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恶性肿瘤荧光诊断和光动力治疗进展和应用前景

2010-12-21 14:28:09 作者：新特药房来源：中国新特药网天津分站浏览次数：192 文字大小：【大】【中】【小】

简介： 光动力诊断(Photodynamic Disgnosis, PD)是指特定波长的光照射一定的光敏物质后产生的一系列化学、物理、生物等反应用于诊断肿瘤的一种方法。光敏药物可在肿瘤部位高浓度积聚，应用特定波长的光照射肿瘤 ...

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光动力诊断(Photodynamic Disgnosis, PD)是指特定波长的光照射一定的光敏物质后产生的一系列化学、物理、生物等反应用于诊断肿瘤的一种方法。光敏药物可在肿瘤部位高浓度积聚，应用特定波长的光照射肿瘤部位，恶性肿瘤即产生荧光，可以用于肿瘤的诊断、定位。光动力诊断常常和光动力治疗联合应用。光动力疗法（Photodynamic Therapy，缩写PDT）是利用光敏剂和激光活化进行疾病治疗的新方法，目前主要用于实体恶性肿瘤的治疗，同时也用于某些癌前病变和良性病变的治疗。在美国（1996），以Photofrin为光敏药物的PDT疗法已得到FDA认可，在加拿大（1993）、法国（1997）、荷兰（1997）、德国（1997）、日本（1997）等19个发达国家，也已获得合法地位。2005年5月DIOMED激光治疗机和以Photofrin为光敏药物的PDT疗法已经获得我国国家食品药品监督管理局（FDA）的认证。

一、历史回顾
1900年早期染料和卟啉被用于光诊断和光动力治疗。1905年伊红染料基础的皮肤肿瘤光动力治疗获得成功，不幸的是这些发现被忽略了。在一定程度上，1940年早期得到重新发现，Auler 和 Banzer再次向人们展示卟啉类的荧光特性，尤其是血卟啉在人类肿瘤中的发光特性。血卟啉同样在皮肤中堆积可导致光过敏的副作用从而限制其应用。在这期间采用低剂量血卟啉PDT被用于治疗宫颈癌。这使得Schwartz等研究了血卟啉的化学结构，诞生了更有效更宜用的血卟啉衍生物，这种卟啉混合物在荧光和治疗方面都有更强的活性。

认识到血卟啉衍生物的巨大潜能，包括Schwartz在内的研究者开始对这个现象进行更深入的研究。60年代末，血卟啉衍生物被用于检测宫颈肿瘤的荧光诊断。荧光诊断同样也被用于指导外科手术。在Lipson和Gray所发表的系列文章中不但从浸润性妇科肿瘤的检测而且对于原位癌的诊断系统地评价了血卟啉衍生物的巨大潜能。他们将恶性肿瘤细胞和正常细胞混合培养，结果显示恶性肿瘤细胞发出红色荧光而正常细胞则没有。在临床上也发现类似的结果，浸润性肿瘤病灶会发出荧光，原位病灶也会发出荧光。在早期的研究中检测仪器通常检测不到或者血卟啉衍生物不能为正确应用。这些困难被解决后在大批量患者的临床试验中表现出优异的临床疗效。光敏剂注入体内之后，用连接于传导光线至所检测仪器的光学光导纤维的带滤镜的水银灯，使得检测成为可能。临床医生通过所佩戴的滤光镜看到病变部位。异常部位会发出红色荧光。治疗后的荧光检测有助于判断疗效和后期的补充治疗。研究则还发现依据光波长和光剂量的不同，荧光区域病理检查出现坏死，基于这些观察继Lipson等1967年有意识激活血卟啉衍生物治疗乳腺癌区的部分成功之后出现了临床光动力治疗的再生。

尽管这些早期工作取得成功，但是光诊断和光动力治疗仍然没有得到广泛推广。

70年代末期Dougherty等再次发现了基于卟啉基础上的光诊断和光动力治疗，通过他们的不懈努力终于生产出一个商业产品Photofrin，与光诊断一样Photofrin光动力治疗不久就成功地得到广泛的认可。在Dougherty的原始临床文献中部分妇科肿瘤患者光动力治疗成功。现在光动力诊断和光动力治疗已经在国外的临床上广泛应用，给众多的肿瘤患者解除痛苦。

