繁体中文
设为首页
加入收藏
当前位置:药品说明书与价格首页 >> 眼科 >> 视网膜炎 >> 疾病综述 >> 糖尿病性视网膜病变治疗药获得进展

糖尿病性视网膜病变治疗药获得进展

2010-08-11 12:33:16  作者:新特药房  来源:中国新特药网天津分站  浏览次数:81  文字大小:【】【】【
简介: 糖尿病性视网膜病变(DR)是糖尿病最常见和最严重的并发症之一。目前对DR发病机制的研究多集中在蛋白质非酶糖基化终末产物的堆积、蛋白激酶C(PKC)激活、氧化应激学说、细胞因子的作用、肾素-血管紧张素 ...
糖尿病性视网膜病变(DR)是糖尿病最常见和最严重的并发症之一。目前对DR发病机制的研究多集中在蛋白质非酶糖基化终末产物的堆积、蛋白激酶C(PKC)激活、氧化应激学说、细胞因子的作用、肾素-血管紧张素及内皮素系统的异常等方面。这几种发病机制相互联系,近年来,研究人员基于这些机制进行了DR治疗药物的开发,取得了一系列的成果。 糖基化终末产物(AGEs)在内皮细胞、周细胞和基底膜沉积,引起视网膜毛细血管阻塞,影响血管通透性,改变视网膜血流动力学。
     此外,AGEs还可导致周细胞死亡,最终引起DR。治疗DR药物的研究通常从抑制AGEs形成的各个环节入手。 抑制AGEs形成的药物 氨基胍(AG)是一种最常用的和公认的有效药物,是一种具有类核作用的化合物,其能与反应中期糖基化Amodori产物上的羰基发生缩合反应,阻止了Amodori产物进一步浓聚成大分子交联物AGEs。另一种能够抑制AGEs形成的药物是一种四氢噻唑衍生物OPB-9195,它能以剂量依赖方式在动物体内起到抑制Maillaid反应和交联物沉积的作用。 破坏AGE交联的药物 在高血糖参与形成的AGE交联结构中,大多包含一个二酮的部分,交联破坏物溴化N-苯乙酰噻唑(PTB)能破坏这两个羰基间的C-C单键,从而打破大分子的交联。体内外试验均证明,PTB可减少AGEs交联物,因而很有可能防止糖尿病视网膜病。 可溶性AGE受体及抗RAGE抗体 RAGE是膜受体,氧自由基、核因子-κB(NF-κB)构成了RAGE介导的信号转导途径,在DR中起重要作用。
     因此,阻断AGEs、RAGE的结合效应对DR的预防和治疗都具有重要意义。将可溶性AGE受体(sRAGE)注射入糖尿病大鼠体内,可有效阻断AGEs与RAGE的结合。因此,利用抗RAGE抗体或sRAGE阻断RAGE介导的病理反应,将会为DR的治疗提供一个新思路。 醛糖还原酶活性过高可能是人类糖尿病视网膜病变的一种机制,醛糖还原酶抑制剂(ARI)对于防止糖尿病眼病相关的视网膜损害可能具有潜在的应用价值。目前大约有100余种有体外活性的ARI被发现,主要分为:螺旋己内酰脲类,如sorbinil、M-16209、melbosorbinil等;羧酸类,如托瑞司他、菲达司他、依帕司他、阿司他丁等。近来的研究提示,多元醇通路的过度激活和凋亡可能参与周细胞的丢失。国外人员研究了葡萄糖诱导的视网膜周细胞凋亡,发现与5.5毫摩尔/升浓度相比,在20毫摩尔/升葡萄糖浓度的条件下,胞内钙浓度和caspase-3活性显著升高,谷胱甘肽的含量显著降低,这些异常都可以被菲达司他阻断,后者能部分但显著地防止葡萄糖诱导的凋亡。 蛋白激酶C(PKC)可通过调节血管内皮细胞生长因子(VEGF)与血管通透性因子(VPF)的表达来改变血管的通透性,导致视网膜血流动力学改变及新生血管形成,因此,对二酰基甘油(DAG)-PKC通路的干预同样可以治疗DR。研究表明,PKC-β激活的糖基化酶β-l,4-半乳糖基转移酶的磷酸化,可使白细胞-内皮细胞黏附,毛细血管阻塞增加。Ruboxistaurin(LY333531)是一种选择性PKC-β抑制剂,初步结果显示,其可减轻DR患者眼睛的黄斑水肿。同时,LY333531还可抑制糖尿病鼠的氧化应激反应。 
