肢端肥大症是由于垂体生长激素细胞腺瘤或增生，生长激素(GH)分泌过度所致的一种慢性进展性疾病。其发病率为3～4/100万人，主要表现为骨骼和软组织的过度生长，伴有内分泌代谢紊乱。患者容貌丑陋：眉弓、颧骨过长，下颌增大前突，鼻增宽，舌大，手足宽厚。疾病初期患者可见内脏、肌肉增生肥大，后期则可出现内脏功能衰退、继发性糖尿病和高血压等，也可有多汗、头痛、视力减退和视野缺损等症状。肢端肥大症的预后较差，因可并发心血管疾病和肿瘤等，患者平均寿命缩短10年。因此，所有肢端肥大症患者，包括无症状者均应接受治疗。目前肢端肥大症的治疗手段有3种：手术、放射治疗和药物。治疗经蝶手术因安全和较高的缓解率仍是目前首选的治疗方法。常规放射治疗因不能迅速控制临床症状并可引起生化指标异常，仅作为术后残余肿瘤的辅助治疗，但立体放疗（如质子束和伽玛刀等）有望增强疗效。近30年来，肢端肥大症的药物治疗也引起众多学者的关注，并获得长足的发展。1974年，多巴胺（DA）受体激动剂首次用于肢端肥大症的治疗，至上世纪80年代初，生长抑素(SS)类似物广泛应用于临床。2003年，第一个GH受体阻断剂培维索孟 (pegvisomant，商品名Somavert)在美国上市。至此，药物治疗肢端肥大症的疗效显著提高，展示了良好的治疗前景。以下简要介绍上述三大类药物在肢端肥大症中的临床应用现状。

    DA受体激动荆

    DA受体是与G蛋白偶联的七穿膜受体，在大鼠和人体，DA受体有5 种亚型（D1-5），在垂体前叶主要表达 D2型受体，DA受体激动剂主要通过 DA受体抑制GH、泌乳素（PRL）和促甲状腺激素的分泌。目前用于治疗肢端肥大症的DA受体激动剂有溴隐亭、卡麦角林(cabergoline)、培高利特(pergolide)、利舒JF*(lisuride) 和喹高利特(quinagolide)等。其中嗅隐亭的临床应用最早，卡麦角林是长效DA受体激动剂，培高利特的结构与澳隐亭类似，但作用更强。利舒脲为麦角衍生物，喹高利特为选择性D2受体激动剂。

    以下重点介绍溴隐亭和卡麦角林在肢端肥大症中的应用。

     溴隐亭

    本品用于肢端肥大症的治疗已近 30年，可与D1和D2型受体结合，使大部分患者的G日水平降低，但疗效并不满意。综合31个不同的临床研究结果显示，549例患者接受本品治疗后，GH水平低于10和5μg/L的比例分别为53%和20%，仅有10%的患者胰岛素样生长因子(IGF)-I水平恢复正常，约不足20%的患者可见垂体瘤体积缩小。为获得上述疗效，需服用较大剂量（一日20～30mg)，该剂量远高于治疗高泌乳素血症的常规用量（一日2.5～10mg）。

    卡麦角林

    本品是一种长效DA受体激动剂。与溴隐亭相比，本品的半衰期（t1/2）更长(63～69小时），且与D2受体结合的特异性更强。比利时一项多中心前瞻性研究涉及64例肢端肥大症患者（其中16例为分泌GH和PRL 的垂体混合腺瘤）。研究提示，本品使39％患者血浆IGF-I水平降至 300μg/L以下。一个重要的发现是，在治疗前血浆IGF-I水平较低或分泌 GH和PRL的垂体混合腺瘤患者中，本品降低IGF-I的疗效更好。对于治疗前血浆IGF-I＜750μg/L者，本品可使53%的患者血浆IGF-I水平降至 300μg/L以下；若治疗前患者血浆 IGF-I＞750μg/L，接受本品治疗后，仅17%患者的血浆IGF-I水平降至 300μg/L以下。在分泌GH和PRL的垂体混合腺瘤患者中，本品可使50% 患者的血浆IGF-I水平降至300μg/L 以下。21例患者中13例的垂体瘤体积缩小，其中5例分泌GH和PRL的垂体混合腺瘤患者肿瘤体积缩小一半以上。

    尽管DA受体激动剂服用方便，价格便宜，但仅能使小部分患者的 GH和IGF-I水平恢复正常，因此已不作为肢端肥大症治疗的一线药物。不过，对于治疗前血浆IGF-I水平低于750μg/L以及分泌GH和PRL的垂体混合腺瘤患者，可考虑选用DA受体激动剂治疗，尤其是卡麦角林。

