摘要:克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)是两种特发性肠道炎性疾病。此文对新出现的生物制剂之一，英夫利昔单抗(infliximab)在这类疾病中实际应用方面的依据进行评论和回顾，包括剂量、疗效、注意事项和不良反应，并作一总结。

    目前认为黏膜T细胞的异常应答和黏膜正常微生物环境的相互作用是IBD发病的基础。在克罗恩病(CD)患者中, T细胞的应答表现为Th1型,产生大量的IFNγ、TNF和L-12。Th1分泌的细胞因子在CD患者体内显著升高，而Th2细胞分泌的细胞因子则更多地与溃疡性结肠炎(UC)相关。在此基础上，生物治疗应运而生，通过调节体内的免疫格局来达到治疗IBD的目的，抗TNF-α(英夫利昔单抗，infliximab)是目前最常用的生物制剂，此外还有阿达木单抗(adalimumab)、CDP870、CDP571、奥那西普(onercept)和那他珠单抗(natalizumab)等。

    一、TNF-α在IBD中的致病机制以及infliximab的机制

    TNF-α在IBD中的致病方式主要是以一种旁分泌和自分泌的形式在局部发挥作用，使内皮细胞表面表达黏附分子，然后使各种细胞如单核巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等更容易聚集在炎症局部发生活化，分泌TNF-α及其他炎症因子，刺激各种炎症介质的产生，以增强、放大炎症连锁反应，最终导致一系列组织损伤和坏死。Infliximab是一种合成的嵌合体单克隆抗TNF-α抗体，由75%人源性和25%鼠源性构成，对可溶性TNF-α具有高度特异性亲和力，可与单核巨噬细胞和活化的T细胞膜结合型TNF-α结合或与血浆中游离的TNF-α结合，并将其中和，从而达到减少TNF-α的作用。目前，Infliximab主要用于对传统治疗无效的中、重度活动性CD及CD相关的瘘道形成患者。
    二、Infliximab的应用及疗效
    1、用药指征
    现认为，Infliximab可用于对激素和免疫抑制剂无反应或不能耐受的、且不适宜接受手术治疗的、重度活动性CD患者(CDAI>300，Harvey Bradshaw指数>8)和UC患者。
    2、活动期的诱导治疗

    Infliximab的短期疗效已被证实。早在1997年，一项纳入108例CD患者的双盲对照研究显示，在给药2周后观察到疗效，在第4周，Infliximab组有81%的患者被判为有效，好转48%。在12周后，仍有近半数的患者维持疗效。另一项对照研究则显示单次给予infliximab 后不仅使临床症状好转，在内镜下也能见到显著的黏膜改善。一些早期的小样本随机对照研究同样显示了infliximab用于UC的疗效，其中一项纳入45例严重UC患者的研究显示，在单次给药后的3个月内，Infliximab组有70.8%的患者避免了结肠切除手术，而对照组为33.3% (P=0.017)。分析诱导治疗中的“剂量-疗效”关系，研究提示5mg/kg为最佳的剂量，更高的剂量并没有获得更好的疗效。有资料显示，单次给药与在0、2、6周3次给药的方式相比，在10周后两者的疗效仅有细微的差别，但是，有证据表明，在短期内3次给药时(第0、2、6周)，抗infliximab抗体(ATI)产生以及急性、延迟性超敏反应发生的可能性降低。所以，推荐后者的给药方式。
    3、急性外瘘的治疗

    一项小型双盲对照研究包含了94例至少存在3个月以上瘘管渗液的单发或多发性外瘘患者，在接受第0、2、6周的infliximab或安慰剂治疗后，在18周内，前者有68%的患者瘘道渗液量减少50%，55%的患者瘘道全部闭合，而对照组分别只有26%和13%，平均给药2周后起效。该研究还提示，5mg/kg的剂量甚至稍优于10mg/kg。然而，Infliximab对于肠-肠间瘘和肠-膀胱瘘无效，此类复杂的腹腔内瘘往往需要手术干预。虽然如此，仍认为infliximab在治疗急性瘘道形成方面是快速、有效的。
    4、维持治疗

