概述
 
与药物有关的常见不良反应包括皮疹、腹泻、手足综合征、脱发、疲乏、瘙痒、恶心和高血压。Sorafenib组与安慰剂组比较患者出现药物相关疲乏、恶心、厌食和便秘的发生率相近。在I期、II期研究中观察到的不良反应与III期双盲、安慰剂对照研究中观察到的一致。
I期和II期研究中出现永久性停药、暂时停药或延缓给药的情况与III期研究的情况相符。由于不良反应而导致永久性停用Sorafenib的病例比需要减量或暂时停药的病例数要少，意味着可通过暂停用药或减量让产生毒性反应的患者恢复，而不需要彻底停止治疗。
特殊不良反应中均存在明显的剂量相关性。随着用药剂量增加，总的药物相关不良反应通常也逐渐增多, 通常400mg每日两次的剂量比800mg或1600mg每日两次的剂量有更好的耐受性。
常见的和非严重性不良反应
研究11213中Sorafenib组发生较多和以上提到的不良反应中有临床意义者认为是最可能和Sorafenib有关的不良反应，它们包括：
脂肪酶升高、淀粉酶升高、低磷血症、白细胞减少、淋巴细胞减少、红斑、出血（包括口唇出血、鼻出血、胃肠道出血、直肠出血、呼吸道出血、甲床出血和血肿）、乏力、疼痛（包括口疼、腹痛、头痛、骨痛、关节痛和肌肉痛）在超过10%的患者中出现。剥脱性皮炎、痤疮、脱皮、口炎（包括口干和舌痛）、消化不良、吞咽困难、食欲下降、体重下降、流感样反应、发热、贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、暂时性转氨酶升高、关节痛、肌肉痛、周围感觉神经病变（包括感觉迟钝、触觉下降和触觉过敏）和声嘶在1%-10%的患者中出现。少见的不良反应（指发生率0.1%-1%者）包括高血压危象、毛囊炎、湿疹、多形性红斑、胰腺炎、胃肠返流、胃炎、感染、INR值异常、超敏反应（包括皮肤反应和荨麻疹）、脱水、低钠血症、碱性磷酸酶暂时升高、胆红素升高（包括黄疸）、男性乳房发育和鼻漏。
在Sorafenib临床研究报告中有临床意义的不良事件还有：脑出血、暂时性
研究11213中84.6%服用Sorafenib的患者（325/384）和73.7%服用安慰剂的患者（283/384）出现了至少1种不良反应。表5-13列出了两组中至少10%的患者出现过的不良反应。
表5-13：研究11213中至少10%患者出现的治疗相关不良反应

NCI CTC分类/名称 （含各级）	Sorafenib组（共384例）		安慰剂组（共384例）
	发生例数	百分比（%）	发生例数	百分比（%）
所有不良反应	325	84.6	283	73.7
心血管系统
高血压	41	10.7	3	0.8
体质状况
疲乏	101	26.3	90	23.4
皮肤病变
皮疹/脱屑	129	33.6	51	13.3
手足综合征	103	26.8	18	4.7
脱发	88	22.9	12	3.1
瘙痒	65	16.9	17	4.4
胃肠道症状
腹泻	126	32.8	38	9.9
恶心	68	17.7	57	14.8
厌食	47	12.2	37	9.6
便秘	45	11.7	29	7.6
呕吐	43	11.2	33	8.6
神经系统
感觉神经病变	39	10.2	14	3.6
肺
咳嗽	35	9.1	42	10.9

NCI CTC：国立癌症研究所常见毒性反应标准
皮肤病变、胃肠道反应和高血压在Sorafenib组的患者中更为多见。Sorafenib组的患者发生感觉神经病变（10.2%）也较安慰剂组患者（3.6%）多见（两组发生率差异≥5%）。两组患者咳嗽和疲乏的发生率接近（即两组比较相差＜5%＝。
64例（16.7%）安慰剂组患者和97例（25.3%）Sorafenib患者发生了NCI CTC 3级的不良反应，而NCI CTC 4级的不良反应在两组中各有19例（4.9%）。至少在2%患者中出现的NCI CTC 3-4级不良反应总结见表5-14。
表5-14：研究11213中Sorafenib组与安慰剂组患者发生率≥2%的NCI CTC 3-4级治疗相关不良反应（分析人群为安全性分析的合格患者）

