一种利用自动引导性药物来杀死癌细胞的一次性疗法,Bexxar能够使四分之三的病人的致死性淋巴瘤消失。

密歇根大学的研究人员在76名患有晚期滤泡性淋巴瘤的病人中检测了Bexxar方法。这种放射免疫治疗（Bexxar）将致死性的射线直接传递给癌细胞。在Bexxar中，放射性的碘-131被结合到能够靶向并杀死淋巴瘤细胞的抗体上。 试验表明，95％的病人的肿瘤在接受Bexxar治疗后缩小了。而且，57名病人的肿瘤消失了，其中四分之三的人在5年后仍然没有复发。

尽管这种治疗很有前途，但是目前还不知道这种新方法是否比常用于缓解non-Hodgkin淋巴瘤生长的标准疗法更加优越。研究人员认为还需要更多的研究来确定这种新疗法是否能成为战胜这种免疫系统癌症的首选疗法。Bexxar只适用于其它疗法（包括化疗和放射性疗法）失效的情况。

这种疗法的一个优势就是副作用比化疗要小的多。Corixaz公司近期已经将Bexxar的专利权卖给了GlaxoSmithKline。

虽然验证这种方法的病人是经过仔细挑选的且没有对照组，但是这些结果还是令人印象深刻。

摘　要：131I-托西莫单抗治疗化疗难治性或复发性低度恶性和转型低度恶性非霍奇金淋巴瘤(NHL)、初治的进展期滤泡性淋巴瘤(FL)患者及与造血干细胞移植联合治疗NHL高危患者,都取得了较高的缓解率和持久的缓解期,且毒性较低,有望成为NHL患者新的重要治疗选择.
关键词：放射免疫治疗;131I-托西莫单抗;非霍奇金淋巴瘤;滤泡性淋巴瘤
摘要：以B细胞表面抗原CD20为靶点的放射免疫靶向治疗（RIT）为惰性淋巴瘤患者，尤其是那些化疗耐受的淋巴瘤患者，提供了新的希望。淋巴瘤对放疗非常敏感，并且在最近10年以抗CD20的单克隆抗体（Tositumomab）为载体的RIT的发展中，已经取得了很大的进步。本文分析总结了目前有关131I标记的Tositumomab（Bexxar）治疗惰性淋巴瘤的临床经验。对于惰性淋巴瘤，Bexxar比单纯抗CD20的抗体有较高的缓解率（OR），并且用Bexxar治疗后取得了长期缓解的患者数目要远远大于化疗后的患者数目。随着放免技术的发展与完善，Bexxar将成为惰性淋巴瘤的一种重要的治疗方法。

Ⅰ级-Ⅱ级滤泡中心淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞样淋巴瘤等均被定义为低度恶性淋巴瘤，现在被称为惰性淋巴瘤。最近，一组被称为边缘区淋巴瘤的病变亦被归入惰性淋巴瘤。包括脾边缘区淋巴瘤、单核细胞样B细胞淋巴瘤和结外粘膜相关淋巴组织淋巴瘤（lymphoma of mucosa as-sociated lymphoid tissue，简称MALT淋巴瘤）。MALT发病局限，最常见的为胃MALT淋巴瘤[1]。惰性淋巴瘤有较强的组织侵袭性，尽管目前有较多的治疗方法，但是生存时间仍较低，10年生存率13%[2]。B细胞淋巴瘤可以表达多种抗原包括CD19、CD20、CD22、CD37、独特型免疫球蛋白、组织相容性抗原DR等。其中由于CD20抗原的多个特性而受到高度重视[3]。近年来，以惰性淋巴瘤的CD20为靶点的放射性核素标记的单克隆抗体的RIT取得了可喜的成果。

