炎症性肠病是多种因素导致的肠功能失调。上世纪90年代前,标准的治疗方案显示疗效不佳。大样本的队列研究证明,糖皮质激素对于克罗恩病和溃疡性结肠炎的长期缓解无能为力。免疫抑制剂诸如硫唑嘌呤或甲氨蝶呤对炎症性肠病有长期疗效,但对激素依赖或激素抵抗的患者益处有限。在此形势下,生物治疗应运而生,通过调节体内的免疫格局达到治疗炎症性肠病的目的,英夫利昔就是目前最常用的生物制剂。
一、英夫利西的作用机制
英夫利西( infliximab)是肿瘤坏死因子(TNF)单克隆嵌合体IgG1 抗体, 特异性结合TNF-α。TNF-α是由单核巨噬细胞产生的一种具有多种生物学效应的炎性介质,在克罗恩病、类风湿性关节炎及银屑病等疾病的发病中起着关键的作用,在克罗恩病肠腔粘膜中由TNF-α所产生的细胞大量增加。TNF-α在炎症早期即可出现,同时刺激其他促炎因子生成, 比如干扰素γ, 白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8,以及粒-巨核细胞集落刺激因子(GM-CSF)；还通过刺激细胞间黏附分子(ICAM-1、VAM-1和E选择素)的表达,增加T细胞、中性粒细胞的聚集,刺激成纤维细胞和巨噬细胞释放金属蛋白酶,破坏、降解组织,导致脏器损伤。英夫利西通过诱导产生TNF-α的炎症细胞发生凋亡而起作用,但其诱导凋亡的作用机制仍未被完全阐明。
二、英夫利西对炎症性肠病的作用
1、英夫利西对于顽固性非瘘管型克罗恩病的作用 Targan的研究中表明,活动期克罗恩病,英夫利西组中65%的患者对5、10或20 mg/kg英夫利西治疗4周有反应,安慰剂组中只有17%的患者有反应；英夫利西组32%的患者达到缓解,安慰剂组4%的患者达到缓解,且无剂量依赖性。在Accent I(n = 573)试验中, 58%的患者在第2周有疗效反应,且27%的患者达到缓解；在0、2、6周静脉注射5 mg/kg射英夫利西的方案,在第10周时疗效比单剂注射好。
在1项维持治疗的实验中,治疗组患者每8周以10 mg/kg的英夫利西诱导(8周的间隔是以英夫利西的药代动力学为参考依据) ,对照组在第0、12、20、28、36周以安慰剂治疗,第44周英夫利西治疗组62%的患者有疗效反应, 53%的患者缓解,安慰剂对照组37%的患者有疗效反应, 22%的患者缓解(P = 0.013) 。
Accent I的研究包含了3组患者,安慰剂组在0周时接受5 mg/kg英夫利西静脉注射,在第2、6、14、22、30、38周给予安慰剂。5 mg/kg剂量组在第0周及其他时间点均给予5 mg/kg英夫利西静脉注射, 10 mg/kg组在第0、2、6 周接受5 mg/kg的剂量,而在第14、22、30、38周接受10 mg/kg剂量。第2周有疗效反应且在第30周仍处于缓解的患者比例,安慰剂组为21% , 5 mg/kg治疗组为44% , 10mg/kg治疗组为45%。第54周的缓解率,安慰剂组为29% ,联合英夫利西治疗组为29%。
对这些结果进行分析,包括安慰剂组后期提高到5 mg/kg治疗, 5 mg/kg治疗组后期提高到10mg/kg的剂量,以及10 mg/kg治疗组后期提高到15 mg/kg的剂量,显示出阶梯疗法(5, 10 mg/kg)的临床缓解率及反应率(分别为41% , 63%)与5 mg/kg阶段治疗(分别为35% , 56% )相比,无显著优势。
Accent I研究还分析了不同的治疗策略所致其治疗终点如粘膜愈合、住院率、手术率等情况,结果显示以5 mg/kg剂量英夫利西在第0、2、6周注射与在0周注射1剂嗣后每8周注射1次的维持疗法相比,第54周显示出明显高出的愈合率(44%对18% )。系统维持疗法与阶段疗法相比,在第54周克罗恩病相关住院率要低(每100例24起对38起, P =0.023) 。
Accent I试验研究揭示,有7%的阶段治疗患者须肠道手术,而系统维持治疗患者只有3%须肠道手术(P <0.05),这些数据表明英夫利西的确可改变克罗恩病病程。
