继左旋多巴及其脱羧酶抑制剂联合应用之后，多巴胺能激动剂的研究与应用受到重视。应用 麦角类多巴胺能激动剂不但减少了左旋多巴的用量，并能进一步改善患者症状。但随着应用 时间延长，对这类激动剂的反应发生退化，出现某些与麦角结构相关的不良反应。近年来开 发出非麦角类新的多巴胺能激动剂——普拉克索，其化学名为2-氨基-4,5,6,7-四氢-6 -丙基氨苯噻唑二盐酸盐（又名Pramipexole，Mirapex，米拉帕）。与以往多巴胺能激动 剂相比，其化学结构不同，对D3受体较D2、D4受体更具亲和力，经临床研究证实，治 疗帕金森病具有较好的疗效。

1　药代动力学

普拉克索口服后能快速完全地吸收，约2小时达峰浓度，肾功能正常时，半 衰期大约为9～12小时［1］。其组织分布广泛，蛋白结合率低，约15%，绝对生物利 用度达90%。90%以上以原形由尿中排泄。肾清除率为5.5毫升/分钟/公斤；总清除率大约为7 5%；老年人（＞70岁）总清除率大约减少至25%。因此，推荐初始量以缓慢滴定给药。西米替 丁可减少其肾的清除率。

2　药理作用及作用机理

体外研究发现普拉克索不同于麦角类多巴胺能激动剂（如溴隐亭、Cabergoline、Pergolid e），其对6种人类细胞色素P450酶活性抑制缺乏选择性，与细胞色素P450酶之 间无相互作用。但体内与体外的情况是否一致尚不明了［2］。多巴胺 能激动剂与左旋多巴不同，它直接刺激黑质纹状体系统突触后膜受体，不增加脑内DA浓度 ， 不需要代谢转换、神经突触前贮存或主动运转通过血脑屏障，这些药物比左旋多巴有更长的 半衰期和持续作用时间［3］。然而，其与左旋多巴的相互作用导致最大浓度时间提 前和较高的最大浓度，但左旋多巴吸收和灭活的程度没有差别。因此，在联合应用普拉克索 作辅助治疗时，应调整普拉克索的用量。

临床研究表明，盐酸司来吉林、丙磺舒或多潘拉酮 与普拉克索无相互作用。

帕金森病的神经生化、病理学改变至少包括两条由纹状体投射到苍白球内的平行输 出通路，即直接与间接两条通路失平衡［1,4］。直接通路由D1受体介导，对皮质有兴奋作用；间接通路由D2 受体介导，具有抑制性作用。帕金森病时兴奋性多巴胺能 （D1）输入缺失导致直接通路活力低下；抑制性多巴胺能（D2）输入缺失则引起间接通 路过度活 动，以致丘脑对运动皮质的兴奋作用减弱。灵长类动物试验发现，可通过激活特异的多巴胺 D2亚族受体而使PD症状减轻［5,6］。其中，似乎更主要的是作用于D2、D3 受体。

普拉克索对DA受体的作用不同于麦角类多巴胺能激动剂。其对D2受体家族有其充分的自然 活 性，呈现高度选择性，并且对兴奋DA受体有更强的激动作用；对肾上腺素或5-HT能受体的 作用很小。对D3较对D2、D4受体更具亲和能力；其受体亲和力排序依次为D3＞D2＞ D4；对D3的 亲和力是对D2的7倍［7～12］。普拉克索主要集中部位除边缘系统之外，位于腹侧 纹 状体、尾状核和黑质等多巴胺神经元丰富的区域，尽管普拉克索更为有力地兴奋DA自身受体 ，但其更好地集中于包含有多巴胺末梢和突触后膜受体的投射区［10］。由于普拉克索对D3的活性作用，对控制PD的精神并发症可能有益，可能为一种潜在的抗抑 郁 药物，单用或与经典抗抑郁药合用，对伴有抑郁的PD患者可能更为有益［13］ 。

