美国FDA批准Nplate(romiplostim)用于成人慢性免疫性血小板减少症ITP的长期治疗。 美国FDA批准Nplate(romiplostim)作为首个并且是唯一的血小板生成药物,用于治疗脾切除及非脾切除的成人免疫性血小板减少症。Nplate为首个FDA批准的肽体蛋白,通过升高与维持血小板数而发挥作用,是长期治疗该慢性疾病的新方法。 慢性ITP是1种严重的自身免疫性疾病,其特征为血液中血小板计数低(血小板减少症),可能导致严重出血。 本品的批准是基于2项双盲临床研究,纳入患者约125例,这些患者先前至少接受过1次ITP治疗。其中1项研究纳入的患者未进行脾切除,另1项中的患者则无脾。在为期6个月的研究中,接受本品治疗的患者,其血小板计数明显增高,并能维持。未进行脾切除的患者对本品的反应要高于脾切患者。 在临床研究中,与本品相关的严重不良反应有骨髓网硬蛋白沉积、停用后血小板减少症恶化。其他用药风险包括由于血小板过度升高而引起血凝块。另外,如果患者骨髓发育不良而服用本品,可能引起急性白血病。针对本品的治疗风险,已开展“风险评估和减缓策略”(REMS)。 THOUSAND OAKS, Calif.--(BUSINESS WIRE)--Aug 22, 2008 - Amgen Inc. (NASDAQ: AMGN) today announced that the United States (U.S.) Food and Drug Administration (FDA) has approved Nplate (romiplostim), the first and only platelet producer for the treatment of thrombocytopenia in splenectomized (spleen removed) and non-splenectomized adults with chronic immune thrombocytopenic purpura (ITP). Nplate, the first FDA-approved peptibody protein, works by raising and sustaining platelet counts, representing a novel approach for the long-term treatment of this chronic disease. Indication(s):Thrombocytopenia in patients with chronic immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura (ITP) who have had an insufficient response to corticosteroids, immunoglobulins, or splenectomy. Pharmacology:Nplate is a member of the thrombopoietin (TPO) mimetic class. It is an Fc-peptide fusion protein that activates intracellular transcriptional pathways leading to increased platelet production via the TPO receptor. Nplate produces dose-dependent increases in platelet production by binding and activating the TPO receptor in a mechanism similar to endogenous TPO. Clinical Trials:The safety and efficacy of Nplate was evaluated in 2 open-label, placebo-controlled clinical trials of chronic ITP patients with or without splenectomies and platelet counts ≤30x109/L. Patients in both studies received weekly SC injections individually adjusted to maintain platelet counts between 50 to 200x109/L. Splenectomized patients achieved an overall platelet response of 79% versus 0%, when compared to placebo. Non-splenectomized patients achieved an overall platelet response of 88% versus 14%, when compared to placebo. A reduction or discontinuation of baseline concurrent ITP treatments were also seen in both groups compared to placebo. Legal Classification:Rx Adults:Give by SC inj. To reduce risk