1 药代动力学

RIT作为治疗惰性淋巴瘤的一种有效的方法有许多优点。首先，淋巴瘤是放射敏感的肿瘤；第二，与全身照射不同，RIT把大量的能量作用于肿瘤局部，减少了对正常组织和器官的损伤；第三，标记了放射性核素的单克隆抗体有多重反应机制，由核素产生的高能ß射线平均射程是0.8mm（大约是一个淋巴细胞直径的70-80倍）[4]，足以照射杀死邻近的CD20表达阴性的肿瘤细胞[5]，此外还有诱导调亡、抗体介导的细胞毒性效应（ADCC）和补体介导的细胞毒性效应（CDC）等作用。

对甲状腺疾病有较好疗效的131I是第一个用于RIT的放射性核素。131I容易获得，并且易与抗体结合，而且发射双重射线（包括ß和r射线），具有治疗和显像的优点。如可用r射线计算每个患者特异性的放射性核素清除率来决定患者个体化的治疗剂量。131I的半衰期是8天，与RIT中的人鼠嵌合性抗体的半衰期近似。与131I相比，另一种核素90Y有相对短的半衰期，释放的ß射线能量较高，射程也较长。其他释放ß射线的核素，如67Cu也很有前景[6]，但它们的来源相当有限。因此无论半衰期、起效半径、显像能力和临床运用经验，131I与其它同位素相比有较多的优点。

2 Bexxar治疗惰性淋巴瘤的有效性

2.1 初治患者的治疗

Kaminski MS等报道了用Bexxar治疗的76例初治惰性淋巴瘤患者中，有72例患者获得OR（95%），有56例患者获得CR（74%），获得CR的患者中，45例患者维持了30-66个月的缓解期。在进行43个月的追踪后，目前中位缓解时间和中位无病生存期尚没有获得。治疗后5年，62%的患者仍维持无病生存[7]。

2.2 高危患者的治疗

根据国际预后指标（IPI），高危因素包括年龄＞60岁、KPS评分＜70分、乳酸脱氢酶（LDH）升高、多组淋巴结侵犯及结外器官的侵犯，符合以上任何一项得1分，当得分≥4分时为高危患者。Gregory SA等报道了用Bexxar治疗70例高危的惰性淋巴瘤患者，获得了60%的OR，追踪了15个月后中位缓解时间尚未获得[8]。

2.3 复发患者的治疗

惰性淋巴瘤对化疗不敏感，多次化疗后容易出现复发。Kaminski MS等报道了用Bexxar治疗的76例以前曾接受过多次化疗后复发的惰性淋巴瘤患者，OR为65%，中位缓解期为6.5个月，30%的患者获得CR，与化疗后28%的CR，中位缓解期3.4个月相比有较高的缓解率和较长的缓解期[9]。

2.4 Tositumomab治疗失败患者的治疗

对Tositumomab无效或治疗后复发的惰性淋巴瘤患者，Bexxar也显示了其疗效。Horning SJ等报道了40例惰性淋巴瘤患者，包括Tositumomab治疗无效的24例患者，Bexxar治疗后为68%，平均的疾病缓解时间是14.7个月，其中30%患者达到CR,CR中位缓解时间尚未获得[10]。

3 患者个体化的放射剂量

不同患者有不同的Bexxar生物学清除率，这意味着即使给予相同的药量，每个患者总的放射剂量吸收不同。为使患者全身达到最大放射耐受剂量（TBD）75cGy[11]，患者的给药剂量要与患者特异性的清除率相匹配，清除率快的患者需要给予较高的剂量，而那些清除率慢予相对较低的剂量。患者的给药剂量按以下的公式计算[12]：

活度（mCi.h） 预期TBD (cGy)

放射活度= ──────── × ─────────

滞留时间(h) 75cGy

3.1 活度的计算

人体的脂肪组织不易吸收Bexxar，因此Bexxar的生物学清除率要考虑患者的有效体重。用患者的身高查表获得有效体重，再以此为基础查表得到活度，活度也可以用以下的公式计算[12]：