2、英夫利西对瘘管型克罗恩病的作用 在Accent II研究中, 282例瘘管型克罗恩病中有195例对5 mg/kg英夫利西在0、2、6周静脉注射的治疗有反应,将这195例在第14周随机分为5 mg/kg每8周1次的维持治疗组和安慰剂维持组。维持治疗组与安慰剂维持组相比,反应消失的中位时间要长得多(>40周对14 周, P <0.001),到第54周,在安慰剂维持组中23%的患者维持反应, 19%的患者有较强反应；在维持治疗组中,此2项指标分别为46%、36% (P <0.01)。
此项研究中,对诱导疗法在第14 周有反应,且之后每8周行5 mg/kg英夫利西系统维持疗法的有瘘管的患者,与行安慰剂治疗的患者相比,住院率较低(每100例11起对31起, P <0.05),手术率也明显低(每100 例65起对126 起, P <0.05),此结果显示英夫利西对瘘管型克罗恩病有远期疗效。
在治疗失败的患者中,由安慰剂治疗过渡到5mg/kg及由5 mg/kg过渡为10 mg/kg治疗后,在61%的患者中英夫利西对瘘管重新建立起疗效反应。
有学者用磁共振及超声内镜评估英夫利西治疗瘘管的效果,Van Assche报道经英夫利西阶段性治疗后,与瘘管有关的活动性炎症短期内得到改善,但瘘管会长期存在并有不同程度的炎症。
3、英夫利西对溃疡性结肠炎的作用 在克罗恩病中, Th1型炎症细胞因子如IL-12、IFN-γ和TNF占优势, ,而在溃疡性结肠炎中, Th2型炎症细胞因子如IL-5占优势,而IL-12缺少, IFN-γ和TNF同样表达很多。一些用英夫利西治疗溃疡性结肠炎的研究结果并不一致。
根据Probert的研究,在激素治疗无效的溃疡性结肠炎患者中,用英夫利西治疗后,第2周有13% (3/23)的患者缓解,安慰剂组缓解率为5%(1/19)；在第6周时,英夫利西治疗组缓解率为39% ,安慰剂组为30%。
2项大型临床对照试验ACT-1和ACT-2为英夫利西治疗溃疡性结肠炎提供了佐证。在ACT-1中,在第0、2、6周给予患者英夫利西5 mg/kg或10 mg/kg,在第8周分别有69%和62%的患者对药物有反应,而安慰剂组有37%的患者有反应(P <0.02)。在ACT-2中,分别有65%及69%的患者对5 mg/kg及10 mg/kg的的治疗在第8周有反应,安慰剂组反应率仅为26% (P <0.001)。
对于可能需要行手术治疗的中至重度溃疡性结肠炎患者来说,英夫利西可作为一种挽救疗法可能使患者免受手术之苦。在一项有安慰剂对照的初步研究中, Jarnerot的研究显示, 71%的激素治疗失败患者经英夫利西治疗后在3个月内免除了结肠切除术,安慰剂对照组有33%的患者免除了手术(P = 0.017)。
英夫利西治疗不定型结肠炎的资料还不多,在Papadakis应用英夫利西治疗不定型结肠炎的回顾性研究中, 70%(14/20)的患者对5 mg/kg英夫利西治疗有反应, 14例中有4例由于治疗效果衰减,需要加大剂量至10 mg/kg。
4、英夫利西对于炎症性肠病肠外表现的作用 约40%的炎症性肠病患者有肠外表现,包括皮损、眼疾、关节病变、原发性硬化性胆管炎。无论是克罗恩病或溃疡性结肠炎,英夫利西对于其肠外表现均有一定效果。
在一项关于英夫利西治疗坏疽性脓皮症的对照试验中,英夫利西5 mg/kg治疗2周后46%的患者(6/13)显示出短期疗效,对照组为6% (1/17) (P = 0.025)。
炎症性肠病相关的眼疾包括巩膜炎、眼葡萄膜炎。炎症性肠病相关性眼葡萄膜炎是对称性的、隐匿的,呈慢性病程；而脊椎关节病相关性眼葡萄膜炎是单边性的、急性发作的、自限性的。英夫利西对这两类葡萄膜炎都有效。炎症性肠病相关的关节病变包括骶髂关节炎或强直性脊柱炎。英夫利西缓解肠病的同时,也缓解外周关节病。克罗恩病相关的脊椎关节病对英夫利西也很敏感,有资料表明,英夫利西疗法可防止其功能丧失,减慢脊柱损害的进展。
三、英夫利西的用法
对于顽固性非瘘管型克罗恩病,我们用5 mg/kg注射1次,以后每8周维持注射1次。三剂诱导疗法即在0、2、6周以5 mg/kg英夫利西注射结果略优于单剂诱导。如果患者对第1剂没有反应,则应该在第4周时重复注射1次,若仍无效,则不再给该患者英夫利西治疗。
