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硼替佐米(bortezomib,万珂)在多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤中的临床应用

2010-01-13 15:36:49 作者：新特药房来源：中国新特药网浏览次数：477 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 导读：硼替佐米(bortezomib,万珂)是第一个进入临床应用的蛋白酶体抑制剂。万珂和多种化疗药物联合治疗多发性骨髓瘤具有疗效叠加及协同效应,万珂被广泛用于多发性骨髓瘤首次复发和多次复发后的治疗, ...

导读：硼替佐米(bortezomib,万珂)是第一个进入临床应用的蛋白酶体抑制剂。万珂和多种化疗药物联合治疗多发性骨髓瘤具有疗效叠加及协同效应,万珂被广泛用于多发性骨髓瘤首次复发和多次复发后的治疗,

    硼替佐米(bortezomib,万珂)是第一个进入临床应用的蛋白酶体抑制剂。2003年,美国食品与药物管理局(FDA)快速审批通过了万珂用于多发性骨髓瘤(MM)的临床治疗;2005年,美国FDA和欧洲药物评审局批准万珂用于MM首次复发后的治疗。目前,NCCN(美国国家综合癌症网络)诊疗指南推荐万珂作为MCL的二线治疗用药。万珂作为一线治疗用药的国际多中心研究正在进行中。

    万珂的作用机制
    细胞内80%以上的蛋白降解及活化依靠泛素-蛋白酶体通路(The Ubiquitin-Proteasome Pathway)完成。Aaron Ciechanover等的研究发现了泛素-蛋白酶体通路的作用机制,并因此先后荣获2000年Albert Lasker Award(基础医学研究奖)和2004年诺贝尔化学奖。
    万珂作为第一个蛋白酶体抑制剂,可逆性地抑制蛋白酶体的活性,阻断NF-κB等多条通路,从而抑制多种重要调节蛋白的降解,诱导细胞凋亡;同时影响肿瘤细胞生长微环境,抑制肿瘤细胞在微环境中的生长和生存,对多种肿瘤的治疗均具有活性。
     万珂自诞生以来,先后荣获2004年“年度肿瘤化合物奖”和2006年国际Prix Galien大奖,后者被誉为“制药行业的诺贝尔奖”。

    万珂的基本临床用法
    万珂(注射用硼替佐米),用法用量为1.3 mg/m2静脉推注3~5秒,于治疗第1、4、8、11天时给药(两次给药之间至少间歇72小时),21天为1疗程,最多进行8个疗程,确认完全缓解(CR)的患者继续治疗2个疗程。

    万珂治疗多发性骨髓瘤疗效显著
    万珂和多种化疗药物联合具有疗效叠加及协同效应,包括地塞米松、阿霉素、沙利度胺、马法兰等。万珂的联合方案用于复发难治性多发性骨髓瘤的总缓解率(CR+PR)达50%~80%(表1)。

    万珂(V)与地塞米松、马法兰(M)、泼尼松(P)、沙利度胺、多柔比星(阿霉素)等的联合治疗也可用于多发性骨髓瘤初治患者,上述联合方案均取得了较好的疗效。其中,MPV方案疗效显著,MPV与MP两种方案进行对比的国际多中心研究正在进行中,MPV方案有可能成为老年MM患者的标准治疗方案。

    万珂治疗多发性骨髓瘤小结

    万珂治疗多发性骨髓瘤起效迅速,中位显效时间为38天;能够克服大部分不良预后因素,保持显著疗效,联合方案的总缓解率达50%~80%;可显著延长疾病进展时间和总生存期,有效提高患者生活质量。万珂被广泛用于多发性骨髓瘤首次复发和多次复发后的治疗,为患者带来明显的生存获益。

万珂在非霍奇金淋巴瘤中的临床应用

   万珂治疗NHL的临床前研究包含万珂单药治疗或联合治疗,实验涉及NHL、MCL细胞系、MCL/FL原代培养物、大B细胞淋巴瘤(DCBCL)细胞系等,结果表明万珂具有一定的活性,并对某些药物有增敏或协同作用。在此基础上进行了一系列的临床试验,以下就万珂单药或联合治疗NHL的部分临床试验做一简要介绍。

    1. 万珂单药治疗复发难治性MCL 的Ⅱ期临床试验(PINNACLE)

