| 糖尿病性视网膜病变（DR）是糖尿病最常见和最严重的并发症之一。目前对DR发病机制的研究多集中在蛋白质非酶糖基化终末产物的堆积、蛋白激酶C（PKC）激活、氧化应激学说、细胞因子的作用、肾素-血管紧张素及内皮素系统的异常等方面。这几种发病机制相互联系，近年来，研究人员基于这些机制进行了DR治疗药物的开发，取得了一系列的成果。 糖基化终末产物（AGEs）在内皮细胞、周细胞和基底膜沉积，引起视网膜毛细血管阻塞，影响血管通透性，改变视网膜血流动力学。 此外，AGEs还可导致周细胞死亡，最终引起DR。治疗DR药物的研究通常从抑制AGEs形成的各个环节入手。 抑制AGEs形成的药物 氨基胍（AG）是一种最常用的和公认的有效药物，是一种具有类核作用的化合物，其能与反应中期糖基化Amodori产物上的羰基发生缩合反应，阻止了Amodori产物进一步浓聚成大分子交联物AGEs。另一种能够抑制AGEs形成的药物是一种四氢噻唑衍生物OPB-9195，它能以剂量依赖方式在动物体内起到抑制Maillaid反应和交联物沉积的作用。 破坏AGE交联的药物 在高血糖参与形成的AGE交联结构中，大多包含一个二酮的部分，交联破坏物溴化N-苯乙酰噻唑（PTB）能破坏这两个羰基间的C-C单键，从而打破大分子的交联。体内外试验均证明，PTB可减少AGEs交联物，因而很有可能防止糖尿病视网膜病。 可溶性AGE受体及抗RAGE抗体 RAGE是膜受体，氧自由基、核因子-κB（NF-κB）构成了RAGE介导的信号转导途径，在DR中起重要作用。 因此，阻断AGEs、RAGE的结合效应对DR的预防和治疗都具有重要意义。将可溶性AGE受体（sRAGE）注射入糖尿病大鼠体内，可有效阻断AGEs与RAGE的结合。因此，利用抗RAGE抗体或sRAGE阻断RAGE介导的病理反应，将会为DR的治疗提供一个新思路。 醛糖还原酶活性过高可能是人类糖尿病视网膜病变的一种机制，醛糖还原酶抑制剂（ARI）对于防止糖尿病眼病相关的视网膜损害可能具有潜在的应用价值。目前大约有100余种有体外活性的ARI被发现，主要分为：螺旋己内酰脲类，如sorbinil、M-16209、melbosorbinil等；羧酸类，如托瑞司他、菲达司他、依帕司他、阿司他丁等。近来的研究提示，多元醇通路的过度激活和凋亡可能参与周细胞的丢失。国外人员研究了葡萄糖诱导的视网膜周细胞凋亡，发现与5.5毫摩尔/升浓度相比，在20毫摩尔/升葡萄糖浓度的条件下，胞内钙浓度和caspase-3活性显著升高，谷胱甘肽的含量显著降低，这些异常都可以被菲达司他阻断，后者能部分但显著地防止葡萄糖诱导的凋亡。 蛋白激酶C（PKC）可通过调节血管内皮细胞生长因子（VEGF）与血管通透性因子（VPF）的表达来改变血管的通透性，导致视网膜血流动力学改变及新生血管形成，因此，对二酰基甘油（DAG）-PKC通路的干预同样可以治疗DR。研究表明，PKC-β激活的糖基化酶β-l，4-半乳糖基转移酶的磷酸化，可使白细胞-内皮细胞黏附，毛细血管阻塞增加。Ruboxistaurin（LY333531）是一种选择性PKC-β抑制剂，初步结果显示，其可减轻DR患者眼睛的黄斑水肿。同时，LY333531还可抑制糖尿病鼠的氧化应激反应。 利用新生血管因子的机制抑制病理性新生血管形成为治疗DR提供了新的途径，包括：药物直接抑制新生血管；阻断血管生成因子的产生或抑制其活性，或增加血管生成抑制因子的作用；从基因调控上入手，如抑制基因的转录活性，设法阻断第二信使的激活，从而阻断内皮细胞对血管生成因子的表达。色素上皮细胞衍生因子（PEDF）是一种强的眼内生成的血管形成抑制剂。有学者发现，升高PEDF浓度可以抑制VEGF诱导的视网膜内皮细胞的生长和迁移及视网膜新生血管的形成。 给DR动物使用抗氧剂，可阻止视网膜代谢和组织病理学异常，提示氧化应激与DR有关。