    SS类似物

    SS类似物是目前最常用的一类肢端肥大症治疗药物。该类药物的效应取决于肿瘤组织表达的SS受体 (SSTR)类型及其与受体的亲和力。现已发现SSTR有5种亚型（SSTR 1～5)，96％的垂体GH瘤表达 SSTR2，86%的垂体GH瘤表达 SSTR5。根据结合受体的不同可将 SS类似物分为2类：一类为SSTR2 有高度亲和力，如奥曲肤、兰瑞肽 (lanreotide)：另一类为与SSTR5具有高度亲和力的SS类似物，但目前尚无成熟产品问世。

    最近又开发出一种新的SS类似物—SOM230，它与SSTR1～3和SSTR5均有高度亲和力。研究显示，250μg SOM230 对GH的抑制作用至少相当于100g 的奥曲肽。

    奥曲肽

    本品是最早用于临床的SS类似物。本品对G日的最大抑制效应在注射后2～6小时，因此必须一日3次皮下注射。欧洲一项多中心研究显示，接受本品注射治疗的肢端肥大症患者，50%～70%IGF-I水平可恢复正常。

    为提高疗效和患者的依从性，现已研制出新型长效奥曲肤 (octreotide LAR）。其活性成分为本品微球，微球由可生物降解的多糖包裹本品而成，经深部肌肉注射后，在大约1个月内持续稳定释放，血药浓度平稳。2004年3月，长效奥曲肤善龙在中国上市。在应用长效制剂前，应评价患者对短效制剂的反应。在未接受过SS类似物治疗的患者中，皮下注射100μg的短效制剂，若血清GH水平下降50%以上，方可使用长效制剂。

    有研究表明，在本品治疗有效的肢端肥大症患者中，每4周注射1次长效奥曲肤，可使70%的患者血清GH水平降至安全范围，66%的患者血清IGF- I水平恢复正常。

    兰瑞肽

    本品（索马杜林）是第一个SS类似物缓释剂（lanreotide SR）。1994年首先在法国用于临床，2003年10月在中国上市。本品，次用药作用可持续2周，因此可10～14天用药1次。

    一项大型多中心研究比较了长效奥曲肽和本品缓释剂对于肢端肥大症的疗效。该研究共纳入125例患者，分2阶段。第一阶段所有患者应用本品缓释剂，每次30mg，每10～14天肌肉注射1次，平均用药26个月。患者血清GH水平降至2.5和1.0μg/L的分别占54%和14%，IGF-I水平恢复正常者占48%；此后进入第二阶段，患者全部改用长效奥曲肽肌肉注射，每次20mg，一月1次，共 3个月。结果显示，血清GH水平降至2.5和1.0μg/L的分别占65%和 35％，IGF-I水平恢复正常者为 65%。上述结果表明，长效奥曲肽对于改善肢端肥大症患者生化指标的疗效优于本品缓释剂。但也有一些小型研究显示两者无显著差异。此外，两者使垂体肿瘤缩小的疗效相似，约为用药2年缩小33%。两者均能改善患者的临床症状，如头痛、乏力、排汗增多和关节疼痛等。

    近年欧洲又上市了本品的新剂型 —兰瑞肽注射凝胶（L-Autogel），该制剂是在缓释剂基础上进行改进，将药物溶于凝胶水溶液中真空干燥制成稳定凝胶。多中心前瞻性研究显示，兰瑞肽注射凝胶与长效奥曲肽对肢端肥大症有相似的疗效，且可根据患者 GH或IGF-I水平调整注射凝胶的剂量，以获得更好的疗效。当GH＞2.5 mg/L时可增加剂量，若GH＜1mg/L 且IGF-I正常时则应减少剂量。 GH受体阻断荆—培维索孟

    G日与其受体(GHR)有2个不同的结合位点。G日先以结合位点Ⅰ与GHR 高亲和力结合，随后以结合位点Ⅱ与另一GHR结合，导致GHR二聚化从而产生效应。新近上市的GH受体阻断剂培维索孟就是经基因工程修饰的人GH类似物。在结合位点Ⅱ处引入单氨基酸突变，阻断其与受体的结合；结合位点Ⅰ处引入8氨基酸突变以增强其与受体的亲和力。此外，本品还经过聚乙二醇化以延长其血清 t1/2，减少抗体的产生。