活度（mci.h）=14，287+(88.74)（有效体重-140）

3.2 滞留时间的计算

首先输入450mg未标记放射性核素的Tositumomab，之后输入131I –Tositumomab（5mci/35mg）。接着在以下3个时间点通过全身同位素扫描获得患者体内尚存在的放射性剂量：输液后的第1个小时之内，第2天、第3天或第4天，以及第6或天第7天。当患者体内存在的放射剂量衰变至开始总的吸收剂量的37%左右的时间就是滞留时间[11]。亦可用以下公式计算[12]：

T2(1-C2/C1) C2/C1 (T3-T2)

滞留时间(h)= ──────── + ────────

loge(C1/C2) loge(C2/C3)

3.3 预期TBD的计算

预期TBD与血小板（PLT）有关，当PLT波动于100，000/mm3-150，000/ mm3之间时，预期TBD为65cGy；当PLT＞150，000/ mm3时，预期TBD为75cGy；当PLT＜波动于100，000/mm3时，不宜进行放免治疗[12]。

4 核辐射安全

在Bexxar治疗期间，患者通常被隔离于一个特定的治疗房间以避免药物中的放射性核素对其他人员的辐射损伤。当对其他人（尤其是家庭成员）造成的核辐射剂量＜500mrem即可解除隔离。应有专业人员指导患者出院以后如何进行日常生活，以使对周围人员的辐射损伤减少到带最小。例如，患者被建议要在与其他人至少相隔6英寸的床上睡觉，与其他人待在一起的时间不超过4小时，与其他人保持至少6英寸的距离，避免接触孩子及孕妇。

5 毒副作用

Bexxar治疗的毒副作用首先是骨髓抑制，一种可逆性的骨髓抑制。骨髓抑制的最低点在4-6周，之后逐渐升高，8-9周后恢复到2级。Kaminski MS等报道用Bexxar治疗的677例惰性淋巴瘤患者，有16%的患者治疗后出现4级白细胞（WBC）减少，3%的患者出现PLT减少，2%的患者出现贫血[13]。Bexxar治疗后出现的骨髓抑制有剂量限制性。初治患者没有发生4级PLT减少或者贫血，仅有5%的患者出现4级白细胞减少。其它毒副作用包括甲状腺功能紊乱、产生人抗鼠抗体（HAMA）和继发肿瘤，有一些患者可能出现流感样症状。

6 结论

Bexxar治疗惰性淋巴瘤已显示了其安全性和有效性。Bexxar比起传统放疗、化疗和放射性核素未标记的Tositumomab来说，其优势在于能够以对正常组织和器官最小毒性的个体化的放射剂量靶向性治疗肿瘤。临床研究已经证实了用Bexxar治疗初治患者、高危患者、复发患者和Tositumomab治疗失败患者能够取得较高的OR和CR，并且有较长的缓解时间，患者的生活质量也能够相应提高，因此对化疗耐受患者可作为一个较好的补救治疗方案。骨髓毒性一般也较短暂，并且有可预见性和可处理性。当给予适当的指导后， Bexxar治疗也可用于门诊患者。

7 展望

如果用Bexxar治疗惰性淋巴瘤的疗效得到证实，那么它将作为对化疗、Tositumomab或者化疗+Tositumomab治疗无效患者的重要的二线治疗方案。Bexxar治疗惰性淋巴瘤患者显示了较高的有效率和耐受性。它将作为治疗惰性淋巴瘤患者的一线治疗方案尚无定论，已有几个多中心的合作组正研究用Bexxar联合化疗治疗初治患者。有一个研究小组开始比较CHOP+Tositumomab与CHOP+Bexxar对于惰性淋巴瘤的治疗效果。另外一个在干细胞支持下的清髓剂量的Bexxar治疗方案也正在积极进行，并且显示出一定前景。在这种环境下，RIT比全身放疗有优势，又比化疗减少了毒性。RIT作为惰性淋巴瘤的治疗方案的研究无疑将继续开展下去