尽管抗氧剂可清除自由基，但它对AGEs、微动脉瘤的形成无明显抑制作用。试验结果表明，α-硫辛酸可抑制氧化修饰的DNA，减少硝基酪氨酸在视网膜中的积聚，对糖尿病视网膜病变的发展起到有益影响。因此，α-硫辛酸有望成为减少糖尿病患者视力丧失的辅助治疗药物。 黏附分子（AMs）是一类分布于细胞表面或细胞外基质中的糖蛋白。表达于细胞表面的AMs脱落后进入血液成为可溶性黏附分子（sAM），与DR关系密切，如能寻找到可影响黏附分子的表达调控及功能的药物以阻断黏附，可能对治疗DR有意义。在AMs选择素家族中以E-选择素（Eselectin）最引人注目，E-选择素介导的白细胞与内皮细胞的相互作用可导致血管闭塞，在内皮细胞损伤的发生发展中占重要地位。国外研究人员检测2型糖尿病并糖尿病黄斑病变患者血浆E-选择素、血管细胞黏附分子-1（VCAM-l）的表达，与糖尿病无视网膜病变者相比，其E-选择素显著增加，VCAM-l无显著性差异，表明E-选择素表达增加可能促进2型糖尿病黄斑病变的发展。 试验结果显示，高剂量阿司匹林能抑制糖尿病诱导的视网膜肿瘤坏死因子（TNF）的表达及NF-κB的活性，减少白细胞对于糖尿病患者视网膜毛细血管、动静脉的黏附，减少白细胞表面黏合素的表达及毛细血管壁上ICAM-1的出现。白细胞黏附于糖尿病视网膜的毛细血管内壁，导致血-视网膜物质交换阻塞，毛细血管无灌注，内皮细胞损伤和死亡。在大鼠中诱导糖尿病，其视网膜的白细胞黏附可增加2～3倍。糖尿病形成1周后，嗜中性粒细胞CD11a、CD11b和CD18的表达显著升高，视网膜ICAM-1水平亦升高。分别给动物使用阿司匹林、美洛昔康、依那西普，结果显示，大剂量的3种药物皆能减少白细胞黏附，抑制血-视网膜屏障瓦解，减少视网膜ICAM-1的表达。 最近，国外人员研究了血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）和血管内皮生长因子与增生性糖尿病视网膜病（PDR）的关系。研究表明，在PDR患者眼玻璃体中，ATⅡ和ACE的水平明显高于正常对照组。肾素-血管紧张素系统被慢性高血糖所激活，ATⅡ增加血管通透性，并且刺激新生血管形成。在眼组织中，ATⅡ和VEGF之间可能存在自分泌-旁分泌的关系。因此，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或ATⅡ1型受体阻断剂可能成为防止DR进展的有效治疗药物。ACE抑制剂可改善血糖控制，增加胰岛素敏感性和血流量。动物实验显示，给糖尿病大鼠使用ACE抑制剂赖诺普利后，其视网膜和虹膜中的血管内皮细胞增殖明显减少。在实验动物中，赖诺普利不依赖血压而降低VEGF水平和VEGF受体的表达。卡托普利可使大鼠的视网膜糖储量降低48%，而阿替洛尔则没有这样的作用。 英国糖尿病前瞻性研究（涉及了英格兰、苏格兰、威尔士及北爱尔兰的23个糖尿病研究中心，由Robert Turner和Rury Holman两位教授发起）和美国糖尿病控制与并发症实验（由美国国家糖尿病、消化疾病和肾脏病总署斥资主办）均显示：无论1型或2型糖尿病，有效地控制高血糖都能减少DR的发生、发展。通过有针对性地用药来控制血糖，及更深入地了解疾病和药物作用的相关分子机制，能更有效地改善糖尿病视网膜病和其他并发症的预后。 |
糖尿病性视网膜病变治疗药获得进展简介：
糖尿病性视网膜病变（DR）是糖尿病最常见和最严重的并发症之一。目前对DR发病机制的研究多集中在蛋白质非酶糖基化终末产物的堆积、蛋白激酶C（PKC）激活、氧化应激学说、细胞因子的作用、肾素-血管紧张素 ... 关键字：糖尿病性视网膜病
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