二、荧光诊断

癌症防治的关键在于实现三早，即早期发现、早期诊断与早期治疗。而这三个环节中的瓶颈在于早期发现。肿瘤的早期往往没有明显的症状和体征，病人容易疏忽，而临床上常用的检测手段也还不够理想，有些病人即使在肿瘤早期到医院就诊，也难免有漏诊或误诊。为了寻求更加有效和实用的肿瘤早期发现手段，近年来许多学者探讨将荧光光谱学技术用于肿瘤检测，取得很大进展，可能成为肿瘤早期发现的一条新途径。

人体是由各种各样的生物大分子构成的复杂体系，而各种生物成分在受到特定波长的光的照射激发，会发射出特定波长的荧光。这是一种非常灵敏又极为迅速的物理现象，不同的组织成分或同样的物质但数量不同，即使是很微小的差异，都有可能在它们的荧光光谱上反映出来。肿瘤与起源的正常组织之间、肿瘤与周围的正常器官组织之间，都存在着质与量的差异，这种差异，有些是已经阐明了的，有些尚待深入研究阐明，但所有这些差异，都可以成为荧光光谱发生改变的物质基础。分析比较各种肿瘤与正常器官组织荧光光谱的差异，可能为发现早期肿瘤提供有用的信息。肿瘤组织发射的这种荧光，称为自体荧光、自发荧光或固有荧光。
另一种情况下，给人体输入光敏剂，光敏剂被肿瘤摄取，在一定时间后，这些光敏物质可以较高的浓度存留在肿瘤组织或肿瘤细胞中，从而与肿瘤周围的正常器官组织形成浓度差，这时如以特定波长的光照射肿瘤部位，就可能激发出特殊形状和强度的光谱图，提示该处可能有肿瘤存在。这种利用特殊光敏药物激发荧光的检测方法，称为药物荧光检测技术,又称为光动力诊断、光敏诊断。利用自体荧光或药物荧光的检测方法，都可能发现肉眼难以察觉或辨认的微小病变，提示在这些部位采取活检送病理检查，从而显著提高癌前病变和微小癌的检出率，使病人及时获得治疗。目前国际上对于光动力诊断近年来得到迅猛的发展，日本OLYMPUS公司和德国的Richard Wolf和Storz公司生产的ALA光动力诊断仪器已经在临床上得到很好的应用。下面主要介绍光动力荧光诊断在临床上的应用和发展。宋友才等观察到光敏剂HpD在肿瘤组织中有选择性吸收及潴留作用，在短波长光照射下能发射出红色特征荧光，能检出被自发荧光背景所淹没的微弱特征荧光，可用于恶性肿瘤的早期诊断，并研制了可用于体内气管、消化道、膀胱及子宫等部位快速诊断的体腔癌瘤诊断仪器。Chissov等用俄罗斯研制的光敏剂Photogem和激光激发荧光，进行肿瘤检测和定位获得成功。

1、头颈部肿瘤康梦奎等应用血卟啉－激光照射产生荧光，诊断鼻咽、喉部肿瘤15例，结果与病理学检查结果完全相符，认为是一种非常灵敏的检测方法。

2、胃肠道癌德国Ulm大学普外科用ALA和405nm氪离子激光激发，腹腔镜术中检测胃肠道癌的隐匿性转移灶，26例中发现9例，提高了疗效。德国海德堡大学外科医院对大鼠化学诱发大肠癌，ALA灌肠，氩离子激光514nm激发荧光检测癌灶。25只大鼠共发现肉眼可见的癌99处和不典型增生4处，荧光检测又发现了癌灶16处、不典型增生41处。认为荧光检测非常有用。美国费城医学院外科对化学诱癌的大鼠，注射Photofrin后用Wood灯照射观察大肠的荧光。荧光显示癌为7/8，并发现原位癌2处、不典型增生1处。认为用这种灯光激发荧光，可降低研究工作的成本。

3、肺癌周川钊等曾研究设计了光敏药物诱发荧光、可检测并定位早期肺癌的仪器。Campbell等报告，小鼠给予ALA后2小时，肺癌的摄取最强，较周围正常组织高20倍。

