2009年10月9日，“DPP-4联盟全国上市庆典”及相关学术会议在北京举行，会议由解放军总院潘长玉教授主持，并特邀美国内分泌学会（ACE）及美国临床内分泌学会（AACE）前任主席海伦娜·洛德巴（Helena Rodbard）教授，以及中日友好医院内分泌科杨文英教授担任讲者。Rodbard教授与参会专家分享了二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂在糖尿病治疗中的机制、证据，以及AACE/ACE最新发布的联合声明等，这些信息为DPP-4抑制剂的临床应用提供了有益的指导。　
　　新机制 针对多重病理机制，增强生理性血糖控制　
　　糖尿病作为一种慢性病，患者在经历胰岛素抵抗、空腹血糖受损（IFG）/糖耐量受损（IGT）后，才最终进展为2型糖尿病，在此过程中伴随胰岛素水平及胰岛β细胞功能的不断减退。此外，由于空腹血糖（FPG）和餐后血糖（PPG）均对糖化血红蛋白（HbA1c）产生影响，共同导致高血糖及糖尿病并发症的发生。因此，合理有效的降糖治疗不仅应针对2型糖尿病的病因，还须兼具降低FPG与PPG的作用。　
　　目前，虽然已有二甲双胍（MET）、磺脲类、噻唑烷二酮类（TZD）和α-糖苷酶抑制剂等口服降糖药问世，但它们通常只能作用于糖尿病的部分病理机制，并存在各自常见的副作用，较难完全实现安全有效的降糖策略。近年来，人们开始关注并重视胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）等肠促胰岛激素对血糖稳态的调节作用。研究提示，肠促胰岛激素具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用，只在血糖升高时才促进胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌，还具有上调胰岛素基因表达，促进胰岛素合成及β细胞增殖等作用，在餐后胰岛素分泌反应（肠促胰岛激素效应）方面发挥着重要作用。　
　　研究表明，2型糖尿病患者体内GLP-1和GIP分泌水平或活性显著下降，导致肠促胰岛激素效应降低，餐后胰岛素释放减少和延迟，血糖水平升高。这提示，若降糖治疗能恢复GLP-1和GIP的水平或活性，对于改善血糖控制，恢复甚至增强β细胞功能至关重要。以西格列汀为代表的DPP-4抑制剂能有效抑制DPP-4活性，使内源性GLP-1和GIP不会在数分钟内被DPP-4降解，从而升高了GLP-1和GIP水平，增强并延迟了肠促胰岛激素刺激下的胰岛素释放及胰高血糖素抑制作用。西格列汀针对糖尿病多重病理机制，并能同时降低FPG和PPG，实现了安全有效的降糖策略（图1）。

图1 西格列汀的作用机制示意图

　　新证据 初始用药获益多，不良反应少见　
　　既往研究显示，2型糖尿病患者尽早开始接受相对积极的降糖治疗，其血糖达标率可获得改善。一项入选1123例患者的国外研究随机给予患者MET单药（1000 mg/次，每日2次）或MET+西格列汀[（MET 1000 mg+西格列汀 50 mg）/次，每日2次]作为初始治疗，随访18周后，联合治疗组HbA1c水平与单药组相比，进一步降低了0.6%（P＜0.01）。无独有偶，另一项入选197例患者的国外研究在随访18周后显示，MET单药组（基线HbA1c为9.1%）较西格列汀+MET联合组（基HbA1c=9.3%）的平均HbA1c差值为1.0%，且加用西格列汀进一步降低HbA1c的优势在随访30周后仍能显现。　
　　一项入选400余例患者、为期104周的国外研究延长试验结果表明，初始治疗采用西格列汀单药（100 mg/d）能达到与MET（500 mg/次，每日2次）相同的降糖效果，使HbA1c较基线下降1.1%。更值得注意的是，MET+西格列汀[（MET 1000mg+西格列汀 50 mg）/次，每日2次]降低HbA1c达1.7%，降低幅度最大（图2）。　

图2 西格列汀联合二甲双胍初始治疗的延长试验结果

　　西格列汀在强效降糖的同时，还能兼顾患者的安全性，低血糖和体重增加等不良反应少见。一项入选1172例2型糖尿病患者的研究显示，西格列汀（100 mg/d）+MET（≥1500 mg/d）组较格列吡嗪（5~20 mg/d）+MET（≥1500 mg/d）组患者被确诊症状性低血糖的几率显著降低（年龄＜65岁：0.07对0.77；年龄≥65岁，0.04对1.13）。此外，另有研究对西格列汀+MET与格列吡嗪+MET的用药安全进行52周随访后发现，前者低血糖发生率显著低于后者（0.85%对5.48%）。更重要的是，西格列汀+MET组患者体重较基线减少1.5 kg，而格列吡嗪+MET组体重却增加了1.1 kg。　
　　新推荐 单药或联合治疗均可，一线治疗地位确立　
　　2009年10月21日，AACE/ACE 2型糖尿病共识委员会在线发表了有关血糖控制药物选择的最新声明，并同期刊登于《内分泌实践》[Endocr Pract 2009, 15(6): 541]杂志。新声明旨在协助医务工作者对成人及非妊娠的2型糖尿病患者进行合理治疗，从而最大程度降低糖尿病相关并发症及低血糖风险，并达到HbA1c≤6.5%的治疗目标。新声明特别提及了以DPP-4抑制剂为代表的基于肠促胰岛激素的糖尿病治疗新药，并对经生活方式干预后，HbA1c未达标的2型糖尿病患者，提供了DPP-4抑制剂治疗的具体建议（图3）。　

图3 AACE/ACE糖尿病治疗流程图　

　　总结 西格列汀临床优势面面观　
　　● 从内科医生角度看西格列汀的益处：①有效改善HbA1c、FPG和PPG；②无低血糖、无体重增加、无药物相互作用、不良反应轻微；③口服给药、每天一次、应用方便。　
　　● 从内分泌科专家角度看西格列汀治疗糖尿病的主要优势：①单药治疗或联合治疗均适用；②葡萄糖依赖性的胰岛素释放；③葡萄糖依赖性的胰高血糖素抑制；④无低血糖风险；⑤保护胰岛β细胞功能，可能延缓糖尿病病程。　
　　● 西格列汀作为一线治疗选择的理由：①不良反应轻微，安全性佳；②作用于糖尿病多重病理途径；③每日一次口服剂型；④可与MET、TZD等口服药物联用；⑤患者乐于接受。　
　　● 西格列汀在美国的临床应用现状：①上市达3年，已拥有1400万处方量，且用药结果一致、可靠；②有效避免磺脲类、TZD和α-糖苷酶抑制剂导致的问题；③患者乐于接受；③已获AACE/ACE最新声明推荐，成为2型糖尿病的一线治疗药物。