硼替佐米治疗白血病研究

    急性白血病：联合靶向治疗初显疗效

    尽管化疗对许多急性白血病患者有效，但仍有多数患者复发或产生耐药，这些患者需要新的治疗药物。体外试验表明，许多白血病细胞系对硼替佐米敏感。Colado等在2008年美国血液学会（ASH）年会上报道，硼替佐米的抗白血病作用强于柔红霉素、阿糖胞苷和氟达拉滨等常规化疗药物。Horton等的研究证实原代淋巴母细胞白血病和白血病细胞系均对硼替佐米敏感，并且硼替佐米与地塞米松有协同作用，与长春新碱、阿霉素、阿糖胞苷、门冬氨酸酶有叠加作用。
    Cortes等对复发和难治性白血病患者的I期临床研究显示，患者对硼替佐米的最大耐受剂量为1.25 mg/m2，剂量限制性毒性发生于 1.5 mg/ m2 剂量组。一些患者可呈现短暂的血液学缓解。Attar等在Ⅰ期临床研究中，应用硼替佐米0.7、1.0、1.3或 1.5 mg/m2（d1、4、8、11）联合去甲氧柔红霉素12 mg/m2 （d1～3）和阿糖胞苷100 mg/m2（d1～d7）治疗31例急性髓细胞白血病（AML）患者（9例复发患者、22例60岁以上初治患者）。结果显示，19例（61%）患者获得完全缓解（CR）；所有剂量水平的毒副作用均可耐受。
    Howard等在2008年ASH上报告，给予20例AML患者（7例复发患者、13例60岁以上初治患者）0.8、1.0或 1.2 mg/m2硼替佐米（biw）联合10或 8 mg/m2去甲氧柔红霉素（qw）共4周，所有患者均呈现血液学缓解，其中，4例CR，1例部分缓解（PR）。除2例死亡外，其余患者的毒性反应均在可控制范围。这提示，该方案可能对预后不良的老年白血病患者具有显著疗效，且耐受性较好。
    已有研究显示，硼替佐米与组蛋白去乙酰化酶抑制剂、酪氨酸磷酸酯酶抑制剂等靶向治疗药物对AML细胞有协同抑制作用。
    Paolini等应用硼替佐米联合法呢酰基转移酶抑制剂Tipifarnib治疗45例预后不良AML患者，给予硼替佐米0.7 mg/m2（自d1、8、15，每次增加 0.3 mg/m2，直至出现剂量限制性毒性）和Tipifarnib 600 mg，bid（连续治疗21天），每28天为一疗程。结果显示，22例患者可评估疗效，其中2例CR，1例PR，12例PD, 1例获得血液学缓解。

    浆细胞白血病：联合化疗疗效尚不确定

    Esparis-Ogando等报道，硼替佐米可显著抑制浆细胞白血病患者体内分离出来的瘤细胞的生长，抑制作用强于地塞米松和阿霉素。应用硼替佐米治疗1例以前接受过反复治疗的继发性浆细胞白血病患者，发现患者外周血中的浆细胞消失，外周血细胞计数恢复至正常水平。Pietrantuono等在2008年ASH年会上报道，应用硼替佐米联合地塞米松和（或）沙利度胺、阿霉素，或硼替佐米联合马法兰和强的松一线治疗原发性浆细胞白血病，15例患者中12例可评估疗效，总有效率（ORR）达100%，CR率为25%，但疗效不持久。该研究提示治疗还须联合造血干细胞移植。

    慢性淋巴细胞白血病：各种联合方案可行

    Pahler等从100多例慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者体内分离出瘤细胞后，给予不同浓度的硼替佐米或其他促细胞凋亡药物，发现硼替佐米刺激瘤细胞凋亡的作用较阳性对照（糖皮质激素和氟达拉滨）更迅速。但硼替佐米单药治疗CLL患者疗效却不理想。Duechler等将嘌呤类似物克拉屈滨（2-CdA）和氟达拉滨与硼替佐米联用，发现二者可增强硼替佐米的细胞毒作用。Smolewski的研究显示，硼替佐米联合抗CD20单抗或抗CD52单抗，均可产生细胞毒累加效应。