NCI CTC分类/名称	Sorafenib组		安慰剂组
	发生例数/总例数	（%）	发生例数/总例数	（%）
手足综合征	20/384	5.2	0/384	0.0
高血压	9/384	2.4	1/384	0.3
血液学化验
淋巴细胞减少	29/336	8.6	19/336	5.7
中性粒细胞减少	17/336	5.0	6/336	1.8
代谢系统化验a
低磷血症	37/343	10.8	6/340	1.8
脂肪酶	34/343	9.9	18/340	5.3

a ：分母是所有进行了该项化验的患者例数。
   尽管实验室资料发现Sorafenib可引起白细胞减少，但大多数患者通常都不会出现与之相关的并发症。实验室资料发现Sorafenib可引起脂肪酶升高，但大多数仅为无症状性。Sorafenib引起低磷血症的原因尚不清楚。未出现严重低磷血症（指血清磷浓度低于1.0mg/dL）的患者，也未出现明显的临床并发症。
由研究者提供的报告中，安慰剂组有171例（44.5%）患者，Sorafenib组有282例（73.4%）患者出现药物相关不良反应。两组患者中至少5%患者出现过的药物相关不良反应见表5-15。与药物有关的常见不良反应包括皮疹、腹泻、手足综合征、脱发、疲乏、瘙痒、恶心和高血压。Sorafenib组与安慰剂组比较患者出现药物相关疲乏、恶心、厌食和便秘的发生率相近。
表5-15：研究11213中各组患者中发生率≥5%的药物相关不良反应
（分析人群：安全性分析集）

NCI CTC分类/名称 （含各级）	Sorafenib组（共384例）		安慰剂组（共384例）
	发生例数	百分比（%）	发生例数	百分比（%）
所有不良反应	282	73.4	171	44.5
心血管系统
高血压	30	7.8	1	0.3
体质状况
疲乏	70	18.2	54	14.1
皮肤病变
皮疹/脱屑	120	31.3	43	11.2
手足综合征	101	26.3	18	4.7
脱发	87	22.7	11	2.9
瘙痒	55	14.3	13	3.4
皮肤干燥	26	6.8	9	2.3
面红	23	6.0	5	1.3
胃肠道症状
腹泻	116	30.2	27	7.0
恶心	54	14.1	41	10.7
厌食	33	8.6	21	5.5
呕吐	31	8.1	21	5.5
便秘	21	5.5	10	2.6
粘膜炎、口腔炎	27	7.0	1	0.3
神经系统
感觉神经病变	33	8.6	9	2.3

在I期、II期研究中观察到的不良反应与III期双盲、安慰剂对照研究中观察到的一致。
II期研究中632例（99.1%）患者出现治疗相关不良反应，其中586例（91.8%）经研究者判断为与药物相关。治疗过程中发生率最高的不良反应是胃肠道反应（86.1%）、一般情况及体质变化（84.5%）和皮肤及皮下组织病变（79.5%）。至少在10%患者中出现的药物相关不良反应包括皮疹（38.4%）、腹泻（37.5%）、肢端感觉异常综合征（35.0%）、疲乏（33.2%）、脱发（23.7%）、红斑（18.5%）、恶心（17.6%）、高血压（16.8%）、皮肤干燥（15.0%）、体重下降（13.8%）、厌食（13.8%）和瘙痒（13.6%）。II期研究中至少在1%服用过Sorafenib的患者中出现的药物相关不良反应包括高血压（11.8%）、肢端感觉异常综合征（7.5%）、腹泻（4.1%）、疲乏（3.4%）、皮疹（2.8%）、红斑（2.4%）、低磷血症（1.4%）和谷草转氨酶升高（1.3%）。
如前述，MedDRA中对肢端疼痛和感觉异常的定义通常与NCI CTC对手足综合征的定义相符合。
I期研究中192例患者出现过至少一项治疗相关不良反应，其中79.2%被认为与药物相关。治疗相关不良反应发生率最高的是胃肠道反应（77.2%）、一般情况和体质变化（68.5%）、皮肤及皮下组织病变（61.9%）和实验室化验异常（59.9%）。发生率最高的药物相关不良反应包括疲乏（45.2%）、腹泻（43.1%）、厌食（41.6%）、恶心（31.5%）和发热（25.4%）。治疗过程中出现的药物相关不良反应包括腹泻（31.5%）、疲乏（25.9%）、厌食（20.8%）和各种皮肤毒副反应（包括脱发、皮肤干燥、肢端感觉异常综合征——手足综合征、瘙痒和皮疹）。皮肤副反应的发生率为10%-17%。治疗过程中出现的3-4级药物相关不良反应包括腹泻（4.1%）、疲乏（4.1%）、皮肤反应（3.6%）、肢端感觉异常综合征（3.0%）和脂肪酶升高（1.0%）。
以上总结了研究11213中接受Sorafenib单药治疗的患者和I期、II期研究中所有患者出现的不良反应和实验室检查异常。
 