4、膀胱癌 Sim等采用光敏剂金丝桃素（Hypericin）诱发荧光诊断膀胱癌，共观察41例，采取活检179处，其中14%的病变是荧光发现、白光内镜未能辨认的。认为荧光法有助于检出平坦难辨的膀胱病变。奥地利Lainz市医院利用ALA诱导荧光检查52例膀胱癌病人，13例（1/4）荧光法检出了常规内镜未见的癌灶。ALA荧光法的敏感性为94.6%，白光膀胱镜的为76%。认为ALA荧光法可作为常规应用，特别有利于原位癌、多灶发生者、多次手术后者、曾经药物灌注治疗者等内镜检查较困难的病例。Kriegmair等的研究也表明，ALA和氪离子激光诱发荧光，可使膀胱镜检测微小肿瘤的阳性率比白光膀胱镜提高25%。Mang等在大鼠移植性前列腺癌实验中，用光敏剂Photofrin诱发.荧光检测隐匿性的癌灶，阳性率达94%。D’Hallewin等提出，光敏剂荧光法检测膀胱癌的敏感性和特异性都高于自体荧光法。ALA、h-ALA和hypericin等光敏剂荧光检测的敏感性都在90%以上，特异性达70%-90%。德国Stepp教授应用Storz公司生产的ALA光动力诊断仪器指导电切治疗膀胱多发性移行膀胱癌取得很好的疗效。

5、妇科肿瘤 PD/PDD具有优秀的临床控制率，同时有优异的美容和器官保留优势 PDT本身无痛、微创、可重复、可门诊治疗以及能与手术、放疗、化疗和激素治疗相结合与放疗和化疗不同的是光动力治疗与肿瘤组织类型无关，更适于用年轻患者PDT在仪器或特殊设备方面要求不高，因此更容易在全世界范围内开展。光诊断属于微创检查，能够检测和衡量各种各样的恶性肿瘤和癌前病变。除了检测肿瘤之外，光诊断能够引导活检以及尽可能少的切除正常组织。Sabban等报道，ALA-PpIX荧光和成像检测，可发现妇科亚临床的肿瘤，包括宫颈的不典型增生和阴道、外阴的病变、卵巢癌的腹腔微小转移灶、子宫内膜病变以及乳腺癌的皮肤局部复发等。Olejek等也报道光敏剂诱发荧光可用以检出硬化性苔藓和早期宫颈癌。Loning等对卵巢癌病人先作腹腔内灌注ALA，腹腔镜下观察荧光检查腹膜微小转移癌。13例中，有4例是荧光发现而白光观察未能察觉的。Akoel等报道107例外阴上皮内瘤变的病人，ALA外涂后3-6小时照光激发荧光，指示可疑部位取活检，结果敏感性、特异性、阳性与阴性预测值分别为92.9%， 90.2%， 91.2%及92.0%，显著降低了白光检测诊断外阴上皮内瘤变的假阴性率。

6、脑肿瘤奥地利因斯布鲁克大学开展的一项临床试验，采用光敏剂mTHPC和370-440nm波长的激发光，对22例脑肿瘤病人进行手术中荧光诊断确定肿瘤边界，共取活检138处，显示敏感性87.9%、特异性95.7%，认为有助于提高疗效。

三、PDT的作用机制和临床特性

在临床建议剂量下，PDT药物本身是不具有细胞毒性的。只有在氧参与下的光活化才会引发细胞毒性。其过程是，特定波长的激光照射使组织摄取的光敏剂受到激发，而激发态的光敏剂又把能量传递给周围的氧，生成活性很强的单态氧，单态氧和相邻的多种生物大分子发生氧化反应，对细胞膜、线粒体、溶酶体等亚细胞结构造成不可逆的损伤，最终导致细胞死亡。由于光敏剂注入患者体内后，会在某些病变组织中形成相对较高的蓄积，尤其高分布于病变组织的新生血管内皮上，所以光动力作用引起的血管损伤及由此导致的病变组织局部的缺血缺氧，在PDT的临床治疗机制中起着关键性的作用，并决定着PDT的选择性杀伤特点。PDT光敏剂在人体肿瘤内选择性滞留的机理尚未明确，目前有两种观点，一种观点认为是肿瘤组织的淋巴回流不畅所致，另一种观点认为是肿瘤组织中低密度脂蛋白受体多于正常组织，而低密度脂蛋白受体则对光敏剂有特异性结合的能力。