    目前就万珂单药治疗复发难治性MCL 的研究主要包括Goy等进行的5项研究,总有效率(ORR)为30%~50%,其中以Goy进行的PINNACLE研究规模最大,共纳入141例复发难治性MCL患者。该研究是一项在美国、英国、德国等49个中心进行的Ⅱ期、前瞻、开放、单组临床试验。治疗方案是第1、4、8、11天时给予万珂1.3 mg/m2静脉推注,每21天为1疗程。当所有患者在接受评估后,如果属于CR或不确定的CR(CRu),则继续治疗4个疗程;如果患者部分缓解(PR)或病情稳定(SD),则继续治疗最长17个疗程;如果患者仍处于疾病进展(PD)状态,则停止该方案治疗。
      PINNACLE试验疗效结果:所有141例患者的中位疗程数为4个;总有效率(CR+CRu+PR)为33%,CR+CRu为8%;中位疾病进展时间(TTP)为6.2个月,有效患者或CR患者中位疗效持续时间分别为9.2和13.5个月,有效患者的总生存率(OS)达到94%,并且不良事件少。
     基于万珂在MCL中的显著疗效,万珂用于MCL的适应证正在美国FDA的快速审批中。
     2. 万珂+利妥昔单抗+地塞米松治疗复发难治性MCL 的Ⅱ期临床试验(BORID)
      12例MCL患者被纳入该研究,第1、4、8、11天时接受万珂1.3 mg/m2治疗,联合利妥昔单抗375 mg/m2第1天给药,地塞米松 40 mg/d第1~4天给药,21天为1疗程,共治疗6个疗程。利妥昔单抗维持治疗,8周给药1次,共给药4次。
      疗效结果是CR:3例(25%);PR:6例(50%);SD:1例。治疗期间发生的不良事件包括感染、周围神经性病变、疲乏(可控制);未出现严重的血液系统毒性反应。该研究结果表明,万珂+利妥昔单抗+地塞米松对于复发MCL患者的疗效是有前景的,毒性反应可控。

    3. 万珂+利妥昔单抗治疗惰性NHL的Ⅱ期临床试验
      该研究是一项多中心临床试验。2004年4月至2005年8月间共选入81例惰性NHL(包括FL和MZL)患者,研究设计如下:
       ● A组标准型方案(n=41例):
       万珂1.3 mg/m2,第1、4、8、11天给药,21天为1个疗程;
       利妥昔单抗375 mg/m2,每周1次,共给药4周。
       ● B组每周型方案(n=40例):
       万珂1.6 mg/m2前4周每周给药1次,第5周间歇,35天为1疗程;
       利妥昔单抗375 mg/m2,每周1次,共给药4周。
      两组方案最终有74例患者的疗效可接受评估。既往的体外和动物实验表明,万珂联合利妥昔单抗可产生协同效应。该研究旨在验证这两种药物间的协同效应是否也可见于人类。
       A组有FL患者33例,淋巴结边缘区淋巴瘤(MZL)8例;B组FL和MZL患者分别为33例和7例。最终A、B两组可接受评估的病例分别为35例和39例,ORR分别为51%(18/35)和54%(21/39),两组间无显著差异(表2)。中位随访时间为3.9个月,尚未达到无疾病进展生存期的中位时间,但两组显示出相似的无疾病进展生存期。

    综上所述,A、B两种治疗方案均可有效治疗复发难治性惰性NHL,而且疗效相似;两组治疗的耐受性良好,但B组安全性更佳(表3)。
      该研究提示,与万珂每周两次的给药方案相比,每周一次方案由于疗效相似而毒性更小,作为一种可能的替代方案值得作进一步研究。

万珂在其他类型淋巴瘤治疗中的应用

    近几年来,研究者不仅就万珂治疗MCL、FL、MZL等淋巴瘤进行了多项研究,同时也在不断探索该药在其他类型淋巴瘤中的治疗结果,如DLBCL、Waldenstr巨球蛋白血症(WM)、霍奇金病(HD)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)/慢性淋巴细胞白血病(CLL)或成人T细胞性淋巴瘤(ATL)等,均取得了不同程度的疗效。

  万珂的安全性研究

   万珂对复发难治性MM的Ⅱ期临床试验SUMMIT和CREST(228例MM患者均接受万珂1.3 mg/m2标准方案治疗)的安全性汇总分析显示,主要不良事件包括恶心、腹泻、食欲减退或厌食、便秘、呕吐等消化道症状,血小板减少、贫血等血液毒性反应,以及疲乏、周围神经病变等。所有这些不良事件大部分属于1~2级毒性反应,无脱发、黏膜炎以及直接的肝肾心毒性等其他化疗药物常见的毒性反应。
      与万珂治疗相关的主要不良事件是可预见的,大部分可逆转和恢复,通过对症处理以及应用万珂的剂量调整方案能够很好地加以控制。总的来说,万珂治疗的耐受性良好。

    小结

    万珂是第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂,具有一定的靶向性抗肿瘤作用。目前,万珂用于首次复发的MM疗效显著。万珂单药或与其他抗癌药物联用可有效治疗某些侵袭性及惰性NHL(MCL、FL等),被NCCN推荐为MCL的二线临床用药。有关万珂治疗多种类型淋巴瘤的随机对照研究正在进行中。总之,万珂在多发性骨髓瘤和淋巴瘤的治疗中显示出广泛的应用前景。