    一项为期12周的多中心随机双盲研究共纳入112例肢端肥大症患者，结果显示，培维索孟组患者的平均IGF-I(P＜0.0001）、游离IGF-I(P ＜0.05）和胰岛素样生长因子结合蛋白 (IGFBP)-3（P＜0.05）均较安慰剂组显著下降。研究结束时，本品一日10, 15和20mg组患者，血清IGF-I降至正常的比例分别为54%，81％和 89%，且本品可显著改善肢端肥大症患者的临床症状。在另一项研究中，肢端肥大症患者每日皮下注射本品，1年后97％患者血清IGF-I水平恢复正常。Herman-Bonert等发现，6例对SS类似物耐药的肢端肥大症患者使用本品后，血清IGF-I水平恢复正常。

    肢端肥大症患者在初诊时并发糖尿病和糖耐量减退者约占40%，这也是本病致死、致残的主要原因之一。 van der Lely等发现，本品不仅能有效降低患者的IGF-I水平，还能显著减轻胰岛素抵抗，降低血糖。有学者在健康志愿者中比较了本品和奥曲肽对糖耐量的影响，结果显示，本品对糖耐量无不良影响，而奥曲肽可升高空腹血糖，降低空腹胰岛素水平，导致糖耐量下降。

    活动期肢端肥大症患者的血清甘油三醋(TG)和低密度脂蛋白(LDL)水平低于年龄匹配的对照者（位于年龄校正参考范围的下1/2），且炎症因子C反应蛋白(CRP)水平也降低，而接受本品治疗使IGF-I水平降至正常后，可见TG和LDL水平高于用药前，但仍位于年龄校正的参考范围，CRP水平也随用药而升高。LDL胆固醇和CRP均是心血管疾病的危险因子，本品引起脂代谢和炎症因子变化的临床意义有待进一步观察。

    有资料显示，本品治疗期间，血清GH水平增加。这是否会拮抗药物阻断其受体的效应，即产生抗药性？

    有研究证实，GH水平升高很可能是由于GH的释放和（或）合成增加。体外试验发现，IGF-I和奥曲肤均能直接抑制垂体腺瘤分泌GH，这表明垂体GH腺瘤对IGF-I的负反馈抑制作用仍是敏感的。由此推测，本品可使 IGF-I水平降低，后者对垂体GH腺瘤 GH分泌的负反馈抑制作用消失，导致GH水平升高。临床资料也证实， GH水平升高与IGF-I水平降低显著相关。且GH水平升高多发生于用药后的2～4周，此后并未进一步升高。

    前瞻性研究显示，131例垂体腺瘤患者，接受本品治疗6周～2.5年（平均11个月），并未发现肿瘤体积增大，但有2例患者在用药的头3个月出现可逆性肝功能损害。

    本品不良反应均为轻至中度，且为短暂性。最常见的不良反应为：注射局部红斑和酸痛、出汗、头痛和乏力等。

    总之，本品是疗效确切的肢端肥大症治疗药物，具有良好的耐受性，但目前尚缺乏更长期的疗效和安全性评价资料。鉴于有患者用药后出现肝功能受损，目前建议接受本品治疗者应常规监测肝功能。此外，尚需严密监测肿瘤体积的变化。

    药物选用原则和注意事项

    近年来，肢端肥大症的药物治疗引起众多学者的兴趣，尤其是培维索孟的上市使得药物的疗效显著提高，但同时也带来诸多困扰，如：是否导致肿瘤的增大？在改善生化指标的同时能否改善相关的代谢紊乱？能否提高患者的生存率？远期疗效和安全性如何？鉴于尚存在上述种种疑问，临床用药时应掌握如下原则： SS类似物尽管疗效不如GH受体阻断剂，但临床应用时间较长，安全性好，故仍是肢端肥大症的一线治疗药物。血浆IGF-I水平较低的垂体瘤或分泌GH和PRL的垂体混合腺瘤的患者，可选用DA受体激动剂，尤其是卡麦角林，因该类药物可口服且价格便宜。对于SS类似物不能有效降低血清IGF-I的患者，应改用GH 受体阻断剂（培维索孟），但在用药的头6个月应每月监测肝功能，每年通过核磁共振（MRI）监测垂体肿瘤的大小。至于是否需监测血清GH水平尚存在争议。

    对于垂体恶性肿瘤、术后有明显的肿瘤残余和已行放疗的患者，应慎用培维索孟。在长期生化指标异常和具有临床症状者，可联用SS 类似物和GH受体阻断剂，也可联合应用SS类似物和DA受体激动剂。对于应用SS类似物半年后仍存在不良反应者，可改用GH受体阻断剂。