最近研究发现多巴胺能激动剂可能通过D3受体的激活来兴奋尾状核头部Ⅱ型神经元，而 这些神经元的兴奋可能在普拉克索抗PD作用中发挥功效［14］。

3　临床应用

普拉克索片剂有0.125 mg、0.25 mg、1.0 mg、1.5 mg不同剂量规格。初始剂量设定在口 服0 .375 mg/d, 为亚临床有效水平，逐渐增加用量至既能得到最大的改善，又能控制不良反应 。一般为1.5～4.5 mg/d，分3次服，是有效安全的。早期患者最佳剂量可能在1.5～4.5 mg/d ［15］。晚期患者用最大剂量4.5 mg/d治疗，可使病情显著改善，疗效优于安慰剂治 疗［16］。

对Hoehn-Yahr分期为Ⅰ～Ⅲ期，包括使用过盐酸司来吉林、抗胆碱药和/或金刚烷胺的早期 帕金森病患者，经多中心、随机双盲、安慰剂对照、平行分组试验研究证明，单一使用普拉 克索治疗早期PD有效。因而可以推迟左旋多巴的应用、并可延缓发生左旋多巴引起的运动障 碍等不良反应。Hubble JP等［17］报道55例，经6周剂量滴定阶段，再维持4.5 mg/d 3周后， 普拉克索组（28/55）UPDRS第Ⅱ部分日常生活能力（activities of daily livin g, ADL）评分明显改善，优于安慰剂组；UPDRS运动评分两组虽无显著差别，但与安慰剂组 比 较，平均44%有改善，似乎普拉克索占优势。这些改善最突出的表现在手指拍击、轻叩动作 、手的动作及快速轮替动作、腿的灵活性、步态及全身的活动。由20个研究单位参与的多 剂量分组研究中［15］， 264例早期PD患者分为5个实验组（1.5 mg/d、3.0 mg/d、 4.5 mg/d、6.0 mg/d 组和相应的安慰剂组），经6 周的剂量调整期及4周的维持期后，UPD R S总评分基础值与10周时的评分之间平均剂量梯度（slope of dosage）变化，进行平均反应 与剂量的线性回归分析检验，具有极显著意义。平均反应强度在各治疗组非常接近，而与安 慰剂组比较，均有统计学差异。UPDRS运动评分和ADL评分均显示有相同的治疗效果。研究中 还发现疗效与患者最初的病情严重程度有关，似乎对病情更严重的受试者更为有效。相对于 安慰剂组而言，10周时UPDRS评分改善程度，随着普拉克索治疗受试者UPDRS评分基础值而增 加。安慰剂组的改善似乎不取决于最初病情的严重程度。相似的相互影响在UPDRS运动和ADL 分别评分中也能见到。认为普拉克索主要对运动有改善，各梯度剂量均有改善。Shannon KM 等［18］对335例早期PD患者单一使用普拉克索，经7周剂量滴定阶段，再维持4.5 mg /d或最大耐受剂量6个月，试验前后比较UPDRS运动和ADL评分，普拉克索组较安慰剂组 评分明显降低。

从第3周开始两组差别显示出来，运动和ADL评分均显著下降，并贯穿于整个 维持期。

普拉克索在治疗Hoehn-Yahr分期为Ⅱ～Ⅳ期伴有运动波动的晚期PD，也是安全有效的，使 患者UPDRS运动和ADL评分降低，缩短“关”时间，减少左旋多巴用量。采用多中心、随机双 盲、安慰剂对照、平行分组临床试验的多项研究，使用UPDRS运动和ADL评分。Lieberman A 等［16］对病程小于9.4年，允许使用适宜稳定剂量左旋多巴的360例晚期PD患者进行 32周评估。经7周剂量滴定阶段，再维持4.5 mg/d或最大耐受剂量24周后，普拉克索组181 例与安慰剂组179例比较，结果显示普拉克索改善患者“开”和“关”期间的运动功能和ADL 。减轻“关”期间的严重程度，缩短“关”期持续时间（31%），并减少了27%的左旋多巴用 量。 “开”和“关”期间Hoehn-Yahr分期严重程度也得到减轻。