    慢性髓细胞白血病：临床研究尚待开展

    95%以上慢性髓细胞白血病（CML）患者均存在特异Bcr/Abl融合基因。Gatto等的研究证实，硼替佐米对Bcr/Abl阳性、伊马替尼敏感和耐药的细胞系均表现出明显的抑制生长作用；序贯给予硼替佐米和伊马替尼，二者具有促凋亡协同作用，但同时给予则相互拮抗。Yan等报道三氧化二砷（As203）和硼替佐米对Bcr/Abl阳性、伊马替尼敏感和耐药的CML细胞具有协同抑制作用。这些研究表明，硼替佐米对CML患者，尤其是伊马替尼耐药者具有潜在的临床价值。

    其他蛋白酶体抑制剂治疗白血病研究

    Crawford等在2008年ASH上报告，Bcr-Abl阳性的白血病细胞蛋白酶体活性较Bcr-Abl阴性细胞高，因此对蛋白酶体抑制剂BzLLLCOCHO具有更高的敏感性。
    Servid等报道蛋白酶体抑制剂PSI在体外可激发多种化疗药物对髓系白血病细胞系的细胞毒作用，作用强于硼替佐米，而且与硼替佐米具有协同作用，提示PSI可能对CML和AML具有较好的治疗前景。
    Carfilzomib（PR-171）是新一代蛋白酶体抑制剂，在体外对白血病细胞有显著的抑制生长和诱导凋亡作用，对培养的原代白血病细胞也有抑制作用；与去甲氧柔红霉素、阿糖胞苷等药物具有协同作用。较之硼替佐米，Carfilzomib引起外周神经病变的发生率低，但较严重。
    Li等发现5-氨基-8-羟基喹啉（5AHQ）有非竞争性抑制蛋白酶体的作用。5AHQ在体外可诱导白血病细胞系凋亡，其诱导细胞凋亡作用与抑制NF-KB信号通路有关。此外，5AHQ可显著抑制NOD-SCID小鼠的白血病细胞生长，同时未显示明显的脏器毒性，提示其在白血病治疗方面的潜在价值。

    链 接   ·硼替佐米治疗多发性骨髓瘤·

    联合化疗治疗初治或复发难治MM疗效明确

    首都医科大学附属朝阳医院钟玉萍等的一项临床研究证实，硼替佐米联合化疗治疗初治复发难治多发性骨髓瘤（MM）疗效明确，不良反应可预见并可控。（《中国实验血液学杂志》2009，17：214）
    研究入组60例MM患者，给予19例初治患者的治疗方案为硼替佐米+沙利度胺（BT，14例）和硼替佐米+甲基强的松龙（BMP，5例）；41例复发难治患者的治疗方案包括BMP（26例）、硼替佐米+环磷酰胺+泼尼松+沙利度胺（BCPT，6例）、硼替佐米+顺铂+依托泊苷+环磷酰胺+地塞米松（BDECD，5例）以及硼替佐米+地塞米松（BD，4例）。每例患者至少接受2~8个疗程治疗。
    结果显示，中位随访9个月，19例初治患者中6例CR、6例接近CR（nCR）、5例PR、1例微效（MR），ORR为94.7%；41例复发难治患者中5例CR、10例nCR、14例PR、5例MR， ORR为 82.92%。主要不良反应包括疲乏、胃肠道不适、周围神经病变等。经过对症治疗及调整剂量后，所有不良反应均可得到改善。

    联合环磷酰胺和地塞米松诱导治疗初治MM疗效初显

    德国明斯特大学Kropff等的一项临床研究表明，对于初治年轻MM患者造血干细胞移植前的诱导治疗，可考虑硼替佐米联合环磷酰胺和地塞米松方案，该方案确切疗效尚需进一步验证。（Ann Hematol 2009年3月10在线版）
    研究入组30例患者，每3周为1疗程，共治疗3个疗程。治疗方案为硼替佐米1.3 mg/m2静脉注射（d1，4，8，11）、地塞米松40 mg（于硼替佐米治疗当天及第二天）和环磷酰胺900、1200或1500 mg/m2（d1），环磷酰胺最大耐受剂量为900 mg/m2。结果显示，92%患者至少获得PR，ORR（CR+PR）为77%，其中CR率为10%，无疾病进展（PD）。最常见不良反应为血液系统、胃肠道毒性反应及神经病变。