吸入性激素（ICS）是目前治疗哮喘最有效的药物，已成为哮喘长期治疗的一线药物。ICS的药理作用在于呼吸道局部的抗炎活性。但是至少从理论上将， ICS还不能治愈哮喘，而且对中-重度持续哮喘也不能很好的控制症状，需要联合应用长效β2激动剂等二线哮喘治疗药物。即使这样仍有部分“难治性”哮喘得 不到有效的控制。从药代学和药效学的角度看，目前的ICS仍不甚理想。在GINA推荐的中-大剂量范围内，它们的量效曲线过于平坦。即增加ICS的剂量， 但疗效增加非常有限。相反，剂量和全身作用的曲线则较为陡峭。使用中等剂量ICS即会产生一定的肾上腺皮质功能抑制等全身性作用。而长期使用大剂量ICS 全身性作用会更加明显。所以，发展新型的治疗药物和方法，进一步的改善我们目前的治疗仍是今后的努力方向。

一、新型ICS

1、糠酸莫米松（mometasone furoate，MF）：是 近年由先灵葆雅公司推出的新型ICS，其甾核母体环结构与丙酸倍氯米松相似，区别在D环上用糠酸酯基团取代BDP的二丙酸结构，是目前抗炎活性最强的 ICS之一。MF的抗炎活性超过BUD，与FP大致相等或稍强。Bousquet等报道用MF治疗中度持续哮喘，400 μg/d剂量疗效甚至优于BUP 800 μg/d。而且，MF每日1次用药200～400μg/d对轻-中度哮喘有较好的疗效。

MF的剂量疗效关系研究显示，MF 400 μg/d较200 μg/d有疗效更好的趋势，但800μg/d与400 μg/d比较并无更好的疗效表现。所以，文献推荐对中度持续哮喘400 μg/d是较理想的剂量。在安全性方面，有报道MF的全身生物利用度<1%，即使应用大剂量MF（800 μg，bid），其对下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）的抑制作用也较轻微，明显低于FP 880μg，bid ，以及泼尼松10 mg，qd。但也有文献报道MF 800 μg，bid治疗哮喘患者28 d后，与安慰剂比较24 h血清皮质醇浓度下降20～30%，具有统计学的显著差异，提示大剂量MF仍可造成HPA轴的抑制。

研究显示MF的绝对生物利用度约11%，与FP17%的生物利用度相近。由于MF上市时间不长，MF治疗哮喘的安全性和有效性仍有待更多的深入研究。

2、环索奈德（Ciclesonide，CIC） 大多数ICS即是其活性形式，当吸入给药时可能残存相当部分的药物在口腔和咽喉部，这些残存的药物就可能产生局部的副作用，并并且这些残存的药物经吞咽进 入胃肠道，可以吸收进入血循环。能减少以上危险的药物就是所谓“前体药”（pro-drug），它的原型几乎没有药物活性，只要经吸入到达肺内后，在肺内 代谢才成为有活性的药物形式。

近年问世的环索奈德是一种前体药，吸入肺内后，在酯酶作用下，C21位上异丁酸断裂后生成去异丁酰基环索奈德（des-CIC）。后者对激素受体的结合力 是前体的100倍，是其主要的活性形式。而且CIC气雾剂的颗粒小,在咽喉部的沉降率低，在肺内的沉降率可高达约50%。在肺内的des-CIC最终也会 被吸收进入血循环，des-CIC与血浆蛋白高度结合，游离态<1%。从肺部进入血浆的des-CIC迅速在肝脏代谢，血浆半率期仅为3.5小时。 这样des-CIC的全身性作用就比较小。因此，CIC是近年问世的药代动力学较为优良的ICS，代表了新的ICS开发的方向。临床应用的研究显示， CIC的临床疗效与氟替卡松、布地奈德相似。但目前有关研究的样本量小其说服力不足，尤其是与现有ICS有效性和安全性的比较仍有待更深入的研究。

二、单抗类

1、Omalizumab (商品名：Xolair,) 是由美国Genentech、瑞士诺华公司和美国Tanox公司共同开发的一种人源化的抗IgE单克隆抗体，已被美国、澳大利亚等国批准用于经吸入激素 治疗控制不佳的持续性过敏性哮喘。Omalizumab重组的人IgG1单克隆抗体，它与IgE的结合位点正好是IgE与IgE受体的高亲和力结合位点 FcεRI。 IgE的特异性受体有两类，即FcεRI和FcεRII（CD23）。前者存在于肥大细胞和嗜碱性细胞膜上；后者分布于B细胞、单核/巨噬细胞、嗜酸性细 胞等。当吸入性过敏原进入体内后与IgE、肥大细胞三者结合，使肥大细胞活化、脱颗粒，引起I型变态反应。当Omalizumab与IgE的FcεRI位 点结合后，IgE不能再与效应细胞结合，从而阻断I型变态反应。