对于瘘管型克罗恩病,通常使用英夫利西5mg/kg在第0、2、6周治疗。瘘管往往需要手术治疗,许多患者需要引流,瘘管切开及括约肌修补。
英夫利西治疗前必须对所有脓肿施行引流。强烈推荐以英夫利西治疗的患者继续使用免疫抑制剂。英夫利西的长期用法可有不同的方式:英夫利西每8周1次的单一维持治疗；英夫利西每8周联合免疫抑制剂维持治疗；英夫利西维持治疗并阶段性给予免疫抑制剂；英夫利西作为免疫抑制剂的连接治疗。
对于顽固性非瘘管型克罗恩病或瘘管型克罗恩病来说,诱导治疗后行每8周1次的5 mg/kg的维持治疗的效果尚无争议。其致免疫原性的几率较低,粘膜愈合较好,生活质量较高。
根据Accent I的研究,英夫利西的系统维持疗法好于阶段性疗法,体现在住院率更低, 1年后手术率更低。如果患者对英夫利西耐药,应引入免疫抑制剂维持治疗,目前还不清楚这种联合治疗是否应一直持续下去,一些研究提示免疫抑制剂在6个月无复发风险后可停药。
在临床实践中,阶段性剂量增加是应对反应性下降的好办法,另一种办法是缩短维持治疗的间隔时间,每隔4～6周以5 mg/kg注射1次而不是每隔8周。
对于英夫利西的治疗有许多禁忌证,脓毒症活动期,有脓肿形成或有活动期结核的患者禁用英夫利西,同样,多发性硬化、严重心衰、眼神经炎及肿瘤特别是淋巴瘤均属禁忌证。有难以控制的注射反应及肠梗阻时应及时停止使用英夫利西。
英夫利西作为一种嵌合体抗体,具有一定的免疫原性。使用英夫利西时的输液反应与抗英夫利西抗体(ATIs)形成有关。早期输液反应处理方法较简单,可减慢输液反应,使用抗组胺药或(和)氢化可的松治疗。对于曾有过输液反应的患者,可在使用英夫利西前30 min输注氢化可的松250 mg作为预防。
对于晚期输液反应可使用糖皮质激素4～7 d,有晚期输液反应的患者仍可使用英夫利西治疗,但在输注英夫利西前及5～7 d后均需使用泼尼松龙40 mg/d,共2 d。
四、英夫利西的治疗问题
1、英夫利西对克罗恩病的效果 英夫利西诱导缓解顽固性非瘘管型克罗恩病和瘘管型克罗恩病的效果得到许多队列研究的证实,有30%复发型克罗恩病对英夫利西耐药,并且有些反应不是完全的反应。
目前,需要找到英夫利西治疗的适宜人群,一些生物因素及基因因素已经在研究中,炎症指标CPR增高的患者最有可能对英夫利西治疗有反应,同时使用免疫抑制剂的患者更有可能对英夫利西产生反应, Haens对英夫利西与硫唑嘌呤联合疗法与传统激素疗法治疗克罗恩病患者的疗效进行比较, 结果显示, 第26周时,联合治疗组中60.0%患者进入缓解期,而传统治疗组这一比例仅为35.9% ,在治疗52周时,两组患者缓解率分别是61.5%和42.2% ,目前还不清楚这种累加效应是疗效的累加还是英夫利西抗体的抑制所致。吸烟者对英夫利西反应差。专家们还研究了基因因素的影响,尚有待大规模队列研究证明。
英夫利西对克罗恩病患儿的诱导与维持缓解的效果好,而且早期克罗恩病患儿比呈慢性过程的患儿对英夫利西反应率更高。早期使用此药对克罗恩病的长期缓解有较大改善作用。
2、英夫利西的安全问题 感染在英夫利西使用者中不少见。在Accent I和Accent II中,发生严重感染的几率为3%～4% ,包括结核及致命性败血症；在ACT1和ACT2中,严重感染的发生率分别为2.5%和6.6%,与安慰剂组无显著差异。
英夫利西疗法有激活隐匿性结核病的危险。美国胸科学会建议,所有拟行英夫利西治疗的患者治疗前均应行结核菌素试验(PPD)和X线检查,PPD试验阳性而X线为阴性的患者应先治疗隐匿性结核(利福平+吡嗪酰胺+异烟肼+维生素B6联合治疗6个月)；PPD试验和X线均为阳性的患者应行标准抗结核治疗直至治愈,然后再开始英夫利西治疗； PPD试验和X线均为阴性的患者,才可使用英夫利西。
尚未有明确证据表明英夫利西与恶性肿瘤有关,有学者关注英夫利西使用者患淋巴瘤的危险性,然而在许多关于英夫利西治疗炎症性肠病的大规模临床试验中,淋巴瘤的发生率均未增加。
五、结语
在炎症性肠病治疗中,对于传统药物无效或不良反应明显的难治性病例,英夫利西开辟了一个里程碑式的生物治疗方法。应用英夫利西治疗炎症性肠病几年中,已经充分显示了其优越性和安全性,我们希望更多的患者从中获益。