四、PDT在实体肿瘤治疗上的研究进展

近年来，PDT在实体肿瘤治疗的临床研究中，取得一系列可喜进展，清楚地显示出这项技术在实体肿瘤治疗上的应用价值。

1、膀胱癌 膀胱移行细胞癌是泌尿系统常见肿瘤，呈多中心发生、伴散在原位癌巢和上皮广泛非典型增生、损害较浅等特点，手术后复发率很高，其他手段疗效也不理想。在膀胱镜下先对明显肿块进行强激光消融，紧接着对全膀胱进行PDT，可在不损伤正常粘膜的情况下充分杀灭癌细胞，使治疗后复发率降到最低。郭友池报道40例，PDT后近期临床治愈率达100%；随访期7～34个月，复发率仅为17.5%。Nseyo报道58例，均为膀胱内常规治疗无法控制的浅表病灶。PDT后近期临床治愈率为84%；中位随访期50个月，存活率59%，其中31例病灶已完全消失。目前在PD指导下行高频电切之后再行光动力治疗消灭残余肿瘤病灶成为临床研究的重点。
2、食管癌 Photofrin-PDT治疗梗阻性食管癌、早期食管癌和Barrett’s食管已经得到批准。食管癌是上消化道高发肿瘤，外科切除需开胸开腹，创伤很大。对于经超声胃镜检查确认为浅层损害的病灶，采用镜下PDT就可达到完全治愈。对于无法实施外科切除的阻塞性病灶，采用镜下PDT，必要时以放疗协同，或辅以食管支架，可达到缓解梗阻、控制病情、延长生命的目的，是一种较好的姑息疗法。McCaughan 报道77例，均为常规手段“无法治疗”的患者；I期患者10例，PDT后近期临床治愈率达100%，平均随访期38个月，全部健在；II、III、IV期患者的PDT后中位生存期分别为12、6.2、3.5个月，梗阻缓解时间和生存质量不亚于已见报道的大多数疗法。我中心开展食管癌光动力治疗以来已治疗患者70余例，治疗结果与McCaughan 报道的结果类似。

3、支气管癌 支气管癌是呼吸道高发肿瘤，对于经纤维支气管镜检查确认的早期癌，采用镜下PDT可达到完全治愈。对部分中晚期癌，采用PDT可达到疏通气管改善呼吸功能的姑息目的，或达到控制病情为外科切除创造条件的积极目的。Hayata 报道26例，皆为肺功能很差无法接受常规治疗的早期癌。PDT后近期临床治愈率达100%，随访中9例死于其他原因，仅1例死于癌复发，16例无瘤生存，已活过5年者3例。McCaughan 报道175例，均为常规手段“无法治疗”的患者。I期患者16例，PDT后近期临床治愈率达100%，随访中全部健在，存活超过5年者已达15例；II、IIIA、IIIB、IV期患者的PDT后中位生存期分别为22.5、5.7、5.5、5.0个月，病情缓解时间和生存质量不亚于已见报道的大多数疗法。世界范围内数据显示支气管镜PDT能根治小于1cm、表浅和早期非小细胞肺癌，对支气管梗阻的肿瘤能达到很好的姑息治疗目的。在日本支气管镜PDT已经成为位于气管和支气管内早期支气管肺癌的标准治疗方案。气管内转移肿瘤的PDT能有效缓解梗阻率，提高患者的生存质量。

4、胸膜间皮瘤 恶性胸膜间皮瘤（MPM）常规治疗手段收效甚微，因此有必要发展一种有效的治疗手段。在几个国家中Photofrin-PDT已被试用作MPM术中辅助治疗手段。数据显示I和II期MPM行术中PDT安全可行，可提高生存率。PDT与外科切除恰当结合，可明显提高疗效。Moskal 报道40例，先进行外科切除，紧接着实施胸腔内的PDT。中位生存期和2年预估生存率分别是全组15个月和23%，（I、II期）组36个月和61%，（III、IV期）组10个月和0。对（I、II期）组，PDT与外科协同有效提高了生存结果；对（III、IV期）组，技术还有待改进。