研究显示，注射Omalizumab后24hr，血清中IgE水平较基线降低90%。而且经一段时间治疗后肥大细胞等效应细胞的FcεR表达也随之降低。 这样可以有效地减少变应原导致的哮喘加重。多中心的临床试验表明，Omalizumab可以显著地改善哮喘症状、减少激素用量、减少哮喘急性加重。

主要副作用：美国FDA曾对Omalizumab使用后的不良反应和患肿瘤的风险进行了评估，发现接受Omalizumab治疗患者患肿瘤的风险高于安慰 剂对照（0.5%[20 of 4127] vs.0.2%[5 of 2236]）。而且这只是观察1年的结果，更长时间使用的风险还没有资料。所以，在Omalizumab与肿瘤发生的关系尚没完全阐明时，对有肿瘤病史或 明显肿瘤家族史的患者需谨慎使用。过敏反应是使用Omalizumab的另一需要关注的问题。虽然Omalizumab的作用与IgE结合，防止IgE介 导的过敏反应。但是，Omalizumab不能阻断已经结合效应细胞的IgE所引起的过敏反应。在应用Omalizumab使也有少数患者发生过敏反应的 报道。此外，常见的不良反应还有皮疹、腹泻、恶心、呕吐、鼻衄、月经过多等。

2、抗肿瘤坏死因子（TNF）-a单抗 TNF-a是许多与中性粒细胞相关的慢性炎症性疾病的治疗靶点，如风湿性关节炎、脊柱炎、Crohn病。这些疾病都有体内TNF-a水平升高，经抗TNF -a治疗有效。虽然哮喘是一种以嗜酸性细胞增多为主的疾病。但也研究发现TNF-a的基因表型与哮喘相关。哮喘患者体内有TNF-a水平的升高，吸入 TNF-a可导致诱导痰中性粒细胞增多和气道反应性升高。已有多种抗TNF-a治疗的产品，如 Infliximab (Remicade)）是一种重组的人-鼠嵌合性的单克隆抗体，它可以特异性地结合和中和可溶性的TNF-a以及它的膜结合前体。Humiraw (adalimumab)是人源化的单克隆抗体。 Enbrelw (etanercept)为IgG融合蛋白是可溶性的TNF p75受体能与特异性地与TNF-a结合。

临床试验的结果显示，对体内TNF-a水平升高的哮喘患者、甚至是难治性哮喘经抗TNF-a治疗可以显著地改善哮喘症状和肺功能，降低气道反应性。

三、 支气管热成型（Bronchial Thermoplasty）治疗

气道重塑是慢性哮喘的重要特征之一。而支气管平滑肌的增生、肥厚是气道重塑的重要病理改变。哮喘患者支气管平滑肌的肥厚导致支气管腔的狭窄、气流受限和气道反应性增高。支气管热成型的目的在于通过向支气管壁释放射频能量，加热支气管壁，减轻平滑肌的肥厚。

热成型治疗针对从主支气管到3mm的远端支气管，用Alair 系统共进行3次治疗，每次间隔3周。治疗时患者给予全身麻醉和镇静。

对中-重度哮喘患者热成型治疗能降低气道反应性、增加气流流速，并至少保持1年。在治疗后的1年内，哮喘症状和生活质量有明显改善，减少哮喘用药、PEF 改善。支气管热成型治疗的机制似乎不能完全用减少平滑肌体积来解释。热成型治疗还可以改变支气管上皮、粘液腺、神经、微血管的特性和修饰气道炎症。

患者都可以较好的耐受热成型治疗，主要的不良反应与哮喘患者行纤支镜相同，多发生在术后1周。常可以自行缓解或增加哮喘药物、抗生素治疗后好转。BT后2 年长期的追踪观察，CT检查没有新的异常出现，FEV1也没有改变。在112例患者参加的多中心临床试验中，共发生407次呼吸系统不良事件，其中轻度不 良事件为69%、中度28%、重度仅为 3%。多数发生在治疗后第1天。主要不良事件有呼吸困难、喘息、咳嗽、胸部不适、夜间憋醒、呼吸道感染等。

目前哮喘的治疗对轻中度都可以获得较好的疗效，研究使用更为简便，疗效和安全性更好的药物是目前的趋势。对部分重度哮喘目前仍无理想的治疗方法，这部分患者也被称为难治性哮喘，针对难治性哮喘的新疗法研究是今后的重要方向之一。