Romiplostim （Nplate；Amgen） 是2008年8月由美国食品和药品管理局（FDA）批准的一种治疗慢性免疫性血小板减少性紫癜（ITP）的新药。

长期以来，ITP患者的血小板减少被认为是组织巨噬细胞吞噬吸收表面包被自身抗体的血小板、使其破坏加速的结果。治疗首选皮质类固醇，辅以静脉滴注干扰血小板破坏的免疫球蛋白或抗D免疫球蛋白。因皮质类固醇的毒性以及免疫球蛋白的费用高，因此限制了其长期应用。脾是制造自身抗体和有效清除ITP血小板的主要器官，因此脾切除术一直是治疗慢性ITP的标准疗法。切脾可带来长期缓解，但约30%-40%的成人切脾无效或切脾后复发。所以慢性ITP的治疗方法还需进一步改进。

研究基础 传统观点认为，血小板加速破坏是导致ITP患者血小板减少的机制。但是，现有资料表明，在很多患者中，血小板生成受损也是一个重要因素。血小板生成素（TPO）是一种通过TPO受体对血小板生成起主要生理调节作用的生长因子。有人对TPO类似物的治疗作用进行过研究，但由于其诱导抗体产生、导致更严重的并发症，进而将研究方向转向TPO受体激动剂的研究。

药物特性 Romiplostim（AMG531）是一种TPO受体激动剂及重组融合蛋白，包含了两个相同单链组成的亚基，每个亚基包括一个人免疫球蛋白IgG1的Fc结构域（延长半衰期）和两个结合TPO受体的结构域，这两个受体结构域结合在Fc结构域的羧基端。Romiplostim与内源性TPO氨基酸序列无同源性。它通过结合和激活TPO受体来提高血小板生成量，在最初临床研究中增加了健康受试者和ITP患者的血小板计数。

临床数据 通过双盲、对照临床研究来评价Romiplostim的安全性与效果，研究包括125个慢性ITP患者，他们都符合两个条件：（1）实验前血小板计数≤30× 109/L，（2）至少接受过前面提到的治疗方法中的一种（包括皮质类固醇、免疫球蛋白或利妥昔单抗）。按未切脾和切脾患者，将研究分为实验1和实验2。每个实验将患者随机分为两组，以2：1之比给予24周Romiplostim（1μg/kg，皮下注射）或安慰剂。每周给予固定剂量Romiplostim，按个体差异调整剂量使血小板计数保持在（50～200）×109/L。主要起效终止点为血小板对药物持久的反应，表现为最后8周的任意6周每周血小板计数都≥50×109/L且无其它相关药物作用。研究结果显示，不论是在未切脾组还是切脾组，实验组患者产生持久血小板反应的人数和持续时间都明显高于对照组。

总体来看，87%的实验组患者（切脾患者12/12，未切脾8/11）可以减量或停止协同治疗，而对照组只有38%（切脾1/6，未切脾5/10）。有9个患者发生了严重出血：实验组5个（6%），对照组4个（10%）。实验组发生2级或更高程度出血的患者为15%，而对照组为34%。研究中没有检测到抗Romiplostim抗体或抗TPO抗体。

适应证 FDA已批准用Romiplostim治疗慢性ITP患者在皮质类固醇、免疫球蛋白或切脾疗效不理想情况下的血小板减少，不能或不愿坚持疗程者。Romiplostim用于那些血小板减少及出血风险高的ITP患者，不能用于单纯为使血小板计数恢复正常。它的耐受性良好、药效持久，且未发现血栓形成和克隆演变的危险。

ITP是一种慢性疾病，而且Romiplostim价格不菲，也不能达到“治愈”的疗效。最近有研究显示，短期大剂量应用地塞米松可诱导相当一部分患者缓解，但是这一疗法有待批准。

目前，一些实验正在进行，如研究延长Romiplostim及该类药物的使用时间是否会因受到刺激或损伤，使巨核细胞或血小板释放的促纤维化介质增加而造成骨髓网状纤维化。

Romiplostim已在澳大利亚获得了批准，并且Amgen公司已经就此药的批准向欧盟、加拿大和瑞士提交了申请。

【据《Stem Cell》2008年11月报道】题：Eltrombopag（SB-497155），一种口服的非肽类血小板生成素受体激动剂活性的临床前研究 （作者Connie L等）

美国FDA已批准认可Promacta®(Eltrombopag)为第一个治疗成人慢性ITP的口服TPO受体激动剂。大样本慢性ITP的临床随机试验数据使新药Promacta得以应用。TPO与TPO受体结合可以激活JAK2、TyK2通路，继而激活STAT5、PI-3激酶和MAPK。接下来，前体细胞基因表达的改变促进了巨核细胞系的分化并起到抗凋亡的作用，最终使血小板增加并释放。

九十年代中期，对血小板减少治疗的探索主要集中于提纯TPO或其类似物巨核细胞生长发育因子，并发现它们的确可以提高鼠、灵长类动物和人的外周血血小板水平。但由于其具有免疫原性，没有完成进一步的临床试验。非肽类小分子TPO受体激动剂不同于蛋白类制剂，因为它们更易被口服吸收并且免疫原性小。

Eltrombopag是第一代口服生物利用小分子非肽类TPO受体激动剂，分子式为C25H22N4O4，分子量约442D。

体外研究表明，Eltrombopag的效果依赖于TPO受体的表达，它与TPO受体结合可以激活信号传导蛋白和转录激活物以及MAPK信号转导通路。通过在多个物种身上的试验发现Eltrombopag只能激活人和黑猩猩的信号转导通路。黑猩猩体内研究发现，Eltrombopag 10mg/kg/d 口服5天，结果血小板数目提高了一倍，这与重组人TPO的效果类似。

试验结果表明Eltrombopag的活性依赖于TPO受体的表达量。Eltrombopag与TPO结合于TPO受体的不同部位，所以相互之间无竞争作用，可以与TPO协同作用来提高人骨髓祖细胞向巨核细胞的增殖和分化，从而增加血小板的生成。

目前，正在研究此药是否可应用于其他原因引起的血小板减少。