5、头颈部肿瘤 鼻咽癌是头颈部常见恶性肿瘤，目前放疗为其首选方法。但仍有相当比例的患者放疗后出现癌复发或癌残留，此时已难以再次放疗或手术，PDT恰可作为最佳选择。孙振权报道191例，其中120例为放疗后复发，71例为放疗后残留。PDT后近期显著有效率为89.5%；随访期满5年的130例中，3年和5年生存率分别为44.6%和25.4%。延长了这部分患者的生存期，改善了他们的生存质量。2001年Foscan-PDT在欧洲被批准用于其他疗法失败的进展期头颈部肿瘤，PDT特别适用于头颈部肿瘤因为其对某些关键性结构影响小，而且有着优异的美容效果。最近一项128例头颈部复发和难治性鳞癌多中心临床研究显示按照WHO标准要求，38％可评价患者达到全部肿瘤反应，CR率达到16％，可测量病灶100％缩小者为43％，58％患者达到肿瘤缩小50％以上。可评价患者中53％生存质量得到提高。进一步分析揭示对于小于1cm肿瘤和病灶完全照光的患者有更好的反应率，这两类患者总有效率为54％，CR率分别为30％和61％，这显示出Foscan-PDT能达到很好的临床疗效，并能明显改善患者的生存质量。研究最广泛的头颈部鳞状细胞癌的光敏剂是Photofrin和Foscan（temoporfin, meta-tetrahydrlxyphenylchlorin, mTHPC）。 Biel1998年报道107例大样本头颈部Photofrin PDT。早期声带癌（T1和原位癌）一个疗程就可治愈。在25例长期随访患者中仅有1例在79个月后复发。我们中心的临床研究也得出类似的结果。70个月后早期口腔癌的治愈率为80%，PDT联合放疗和手术治疗进展期肿瘤也能够改善治愈率。Photosan-3 PDT研究结果显示治疗喉部和口咽部表浅肿瘤19例患者随访13-71个月的治愈率为89%。

6．胆管癌 内镜下Photofrin-PDT也能有效姑息治疗胆管癌，III期临床试验比较了单纯扩张治疗和扩张治疗加PDT的疗效，治疗组比对照组生存期延长了近1年。行1-5个疗程PDT治疗8例患者的最新研究显示，从第一次PDT治疗日算起中为生存期为276天，而仅用扩张治疗III和IV期肿瘤的生存时间仅为45和127天。初步结果证实内镜下PDT对于无法手术的胆管癌的胆管治疗安全有效，能有效改善胆道梗阻、延长生存期提高生存质量，由于内镜下PDT能够改善其预后，因此对于无法手术的胆管癌应当首选。初步研究提示术中PDT可能改善外科手术治疗肿瘤患者的生存期。

7．脑胶质瘤 颅内肿瘤预后差而又缺乏有效的治疗手段，脑胶质细胞瘤和星形细胞瘤在主瘤灶之外易于扩散形成子灶。因此，在治疗这些疾病之前如何在保存健康脑组织的同时杀灭癌细胞是个难题，研究显示PDT治疗恶性脑胶质细胞瘤可延长生存期。外科手术患者的中位生存期仅有20周，对于PDT治疗复发性脑胶质细胞瘤、恶性星性细胞瘤和少突神经胶质瘤可分别将中位生存期延长到30，44周，甚至61周，PDT治疗脑肿瘤手术后残留病灶安全性高，而且能够延长生存期，提高光敏剂的摄取率、增加光照剂量和荧光引导肿瘤切除可进一步提高Photofrin或者Foscan介导的术中光动力治疗的疗效。

8．胰腺癌 英国Bown等最先治疗16个无法手术胰腺癌患者，他们用每个点位20-40J，每个肿瘤的光照剂量为40-480J。经皮穿刺导入光导纤维，每个点位光照可使1.4-5.1cm3肿瘤坏死。生存期从5个月（肿瘤直径>5cm）到大于31个月(肿瘤直径<3.5cm)。在大多数病例中肿瘤坏死后肿瘤体积维持不变，没有假性囊肿、脓肿或者胰管渗漏发生的迹象。这些诱人的结果使得更大的临床研究来评估PDT作为单一治疗或者与化疗和放射治疗结合的安全性和有效性。