不良事件导致的停药和剂量调整
研究11213中安慰剂组的9例患者（2.3%）和Sorafenib组的40例患者（10.4%）因为不良反应而对药物减量。Sorafenib组患者引起剂量调整的最常见不良反应包括：手足综合征（18例，4.7%）、腹泻（5例，1.3%）和皮疹/脱皮（5例，1.3%）。部分患者由于出现1种以上的副反应（例如手足综合征和皮疹）而需要减量。两组中均未出现其他引起4例以上患者需要减量的副反应。
研究11213中安慰剂组的16例患者（4.2%）和Sorafenib组的55例患者（14.3%）因为不良反应而暂停用药。Sorafenib组患者引起暂时停药的最常见不良反应包括：手足综合征（17例，4.4%）、腹泻（8例，2.1%）、高血压（5例，1.3%）和皮疹/脱皮（5例，1.3%）。两组中均未出现其他引起4例以上患者需要停药的副反应。安慰剂组患者引起停药的最常见原因是腹泻（4例，1.0%）。
研究100391和研究11213中由不良反应导致的停药见表5-17。研究11213中有28例（7.3%）安慰剂组患者和24例（6.3%）Sorafenib组患者因为不良事件而停止使用研究药物，其中也包括因为疾病进展而出现的不良事件。研究100391中有16例肾癌患者因肿瘤进展而停药。

表5-17：研究100391和11213中导致永久性停药的治疗相关不良事件
（分析人群为进入安全性分析的有效肾癌病例）

严重不良事件 NCI CTC分类名称	研究100391		研究11213
	Sorafenib组（202例）		Sorafenib组（384例）		安慰剂组（384例）
	病例数	%	病例数	%	病例数	%
所有严重不良事件	16	7.9	24	6.3	28	7.3
全身症状
疲乏	1	0.5	1	0.3	0	0.0
其它全身症状	0	0.0	2	0.5	1	0.3
发热	1	0.5	0	0.0	1	0.3
皮肤病变
手足综合征	1	0.5	2	0.5	0	0.0
胃肠道症状
腹泻	1	0.5	2	0.5	0	0.0
其它肌肉骨骼病变	0	0.0	0	0.0	2	0.5
神经系统
其它神经病变	0	0.0	0	0.0	3	0.8
疼痛
阴囊疼痛	0	0.0	0	0.0	2	0.5
肺
其它肺部病变	0	0.0	1	0.3	2	0.5
呼吸困难	3	1.5	1	0.3	1	0.3
肾/泌尿生殖系统
肾衰	0	0.0	1	0.3	2	0.5
血管病变
血栓形成/栓塞	0	0.0	0	0.0	2	0.5

