腺癌

    研究发现，与安慰剂相比，非那雄胺使前列腺中位体积缩小约25%，高级别前列腺癌检出率随前列腺体积减小而增高。该研究证实，非那雄胺降低前列腺体积导致样本密度增大，因此高级别前列腺癌检出率增高。

    ⑵安慰剂组患者在前列腺根治术后评分升高

    有研究纳入PCPT中接受前列腺切除术的患者，发现安慰剂组中活检诊断的高级别前列腺癌的比例为25.4%，而术后为38.6%，安慰剂组在前列腺切除术后出现了肿瘤等级升级。有研究对数据重新处理后发现，安慰剂组高级别前列腺癌发病率反而高于非那雄胺组（8.2%对6.0%），相对于安慰剂组，非那雄胺使高级别前列腺癌的发病率降低27%。

    ⑶非那雄胺可增加PSA检出前列腺癌的敏感性

    有研究根据PCPT数据绘制PSA的受试者操作特性（ROC）曲线后发现，对于检测Gleason评分≥7的前列腺癌，非那雄胺组和安慰剂组的PSA曲线下面积（AUC）分别为0.838和0.781（AUC越大表明PSA有效性越高）；在任意临界值非那雄胺组PSA的敏感性均高于安慰剂组(图5)。该研究证实，非那雄胺组PSA对高级别前列腺癌的敏感性和有效性高于安慰剂组。

    PCPT结论可重新表述为：长期应用非那雄胺可降低前列腺癌发病率；非那雄胺并不引起高级别前列腺癌发生率增加，而是有助于早期检出高级别前列腺癌；非那雄胺增加PSA在前列腺癌筛查中的敏感性。

    美国临床肿瘤学会/美国泌尿协会（ASCO/AUA）2008年临床实践指南指出：对PSA≤3.0 ng/ml、定期或预计行年度PSA筛查以发现早期前列腺癌的无症状男性，可与之讨论持续7年服用5-α还原酶抑制剂（非那雄胺）预防前列腺癌的益处及潜在风险，使之从中获益。

要点概括

5-α还原酶抑制剂可预防BPH临床进展

[2009年欧洲泌尿外科学会（EAU）指南，一级证据]

5-α还原酶抑制剂可降低前列腺癌发生率

[2008年ASCO/AUA指南，一级证据]

5-α还原酶抑制剂可影响炎症变化