改善最明显的是静止性震 颤、肌僵直和肢体运动迟缓。

加拿大与欧洲6个国家共34个单位，对247例病程7年以内患者进行普拉克索、溴隐亭与安慰 剂的临床对比研究［19］。普拉克索组79例、溴隐 亭84例与安慰剂组83例， 普拉克索最大剂量为4.5 mg/d，溴隐亭最大剂量为30 mg/d，增量 期为12周，维持期为24周。结果显 示， 普拉克索组ADL明显改善26.7%，溴隐亭组为14%；运动评分改善在普拉克索组为34.9% ，溴隐亭组为23.8%。普拉克索减少15%的“关”期时间，使“开”的时间大约增加2.5小时 ；而溴隐亭组未出现显著增加。在普拉克索组于第4周开始出现“开”期时间增加，持续整 个维持期；而溴隐亭组直到第8周才有较轻的改善，未持续到28周，提示在减少“关”期时 间上普拉克索较溴隐亭起效快、持久，在改善晚期PD的功能障碍上优于溴隐亭。在总体疗效 评估（Global clinical assessment of efficacy）中显示出普拉克索较溴隐亭有显著改善 。另外，对治疗可以耐受并有反应的受试者研究［1］中，7周内渐增普拉克索剂量至 1.5 mg 3次/d；随后维持治疗6个月。普拉克索（179例）与对照组（175例）比较：UPDRS- ADL评分改善分别为22%、7.1%；UPDRS运动评分改善分别为24.7%、10.7%；平均“关”时间 改善分别为35.1%、8.3%；左旋多巴维持量分别减少24.8%、5.5%，均有统计学意义。另一项 ［20］24例患者11周前瞻性、单盲、安慰剂对照、平行分组试验中，普拉克索7周内 渐增至最大耐受量或1.5 mg 3次/d；随后为3周的维持治疗。结果表明，尽管“开” 期间AD L评分无显著改善，但“关”期减少了24%。普拉克索组与安慰剂组运动评分比较，前者有明 显改善。

在治疗期间普拉克索平均剂量为3.5 mg时，左旋多巴的维持量降低30%。

4　药物的不良反应

总体来说, 普拉克索具有良好的耐受性和安全性。但剂量达到6.0 mg/d时耐受性不佳， 嗜睡较为常见。所发生的不良反应与其他多巴胺能激动剂相似［15,17,19］。常见的 不良反应包括嗜睡、头晕、恶心、呕吐、体位性直立性低血压、异动症（dysk inesias）以及骨骼肌疼痛、疲劳、头痛、眩晕、肌张力异常、失眠、幻觉、精神错乱、便 秘等。与安慰剂组相比，恶心、幻觉、失眠、嗜睡、便秘、直立性低血压较为多见。不良反 应有随普拉克索剂量增加而增加的趋势［16］，无致死的病例报道。无肺、胸膜纤维 化并发症出现，而麦角类多巴胺能激动剂有发生胸膜、肺纤维化的报道。Hubble JP等 ［15］将直立性低血压限定为安静卧位5分钟后的卧位血压，比站立1分钟时立位收缩压降 低20 mmHg。据此，所有受试者（治疗组与安慰剂组55例）均出现1次或1次以上的直立性 低血压，但两组间无统计学差别，并多数发生于最初的几周，均无需治疗。据报道［ 16～19］, 普拉克索组直立性低血压发生率为10%～64.1%，而安慰剂组则为6%～59.2%， 晚期患者发生率更高，两组均以无症状性低血压为多。也有报道［15］，低血压并不 常见。幻觉发生率在普拉克索组明显高于安慰剂组，以幻视为多见。其发生率也以 晚期患者为高，普拉克索组分别为4%、6.6%、12%、14%和19.3%；安慰剂组分别为0%、0%、2 %、13%和0%。此外，血GOT、LDH增高各有1例［17］。受试者退出试验的原因，在普 拉克索组主要为疲劳、头晕、嗜睡、心血管问题、精神错乱、幻觉、头晕或为病情加重，而 安慰剂组主要为病情加重所致。普拉克索经一系列动物毒理实验，未表现出致畸、致癌作用 和致突变作用。