    ①临床症状的改善　
    由于在大多数患者中,最少在单次给药5mg/kg的8周后仍能在血清中检测到infliximab，所以每8周一次的给药方式是可行的。一项多中心、随机、双盲对照研究以CD活动指数(CDAI)下降70分，或较用药前下降25%为疗效标准，结果显示58% (335/573)的患者在单次静注infliximab 5mg/kg 2周后达到有效标准，并将这些对药物有应答者随机分为3组，于第2周、第6周、后每8周一次直至第46周，分别接受安慰剂、infliximab 5mg/kg和10mg/kg治疗。3组的中位失效时间分别为19周、38周和>54周。将infliximab应用于UC患者，迄今为止样本量最大的、随访时间最长的研究显示，在第52周，观察各组的临床有效率(Mayo指数下降至少3；或者该值下降30%同时便血指数为0、1或下降大于1)和缓解率(Mayo指数下降小于2同时其单项指数上升不超过1)，5mg/kg组为45.5%和34.7% ，10mg/kg组为44.3%和34.4% ,对照组仅19.8%和16.5%。提示接受每8周一次的infliximab维持治疗，其临床症状的缓解时间显著长于单次注射。

    ②内镜下黏膜的修复　
    迄今为止，大部分其他传统药物对CD的治疗研究都没有将黏膜修复作为一个终点。而有研究显示在第0周、2周、6周静注infliximab 5mg/kg后，29%的患者获得了黏膜完全修复(内镜下所有的溃疡消失)，而第0周单次使用infliximab组只有3%的患者达到此目标，其中系统接受8周/次的infliximab 5mg/kg或10mg/kg的患者1年后黏膜修复率为44%，显著高于接受非系统性infliximab 5mg/kg治疗患者7%的修复率。研究同时显示在接受维持续治疗且黏膜保持修复状态的患者中，其住院率、手术率以及需收入ICU的治疗率均有明显下降。相对于CD，UC患者的大肠黏膜更易修复，研究结果显示， Infliximab治疗后的第8周，黏膜修复率达到60%，第30周维持在50%，第54周为46%。另一项随机、对照研究也提示应用infliximab和安慰剂对照组的黏膜修复率分别为61.2%和32.4%。然而，黏膜的修复和疾病的治愈并没有显示出确切的相关性，一旦药物治疗停止，黏膜的损伤不可避免地会复发，提示黏膜的修复并不能预测药物对疾病的持续疗效，黏膜损伤这一基础病理变化并没有随着溃疡的愈合而消失。

    ③瘘道的愈合　
    一项以瘘道引流量减少50%作为评判infliximab疗效标准的多中心、随机、双盲、对照研究结果显示，入选患者在0、2、6周给予5mg/kg的基础剂量，结果在第2、6和14周分别获得了31%、43%和48%的有效率。在第14周，将有效者分为试验组和对照组，分别接受每8周/次的infliximab 5mg/kg和安慰剂直至54周。结果显示对照组的中位失效时间为14周，试验组则大于40周。至第54周，23%的对照组患者依旧维持疗效，而试验组则有46%的患者仍未失效。可以认为infliximab用于治疗IBD相关的瘘道形成起效快，且维持8周/次的持续治疗，其疗效显著优于仅给予诱导治疗。

    5、IBD肠外症状的治疗

    IBD相关的肠外并发症多样，目前尚无对照治疗研究结果发表。对治疗坏疽性脓皮病和银屑病，一些研究报告了应用infliximab有效。Fires等报道了infliximab治疗葡萄膜炎的结果，显示治疗效果并不确定。在一些研究中,提示了infliximab治疗骶髂关节炎和Bechterew病有效。

    三、Infliximab的安全性

    1、输液反应

    急性输液反应的发生率在ACCENT I、ACCENT II、Mayo cohort、TREAT 2005研究中分别为17%、9%、3.8%、4.6%，严重输液反应的发生率分别为1.0%、0.3%、0.4%、0.12%。最常见的为头痛、恶心、胸痛、头晕、风疹、其他类型的荨麻疹或搔痒以及气促。延迟输液反应一般发生在输液后2d左右。大部分时候，这些迟发性超敏反应持续至输液后3到12d不等。在单次给药后或者维持治疗中(每8周1次)，输液反应的发生率为2%～3%。典型的症状为发热伴关节痛或肌痛、皮疹、面、手、唇水肿、吞咽困难、搔痒、头痛和咽喉痛。

    2、抗infliximab抗体(ATI)

    ACCENT I和ACCENT II都报告约半数的患者诱导出ATI，这与输液反应相关。高血清浓度的ATI导致了低血清浓度的infliximab，并削弱和缩短了infliximab的疗效。