      利用新生血管因子的机制抑制病理性新生血管形成为治疗DR提供了新的途径,包括:药物直接抑制新生血管;阻断血管生成因子的产生或抑制其活性,或增加血管生成抑制因子的作用;从基因调控上入手,如抑制基因的转录活性,设法阻断第二信使的激活,从而阻断内皮细胞对血管生成因子的表达。色素上皮细胞衍生因子(PEDF)是一种强的眼内生成的血管形成抑制剂。有学者发现,升高PEDF浓度可以抑制VEGF诱导的视网膜内皮细胞的生长和迁移及视网膜新生血管的形成。 给DR动物使用抗氧剂,可阻止视网膜代谢和组织病理学异常,提示氧化应激与DR有关。尽管抗氧剂可清除自由基,但它对AGEs、微动脉瘤的形成无明显抑制作用。试验结果表明,α-硫辛酸可抑制氧化修饰的DNA,减少硝基酪氨酸在视网膜中的积聚,对糖尿病视网膜病变的发展起到有益影响。因此,α-硫辛酸有望成为减少糖尿病患者视力丧失的辅助治疗药物。 黏附分子(AMs)是一类分布于细胞表面或细胞外基质中的糖蛋白。表达于细胞表面的AMs脱落后进入血液成为可溶性黏附分子(sAM),与DR关系密切,如能寻找到可影响黏附分子的表达调控及功能的药物以阻断黏附,可能对治疗DR有意义。在AMs选择素家族中以E-选择素(Eselectin)最引人注目,E-选择素介导的白细胞与内皮细胞的相互作用可导致血管闭塞,在内皮细胞损伤的发生发展中占重要地位。国外研究人员检测2型糖尿病并糖尿病黄斑病变患者血浆E-选择素、血管细胞黏附分子-1(VCAM-l)的表达,与糖尿病无视网膜病变者相比,其E-选择素显著增加,VCAM-l无显著性差异,表明E-选择素表达增加可能促进2型糖尿病黄斑病变的发展。 
      试验结果显示,高剂量阿司匹林能抑制糖尿病诱导的视网膜肿瘤坏死因子(TNF)的表达及NF-κB的活性,减少白细胞对于糖尿病患者视网膜毛细血管、动静脉的黏附,减少白细胞表面黏合素的表达及毛细血管壁上ICAM-1的出现。白细胞黏附于糖尿病视网膜的毛细血管内壁,导致血-视网膜物质交换阻塞,毛细血管无灌注,内皮细胞损伤和死亡。在大鼠中诱导糖尿病,其视网膜的白细胞黏附可增加2~3倍。糖尿病形成1周后,嗜中性粒细胞CD11a、CD11b和CD18的表达显著升高,视网膜ICAM-1水平亦升高。分别给动物使用阿司匹林、美洛昔康、依那西普,结果显示,大剂量的3种药物皆能减少白细胞黏附,抑制血-视网膜屏障瓦解,减少视网膜ICAM-1的表达。 
     最近,国外人员研究了血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)和血管内皮生长因子与增生性糖尿病视网膜病(PDR)的关系。研究表明,在PDR患者眼玻璃体中,ATⅡ和ACE的水平明显高于正常对照组。肾素-血管紧张素系统被慢性高血糖所激活,ATⅡ增加血管通透性,并且刺激新生血管形成。在眼组织中,ATⅡ和VEGF之间可能存在自分泌-旁分泌的关系。因此,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或ATⅡ1型受体阻断剂可能成为防止DR进展的有效治疗药物。ACE抑制剂可改善血糖控制,增加胰岛素敏感性和血流量。动物实验显示,给糖尿病大鼠使用ACE抑制剂赖诺普利后,其视网膜和虹膜中的血管内皮细胞增殖明显减少。在实验动物中,赖诺普利不依赖血压而降低VEGF水平和VEGF受体的表达。卡托普利可使大鼠的视网膜糖储量降低48%,而阿替洛尔则没有这样的作用。 
     英国糖尿病前瞻性研究(涉及了英格兰、苏格兰、威尔士及北爱尔兰的23个糖尿病研究中心,由Robert Turner和Rury Holman两位教授发起)和美国糖尿病控制与并发症实验(由美国国家糖尿病、消化疾病和肾脏病总署斥资主办)均显示:无论1型或2型糖尿病,有效地控制高血糖都能减少DR的发生、发展。通过有针对性地用药来控制血糖,及更深入地了解疾病和药物作用的相关分子机制,能更有效地改善糖尿病视网膜病和其他并发症的预后。

责任编辑:admin


相关文章
导升明(羟苯磺酸钙胶囊)-进口药品,糖尿病性视网膜病变首选药
导升明胶囊(Doxium,500mg)
羟苯磺酸钙胶囊|Doxium(Calcium Dobesilate Capsules)
 

最新文章

更多

· Avastin在眼科应用的研究...
· 苏肽生治疗视神经损伤的...
· 玻璃体内注射血管内皮生...
· 凉血化瘀中药治疗特发性...
· 脉络膜新生血管伴自发性...
· 继发于糖尿病视网膜病变...
· 抗眼底新生血管药物的研...
· 糖尿病性视网膜病变治疗...
· 中医治疗糖尿病视网膜病...
· 中西医结合治疗视网膜静...

推荐文章

更多

· Avastin在眼科应用的研究...
· 苏肽生治疗视神经损伤的...
· 玻璃体内注射血管内皮生...
· 凉血化瘀中药治疗特发性...
· 脉络膜新生血管伴自发性...
· 继发于糖尿病视网膜病变...
· 抗眼底新生血管药物的研...
· 糖尿病性视网膜病变治疗...
· 中医治疗糖尿病视网膜病...
· 中西医结合治疗视网膜静...

热点文章

更多