参 考 文 献

1，Gottwald MD, Bainbridge JL,Dowling GA,et al. New pharmacotherapy for Parkinson 's disease. Ann Pharmacother, 1997,31:1205

2，Wienkers LC. Assessment of potential interactions between dopamine receptor ag onists and various human cytochrome P450 enzymes using a simple in vitro i nhibition screen.Drug Metab Dispos, 1997,25:1211

3，Lange KW, Rausch WD, Gsell W, et al. Neuroprotection by dopamine agonists. J Neural Transm,1994(suppl),43:183

4，Starr M. Glutamate/dopamine D1/D2 blance in the basal ganglia and its releva nce to Parkinson's disease. Synapse, 1995,19:264

5，Jenner P. The rationale for the use of dopamine agonists in Parkinson's diseas e. Neurology, 1995,45(suppl3):s6

6，Mieran J, Schingnitz G. Biochemical and pharmacological studies on pramipexole , a potent and selective dopamine D2 receptor agonist. Eur J Pharmacol, 1992,2 15:161

7，Pierey MF. Pharmacology of pramipexole, a dopamine D3-preferring agonist usef ul in the treating Parkinson's disease. Clin Neuropharmacol, 1998,21:141

8，Piercey MF, Hoffmann WE, Smith MW, et al. Inhibition of dopamine neuron firing by pramipoexole, a dopamine D3 receptor-preferring agonist: comparison to other dopamine receptor agonists. Eur J Pharmacol, 1996,312:35

9，Camacho-Ochoa M,Walker EL, Evans DL, et al. Rat brain binding sites for pram ipexole, a clinically useful D3-preferring dopamine agonist. Neurosci Lett, 1 995,196:97

10，Mierau J, Schneider FJ, Ensinger MA, et al. Pramipexole binding and activatio n of cloned and expressed dopamin D2,D3 and D4 receptors. Eur J Pharmacol , Mol Pharmacol Sect, 1995,290:29

11，Sautel F, Griffon N, Levesque D, et al. A functional test identifies dopamin e agonists selective for D3 versus D2 receptors. Neuro Report, 1995,6:329

12，Mierau J. Pramipexole:a dopamine receptor agonist for the treatment of Parki nson's disease. Clin Neuropharmacol, 1995,18(suppl1):s195

13，Maj J，Rog%26oacute;z Z, Skuza G, et al. Antidepressant effects of pramipexole, a nov el dopamine receptor agonist. J Neural Transm, 1997,104:525

14，Piercey MF, Hyslop DK，Hoffmann WE. Excitation of type Ⅱanterior caudate neu rons by stimulation of dopamine D3 receptors. Brain Res, 1997,762:19

15，Parkinson Study Group. Safety and efficacy of Pramipexole in early Parkinson's disease.JAMA, 1997,278:125

16，Lieberman A, Ranhosky A, Korts P.Clinical evaluation of pramipexole in advanc ed Parkinson's disease: Results of a double-blind, placebo-controlled, parall el-group study.Neurology,1997,49:162

17，Hubble JP， Koller WC， Cutler NR，et al. Pramipexole in patients with early Parkinson's disease. Clin Neuropharmacol, 1995,18:338

18，Shannon KM, Bennett JP, Friendman JH,for the Pramipexole Study Group.Efficacy of pramipexole, a novel dopamine agonist; as monotherapy in mild to moderate Parki nson's disease. Neurology, 1997,49:724

19，Guttman M, and International Pramipexole-Bromocriptine Study Group. Double- blind comparison of pramipexole and bromocriptine treatment with placebo in adva nced Parkinson's disease. Neurology, 1997,49:1060

20，Molho ES，Factor SA,Weiner WJ,et al.The use of pramipexole, a novel dopamine(DA) agonist,in advanced Parkinson's disease.J Neural Transm,1995,45(suppl):22 5