of bleeding: use lowest effective dose to achieve and maintain platelets ≥50x109/L. ≥18yrs: initially: 1mcg/kg weekly; may increase by 1mcg/kg if platelets <50x109/L; max: 10mcg/kg weekly. May reduce by 1mcg/kg if platelets >200x109/L for 2 consecutive weeks. Do not dose if platelets >400x109/L; resume Nplate at a dose reduced by 1mcg/kg after platelets fall to <200x109/L. Discontinue if platelets has not increased after 4 weeks at max dose. Children:<18yrs: not recommended. Warnings/Precautions:Not for normalization of platelet counts. Risk of bone marrow fibrosis with cytopenias. Worsened thrombocytopenia after discontinuation. Monitor CBCs, platelets, and peripheral blood smears before and weekly during dose adjustments then monthly after achieving stable dose; and weekly for 2 weeks after discontinuation of therapy. Monitor after initial response for formation of neutralizing antibodies. Risk of hematologic malignancies (esp. myelodysplastic syndrome). Renal or hepatic impairment. Elderly. Pregnancy (Cat.C). Nursing mothers. Interaction(s):May increase bleeding risk with anticoagulants or antiplatelet agents. Adverse Reaction(s):Arthralgia, dizziness, insomnia, myalgia, pain in extremity, abdominal pain, shoulder pain, dyspepsia, paresthesia, headaches; bone marrow reticulin deposition, worsening thrombocytopenia, risk of bleeding, thrombotic/thromboembolic complications, antibody formation. Notes:Available only through Nplate NEXUS program. To register for Nplate NEXUS program or for pregnancy registry call Amgen at (877) Nplate1. How Supplied:Single-use vials—1 Last Updated:3/16/2009 Manufacturer: Pharmacological Class: Active Ingredient(s): 【商 品 名】Nplate 【药品名称】罗米司亭 romiplostim 【适 应 症】治疗脾切除和脾未切除慢性免疫性血小板减少性紫癜(ITP)成人患者的血小板生成药 【用法用量】医师指导下用药 【包装规格】250微克/0.5毫升/瓶 500微克/1毫升/瓶 【上市时间】2008/08/22 【储 存】12个月,2~8℃保存,不可冷冻 【生产厂商】美国 安进公司 处方资料的重点 完全处方资料 2 剂量和给药方法 2.1 推荐给药方案 有必要用最低剂量Nplate达到和维持血小板计数 ≥ 50 × 109/L以减低出血风险。每周给予Nplate皮下注射与根据血小板计数反应剂量调整。不应意向用Nplate使血小板计数正常化[见警告和注意事项(5.3)]。 处方Nplate剂量可能由非常小体积组成 (如,0.15 mL)。给Nplate只用含0.01 mL增量注射器。 初始剂量 剂量调整 Nplate治疗期间每周评估CBCs,包括血小板计数和外周血涂片直至已达到稳定血小板计数 (≥ 50 × 109/L至少4周无剂量调整)。以后每月获得CBCs, 包括 血小板计数和外周血涂片。 终止 2.2 配制和给药