    3、感染

    Infliximab用于IBD的治疗与感染机会的增加相关。有研究报道，在infliximab治疗组中，用药后感染的患者占36%，安慰剂组则为26%。这些感染中包括单纯的上呼吸道感染和尿路感染。一些大样本的研究显示，在使用infliximab维持治疗中，严重感染的发生率每年仅为1.3%～4.0%，包括致命性的脓毒血症、肺部感染、胃肠道感染和腹部脓肿。ACCENT I和ACCENT II的结果显示，试验组严重感染的发生率并未高出安慰剂组。ACCENT II甚至认为，Infliximab造成的不良反应与自然状态下IBD的病程相似。一份基于ACCENT II数据的分析报告显示，瘘道相关脓肿的发生与infliximab累积量无相关性。但TREAT研究通过观察6000余例CD患者，认为严重感染的增加与使用infliximab有关。因此，建议在使用infliximab前，应排除任何可能存在的脓肿和其他活动性感染。

    潜伏结核病(TBC)复发的风险增加，是各项研究显示出的另一个重要问题。早在2001年，在接受infliximab治疗的147000例患者中(用于治疗类风湿或CD)，有70例TBC复发的报告，而每年美国正常人群中的发生率约为6/100000人。大部分的TBC复发都发生在起始的3次infliximab给药期间。其中40例发生了肺外结核病。另一项研究评估了大规模人群中，没有接受infliximab治疗的和使用过该药的类风湿患者的TBC发病情况，分别为每年6.2/100000人和52.5/100000人。很显然，接受治疗的患者TBC复发的风险明显增加。基于这些数据，我们建议在准备给予infliximab前，有必要详细询问结核接触史，并行胸片检查和PPD试验。

    4、自身免疫

    在许多临床研究中发现，试验组抗核抗体(ANA)和双链DNA抗体(抗ds-DNA)的百分率分别为46%～57%和23%～34%，而在安慰剂对照组中，这一百分率则显著降低，分别为18%～35%和6%～23%。在少数病例，升高的ANA与持续的狼疮样综合征相关，表现为多发性关节痛，肌痛和蝶状红斑。

    5、癌变

    由于TNF-α对肿瘤的生长有一定抑制作用，所以抗TNF-α药物是否增加癌变是一个值得注意的问题。然而，迄今为止，没有确凿的流行病学证据支持这一假设。从临床研究的结果来看，在最多长达102周的观察期，接受infliximab治疗的1678例患者中有18例发生恶性肿瘤(包括非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、皮肤癌、直肠癌)，与每年的基础流行病学资料相比无统计学差异。虽然如此，仍有必要等待更长的随访研究予以证实。

    6、脱髓鞘病变和神经系统障碍

    有研究报道在接受infliximab或其他抗TNF-α治疗后，出现新发脱髓鞘病变和神经系统障碍以及原有病情的加重，包括多发性硬化、脊髓炎、视神经炎和格林-巴利综合征，这些脱髓鞘病变在患IBD人群中发病增加。我们建议对原有这些疾病的患者用药时持谨慎态度。

    7、其他

    因为infliximab能增加严重心衰患者的死亡率，所以目前不推荐心功能为Ⅲ、Ⅳ级的患者使用infliximab。

    Infliximab有免疫抑制的作用，理论上这将影响肝脏功能，病毒性肝炎在使用该药后可能进入活动期，但这一观点尚存争议。除此之外，也有人报告infliximab能导致严重肝脏损伤。因此建议在使用infliximab前评估肝脏功能。

    一些研究认为infliximab给妊娠带来的潜在风险高于CD带来的风险。但在TREAT研究中，有59例妊娠患者接受了infliximab治疗，另外有39例妊娠患者纳入对照组，结果没有胎儿畸形的报告，流产和新生儿综合征的发生率在两组中没有差异。虽然这一问题尚无定论，但仍建议谨慎地、有选择地、有限制地在妊娠患者中使用。

    四、Infliximab疗效的预测

    目前，一些研究报告了各自的infliximab疗效的预测方法。有学者报告了OPN即早期活化的T细胞1(ETA-1)与CD的转归有关；有的提出了应用细胞凋亡的实时监控来预测infliximab治疗CD的疗效；有的则提出用凋亡的药物遗传学指数(API)来预测infliximab的疗效。这些方法都还处在研究阶段，离临床应用尚有距离，我们期待最终的研究成果能在临床实践中广泛应用。
    五、小结

    综上所述，Infliximab对IBD临床症状的缓解、内镜下黏膜的愈合、瘘道的修复等方面均有显著疗效，它对IBD的肠外症状也有一定的疗效，且患者耐受性好，是用于治疗对传统药物无效的IBD的首选药物，但是如果没有做好应对各种不良反应的准备，Infliximab可以成为一个危险的药物。所以在用药前需要做好以下准备工作：患者一般情况的评估；肝脏功能评估；详细询问结核接触史；进行胸片检查和PPD试验。我们希望更多的患者能够从中获益。