9．妇科肿瘤 宫颈浸润性鳞状细胞癌通常来自宫颈非浸润性皮内肿物（宫颈上皮瘤，CIN）,锥形切除术和激光消融治疗为其标准治疗方案,但会宫颈功能障碍，影响怀孕。Lipon的早期研究揭示了PD和PDT检测和治疗异常CIN的能力，这种方法可使病灶部位得到直接的治疗而避免了正常宫颈的切除从而达到保留生育力的能力。日本Muroya报道了Photofrin-PDT治疗患者, 报道CR率高达96%。重要的是患者的性功能和生育能力被保留。日本Ichimura等报道了 Photofrin治疗CIN II/III后12个月病理CR率达到100%。同时80%患者HPV病毒被杀灭。作者认为20%患者检测到HPV，事实上是患者由于第一次活检和第二次活检被重新感染的。ALA-PDT成功治疗表浅病灶。另外，ALA局部用药到照光之间的时间间隔也很关键，Pahernik等报道局部用药后5小时，CIN病灶的荧光将会减弱，这提示了一个理想的光照时间。ALA的药物浓度和治疗深度是一个有待解决的问题. 光敏剂用于荧光诊断以更好确定这些异常区域的边界，Hillemanns等发现腹腔镜检查前3－5小时口服ALA可用于子宫内膜异位症的荧光诊断。作者指出其边缘同样能发出荧光。Koren Alth报道7例早期原发性内膜癌患者用PDT根治性治疗，用Photosan 2mg/kg 24-48小时后用1cm弥散光纤行宫腔照射，光纤先置于宫腔中央，而后先后置于左右两侧的输卵管子宫角，超声被用于光纤的定位，光剂量为200J/cm2，4／7患者获得病理组织学CR，其余3例患者补作放射治疗，患者认为3例患者疗效差的原因是活动性出血导致光纤照射端血凝块，在2例患者中影响光剂量分布，而在另1例患者出现光照的延迟。 Fehr等局部应用ALA治疗阴唇湿疣，之后他们又报道了用PDT治疗疣，局部应用10％ALA2－4小时后给与8－120J/cm2光剂量治疗，活检证实湿疹的清除率达到66％，作者认为这种疗效与手术切除相当，但是PDT能达到更好的美容效果。Fehr等也直接观察了阴唇内皮瘤 (VIN)患者经PDT、手术切除和激光气化治疗三者的疗效，PDT治疗是用10％ALA局部应用与阴唇，3小时后给与120J/CM2红色激光照射治疗，经病理活检正是CR率达到71％，与手术切除和激光气化的CR率相当。而PDT组治疗时间更短，器官外观保留更好。 Foscan也被报道用于VIN III的治疗，用药量为0.1 mg/kg，96小时后进行照光，患者耐受性好，有33％患者出现严重的治疗后疼痛，在所有患者中都出现组织蜕皮和阴唇水中的并发症，CR率高达66％。第二个疗程PDT后，活检显示CR率达到100％，这表示Foscan治疗疗效好，但是其用药和光剂量有待探索。PDT更常用于治疗局部复发，子宫内膜癌最常见的复发位置是阴道穹窿，这个位置复发用放射治疗是很难有成效的，外科手术和放射治疗失败的患者要完全控制疾病的发展是很困难的，而PDT是这些患者较为理想的选择方法，Lele等报道photofrin PDT 给阴道穹窿复发的患者进行姑息治疗，在这些病例中，一个疗程PDT就可控制肿瘤出血和坏死。Corti等发表了26例患者的治疗研究，所有患者都属于放疗和手术失败的病例,所有患者都有症状，并经活检证实阴道穹窿复发，HP注入体内48－72小时后结合弥散光纤和为透镜光纤照射治疗，光剂量为60－500J/CM2，平均剂量为200J/CM2.大多数患者仅做1个疗程的治疗，有几个患者作2－5个疗程的治疗，无需特殊的止痛处理，17例局限病灶患者有12例经活检证实达到CR，9例患者目的在于姑息治疗控制症状，作者认为PDT由于其高有效率和低并发症，是很好的而可行的姑息治疗手段。PDT可能是复发病灶补救治疗很好的治疗措施，同时也要强调广泛多样化的用光敏剂，光剂量和用药后照光时间的间隔。对这些患者PDT理想的治疗模式有待于研究。US NCI资助的一期临床试验结果显示腹膜内广泛散布的卵巢癌患者手术前48－72小时用Photofrin，患者手术成功切除瘤体，对于无残留病灶或者残留的小病灶（>5mm）在手术的同时行光动力治疗，PDT引入intralipid物质以增加光照分布，而后对腹膜给以0.2-5J/cm2光照，肉眼可见的病灶则给以10－15 J/cm2光照剂量，实验早期对整个腹膜光照剂量超过5 J/cm2导致肠穿孔，以后患者用514nm绿色激光治疗，从而减低了肠穿孔的发生率，4／18患者随访中保持无病生存。FoscanPDT治疗卵巢癌的一期临床研究报道，6例患者属于终末期姑息治疗，4例患者复治患者术中给以PDT治疗以清除残留肿瘤，2例患者由于腹膜肿瘤扩散而单纯行腹腔镜PDT治疗，Foscan用药量为0.1 mg/kg，96小时后进行照光，术中或腹腔镜下光照的光剂量为5J/CM2,1例患者治疗后早期死亡，但是其余患者则延长了缓解期提高了患者的生存质量。作者总结认为基于FoscanPDT很好的疗效，可以考虑作为这些患者的治疗手段。