给药前配制好Nplate可保存在室温(25°C/77°F)或冰箱 2°至8°C(36°至46°F)至24小时。配制好溶液避光。 确定将给予的注射体积,首先用第2.1节给药资料确定患者总剂量微克(μg)数。例如,75 kg患者初始治疗1 μg/kg将开始给75 μg。下一步将微克剂量除以配制好Nplate溶液(500 μg/mL)浓度,计算给予患者的Nplate溶液的容积。对此患者为例。75 μg剂量除以500 μg/mL,结果注射体积是0.15 mL。 因注射体积可能非常小,使用增量0.01 mL的注射器。. 遗弃任何未使用部分。不要合并小瓶中未使用部分。从1个小瓶不要给予1次以上。 2.3 Nplate与ITP治疗同时药物的使用 3 剂型和规格 4 禁忌证 5 警告和注意事项 Nplate的开始前,密切检查外周血涂片以确定细胞形态学异常的基线水平。鉴定稳定Nplate剂量后,检查外周血涂片和CBCs每月为新或形态学异常恶化(如,泪珠状和有核红细胞,免疫白细胞)或全血细胞减少。如患者发生新或形态学异常或全血细胞减少恶化,终止用Nplate治疗和考虑骨髓活检,包括为纤维化染色[见不良反应(6.1)]. 5.2 Nplate停止后血小板减少症恶化 5.3 血栓形成/血栓栓塞性并发症 5.4 对Nplate缺乏或丧失反应 5.5 恶性病和恶性病的进展 5.6 实验室监视 5.7 Nplate分配计划 6 不良反应 下面描述数据反映Nplate暴露至271例有慢性ITP患者,年龄18至88岁,其中62%是女性。Nplate was studied 在两项设计相同的随机化,安慰剂-对照,双盲研究,除了研究1评价未脾切除ITP患者和研究2评价脾切除ITP患者。还报道来自一项开放,单组研究的数据,其中患者在延伸期时间接受Nplate。总之,Nplate是给予至114例患者至少52周和53例患者至少96周。 因为临床研究是在广泛不同情况下进行。某药临床试验中观察到是不良反应不能直接与另一个药物临床试验发生率比较而且可能不反映在实践中观察的发生率。 在安慰剂-对照研究中,头痛是最常报道的不良药物反应,发生在35%接受Nplate患者和32%接受安慰剂患者。头痛寻常是轻或中度严重性。表2展示来自研究1和2不良药物反应Nplate相比较安慰剂患者≥ 5%较高发生率。这些不良药物反应的大多数是轻至中度严重性。
6.2 免疫原性 在临床研究中,对romiplostim预先存在抗体的发生率是8%(17/225)和Nplate治疗期间发生结合抗体的发生率为10% (23/225)。预先存在对内源性TPO抗体的发生率是5%(12/225)和Nplate治疗期间发生对内源性TPO结合抗体的发生率是5%(12 /225)。对romiplostim或对TPO阳性抗体患者中有1例(0.4%)患者有对romiplostim中和活性和没有对TPO中和活性。未观察到抗体活性和临床有效性或安全性间相关性。 免疫原性分析结果是高度依赖于所用检测方法的灵敏度和特异性而且可能受几种因子影响,包括样品处理,同时用药,和所患疾病。因为这些理由,比较对romiplostim抗体的发生率与对其他产品的发生率抗体可能是误导。 7 药物相互作用 8 特殊人群中的使用 妊娠注册 :已建立一个妊娠注册收集关于妊娠期间使用Nplate效应的资料。鼓励医生注册妊娠患者,或妊娠妇女本人可纳入Nplate妊娠注册通过电话1-877-Nplate1 (1-877-675-2831)。 在大鼠和兔发育毒性研究中,根据全身暴露剂量直至人最高剂量(MHD)的11倍(大鼠)和82倍(兔)未观察到胎儿危害的证据。在小鼠中在剂量为MHD5倍时减低母体体重和增加植入后发生丢失。 在一项大鼠产前和产后发育研究,在剂量MHD的11倍时,有围产期幼崽死亡率增加。在大鼠中在临床上等同和较高剂量Romiplostim 跨越胎盘屏障和增加胎儿血小板计数。 8.3 哺乳母亲 8.4 儿童使用 8.5 老年人使用 8.6 肾受损 8.7 肝受损 10 药物过量 11 一般描述 Nplate是以无菌,无防腐剂,冻干,固体白粉为皮下注射供应。可得到两小瓶,其中含充分量活性成分以提供分别或250 μg或500 μg的可输送的romiplostim。每个单次使用250 μg Nplate小瓶含以下:375 μg romiplostim,30 mg甘露醇,15 mg蔗糖,1.2 mg L-组氨酸,0.03 mg聚山梨醇20,和足够的HCl调节pH至目标5.0。各单次使用500 μg Nplate小瓶含以下:625 μg romiplostim,50 mg甘露醇,25 mg蔗糖,1.9 mg L-组氨酸,0.05 mg聚山梨醇20,和足够的HCl调节pH至目标5.0[见剂量和给药方法(2.2)]. 12 临床药理学 12.2 药效动力学 12.3 药代动力学 13 非临床毒理学 13.2 动物毒理学和/或药理学 14 临床研究 研究1和2 研究1被评价患者未进行脾切除。患者曾被诊断有ITP约2年和曾接受中位3次既往ITP治疗。总之,在研究纳入时中位血小板计数为19 × 109/L。研究期间中位每周Nplate剂量为2 μg/kg (25th–75th百分位:1–3 μg/kg)。 研究2被评价患者曾进行脾切除。曾被诊断有ITP患者约8年和曾接受中位6次既往ITP治疗。总之,在研究纳入时中位血小板计数是14 × 109/L。研究期间,中位每周Nplate剂量为3 μg/kg (25th–75th百分位:2–7 μg/kg)。 表3中显示研究1和2结局。在任何时间没有用抢救治疗达到持久血小板反应,在24-周治疗期的最后8周中的任何6周每周血小板计数 ≥ 50 × 109/L。达到短暂血小板反应是治疗期间任何4周无持久血小板反应,任何每周血小板计数 ≥ 50 × 109/L. 达到总体血小板反应或持久或短暂血小板反应。排除接受抢救治疗后8周的血小板反应。
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