I期和II期研究中出现永久性停药、暂时停药或延缓给药的情况与III期研究的情况相符。
由于不良反应而导致永久性停用Sorafenib的病例比需要减量或暂时停药的病例数要少，意味着可通过暂停用药或减量让产生毒性反应的患者恢复，而不需要彻底停止治疗。
不良反应与用药剂量、方案和治疗时间的关系
I期研究中对药物剂量与不良反应之间的关系进行了观察，结果发现在所有不良反应和以胃肠道疾患、一般情况改变和皮肤皮下组织病变为代表的特殊不良反应中均存在明显的剂量相关性。随着用药剂量增加，总的药物相关不良反应通常也逐渐增多。更重要的是高剂量水平时的重度药物相关不良反应（3-4级）发生率比低剂量水平时明显上升（600mg每日两次时的发生率为45%；800mg每日两次时的发生率为61.5%；400mg每日两次时的发生率为29.2%；100mg每日两次时的发生率为23.8%）。药物相关的腹泻、口炎、疲乏、肢端感觉异常综合征、脱发、瘙痒和皮肤反应均表现出剂量相关性。通常400mg每日两次的剂量比800mg或1600mg每日两次的剂量有更好的耐受性。
在已完成的单药研究中，共有253例患者（包括研究11213中的85例，II期研究中的135例和I期研究中的33例）服用Sorafenib至少6个月，42例患者（包括研究11213中的6例，II期研究中的23例和I期研究中的13例）服用Sorafenib超过12个月。这些资料尚不足以得出关于Sorafenib最终的远期安全性的结论。但是未观察到明确的延迟性毒性（如神经毒性或心脏毒性）。
死亡
在拜耳公司主办的所用Sorafenib单药临床研究中共有171例在服用研究药物30天内死亡。大多数死亡都与原来肿瘤的进展有关，只有1例死亡经研究者判断可能与研究药物有关。该例是研究100391中的一位非小细胞肺癌患者，服用Sorafenib的剂量为800mg每日两次。直接死亡原因是脑血管意外，恶性间皮瘤是可能的致死因素。严重不良事件和死亡
截止至2005年1月28日，研究11213患者用药30天内死亡的有41例，其中18例为安慰剂组患者，23例为Sorafenib组患者。安慰剂组肾癌患者18例死亡中有13例（72%）死于肿瘤进展，Sorafenib组23例患者死亡中有18例死于肿瘤进展（78%）。安慰剂组中除肿瘤进展外的死亡原因包括：肺水肿和心肌梗塞各1例，循环呼吸功能衰竭2例，另有1例在资料统计时死因尚未明确。Sorafenib组中除肿瘤进展外的死亡原因包括：肺阻塞、心衰、硬化性心血管病和感染各1例，另有1例在资料统计时死因尚未明确。在开始研究药物治疗后30天内发生的死亡率差异可归因于研究设计和平均治疗时间的长短差异。按原来的研究设计，所有出现病情进展的患者均被揭盲，Sorafenib组的患者在被研究者记录为疾病进展后仍可继续Sorafenib治疗。Sorafenib组死亡的23例中有4例是已记录为疾病进展后继续服用Sorafenib治疗的患者。研究11213中Sorafenib组的平均治疗时间为135.8天，而安慰剂组为93.8天。
严重不良事件是指具有重要临床意义的，威胁生命的，需要住院治疗的，造成严重残疾或致死的不良事件。治疗相关的严重不良事件安慰剂组出现了68例（17.7%），而Sorafenib组出现了91例（23.7%）。发生率≥1%的与治疗无关的不良事件详见表5-16。
实验室检查异常
服用Sorafenib治疗的患者会出现脂肪酶和淀粉酶升高，但大多数为无症状性。研究11213中两组患者实验室检查都出现肝功能异常，而Sorafenib组患者多为轻度转氨酶和胆红素升高，安慰剂组患者多为3级以上的肝功能指标异常，这表明以上指标的升高与原发疾病本身有关，而与Sorafenib无关。I期和II期研究的结果也支持以上结论。
研究11213中73例（21.6%）Sorafenib组患者和35例（10.4%）安慰剂组患者出现白细胞减少。Sorafenib对白细胞的作用主要表现为影响淋巴细胞，Sorafenib组有62例（18.5%），安慰剂组有36例（10.7%）患者出现淋巴细胞减少，其中Sorafenib组有29例，安慰剂组有19例患者淋巴细胞减少为3-4级。Sorafenib对中性粒细胞计数的影响较小，17例（5.1%）Sorafenib组患者和6例（1.8%）安慰剂组患者出现3-4级中性粒细胞减少。白细胞减少的发生率通常在用药的前3个疗程逐渐升高至到达平台期。服药4疗程后才出现白细胞减少的患者很少，但这些事件可能影响对上述资料的观察。
以上实验室检查异常未产生明显的临床后果。淋巴细胞减少和中性粒细胞减少在所有患者中都未报告为严重不良反应，也未导致剂量调整、中断或停用研究药物。
血小板减少少见，研究11213中Sorafenib组发生率轻度升高。该研究还按CTC标准对凝血功能指标PT-INR和PTT相对于其基线期值和超出正常值上限的改变进行了分析。大多数患者在整个研究过程中INR均较基线期无变化。Sorafenib组有53例患者INR值升高1级，7例患者INR值升高2级，5例患者INR值升高3级。安慰剂组患者INR异常的发生率较低：38例患者INR值较基线期升高1级，4例患者INR值升高2级，6例患者INR值升高3级。
Sorafenib组患者CTC各级凝血指标异常的发生率也较高，Sorafenib组342例患者中83例INR值异常（占24.3%），而安慰剂组336例患者中72例异常（占21.4%）。Sorafenib组252例患者中40例PPT超过正常值上限（占15.9%），而安慰剂组231例患者中25例异常（占10.8%）。但是3级INR异常（指INR＞正常值上限即ULN的2倍）的发生率在两组患者中相似：Sorafenib组17例（5.0%），安慰剂组21例（6.3%）。且两组中作为不良事件报告的凝血功能异常发生率也相似。作为不良事件报告的INR值异常在安慰剂组有4例（均为3级），而Sorafenib组发生率为0.3%（1级，指INR升高＞ULN的1.5倍）。作为不良事件报告的PTT异常在安慰剂组有1例，Sorafenib组有2例（均为1级即＜1.5倍ULN，或2级即ULN的1.5-2倍＝。
研究100391中200例患者中134例（67.0%）出现血红蛋白（Hb）下降，贫血的发生率在两组中是一致的。87例患者（43.5%）出现1级Hb下降，33例患者（16.5%）出现2级Hb下降，11例患者（5.5%）出现3级Hb下降，4例患者（1.5%）出现4级Hb下降。43例患者Hb较基线期下降1级，15例患者Hb下降2级，2例患者Hb下降达 3级。研究11213中Hb下降也是最常见的血液学异常，但资料表明贫血与服用Sorafenib无关。安慰剂组的145例（43.2%）患者和Sorafenib组的112例（33.1%）患者出现了Hb下降。贫血作为不良事件报告的病例在安慰剂组有26例，Sorafenib组有18例；安慰剂组14例（3.6%）患者出现了3级以上的贫血，而Sorafenib组仅出现3例（0.8%）。以上资料表明Sorafenib与Hb下降无关，而贫血可能是肾癌本身的并发症。
研究100391中最常见的代谢类实验室化验异常是低磷血症，188例患者中有101例（53.7%）出现低磷血症，其中33例（17.6%）为3级。未出现相关的血清钙浓度改变。低磷血症也是研究11213中常见的实验室异常，Sorafenib组患者中有139例（40.5%）出现，安慰剂组患者中有25例（7.4%）出现。Sorafenib组患者有102例（29.7%）出现2级低磷血症（2.0-2.5mg/dL），37例（10.8%）出现3级低磷血症（1.0-2.0 mg/dL）。未出现严重低磷血症（指血清磷低于1.0 mg/dL）的病例。基线期时379例安慰剂组患者中的21例（5.5%）和377例Sorafenib组患者中的73例（19.4%）伴有1级或更严重的低磷血症。低磷血症的发生率通常在开始用药的前3个疗程逐渐升高，此后达到稳定。但少数患者服药4疗程后才出现低磷血症，可能影响对上述资料的结论。未出现和低磷血症相关的明显临床病症。

关于患者是否继续用药应在对风险/收益比做充分评估后决定。
由临床前或相关资料推论的可能药物危险和毒副反应
在非临床毒性研究中观察到多器官系统的功能改变。组织病理学观察到包括肝、肾、淋巴网状内皮系统/造血系统、消化道、胰腺、肾上腺、生殖器官、皮肤、牙齿和骨骼等多器官系统的退化和再生过程。
Sorafenib在鼠和兔中会引起畸胎和流产、胚胎吸收、骨骼发育迟缓和胎儿体重发育迟缓等胚胎毒性。观察到产生胚胎毒性的最低剂量水平在鼠为6mg/m2/天，在兔为36mg/m2/天。有生育能力的女性在服用Sorafenib期间应避免怀孕。只有在估计其治疗收益超过可能对胎儿产生危害的情况下Sorafenib才能用于妊娠期妇女。
Sorafenib的代谢活性物在体外可引起染色体畸变，但在细菌回复突变实验或鼠的核小体形成实验中未表现出遗传学毒性。
重复剂量毒性试验的结果表明Sorafenib有潜在的生殖能力损害。因此在服药期间和完成治疗后2周内应采取足够的避孕措施。
哺乳期鼠类服用Sorafenib后27%从乳汁中分泌。因此应建议妇女在服用Sorafenib期间停止哺乳。
在多次给药后的发育期幼狗体内可观察到对骨和牙齿的影响，包括股骨骺板增厚伴骨髓连接细胞减少和牙质成分的改变。
现尚无已上市的其它RAF激酶抑制剂。现有一个VEGF抑制剂——贝伐单抗已获准上市。贝伐单抗是一种竞争抑制VEGF活性的重组人化单克隆抗体，它于2004年2月被美国FDA批准上市与包括5-FU在内的化疗方案联用治疗结肠癌。贝伐单抗治疗多种肿瘤患者出现的不良反应包括胃肠道穿孔、伤口裂开、出血、血栓形成、高血压和蛋白尿。