五、PDT在癌前病变治疗上的研究进展

肿瘤防治强调“三早”，即早发现，早诊断，早治疗。但由于种种原因，要做到三早是很困难的，因此近年来医学界倾向于在病变组织的癌前阶段就设法阻断其发展，而不要等长成肿瘤才来费劲。这方面以Barrett 食管的治疗最为成功。Barrett 食管是发生在食管粘膜的一种癌前病变，患者常会有胸口灼痛的感觉，可在纤维胃镜检查中发现。其中病变长度大于3cm者，属食管癌的高危群体，应视同早癌，高度重视，积极治疗。这时，PDT以其选择性杀伤的独特优点，理所当然地成为首选方法。它既不会像一般药物治疗那样难以奏效，也不会像强激光烧灼那样容易造成过度损伤。Overholt 报道100例，其中78例伴有重度异型增生，13例已发生浅表癌变。PDT实施于所有浅表癌变和重度异性增生病灶，以及52例Barrett粘膜。结果重度异性增生近期全部治愈，10例恶变病灶完全脱落，43例Barrett粘膜完全消失；随访时间4～84个月（平均19个月），经PDT已痊愈的病变粘膜疗效巩固。在48例未治疗的Barrett粘膜中，有11例又出现重度异性增生，需要补充治疗。在普通人群中，Barrett 食管的发生率很高，仅其中的重度患者数量就是食管癌患者数量的十几倍。如果这些患者能在基层医院里得到及时的胃镜下PDT治疗，并对其中伴有食管裂孔疝者进行适当的外科修补，就可以显著降低食管癌的发生率，意义重大。美国及英国等发达国家已经将Barrett食管的光动力治疗作为医疗保险项目，因为这些患者中哪怕有十分之一发展成为食管癌则花费的费用更大。

五、PDT与常规方法相比有那些优点？

与手术、化疗、放疗等常规治疗手段相比，PDT具有许多重要优点：

1、创伤小借助光纤、内窥镜和其他介入技术，可将激光引导到内腔进行PDT治疗，避免了开胸、开腹手术造成的创伤和痛苦。

2、毒性小进入组织的PDT药物，只有达到一定浓度并受到足量光辐照，才会引发光毒反应杀伤细胞，人体未受到光辐照的部分，并不产生光毒反应，体内造血功能也不会受到影响。因此PDT没有化疗和放疗的严重毒性反应。

3、选择性好 PDT的主要攻击目标是光照区的病变组织，对病灶底部和周边的正常组织损伤轻微，这种选择性杀伤行为是其他常规手段所欠缺的。

4、适用性好 PDT对不同细胞类型的癌组织同样有效，适用范围宽；而化疗、放疗对不同细胞类型的癌组织有不同的敏感性，应用受到限制。

5、可重复治疗癌细胞对光敏药物无耐药性，病人也不会因多次PDT而增加毒性反应，而化疗、放疗则由于耐药性或毒性问题难以实施重复治疗。

6、可姑息治疗对晚期肿瘤患者，或因高龄、心肺肝肾功能不全、血友病而不能接受手术治疗的肿瘤患者，PDT是一种能有效减轻痛苦延长生命的姑息性治疗手段。

7、可协同手术提高疗效对某些肿瘤，先进行外科切除，再施以PDT，可进一步消灭残留的癌细胞，减少复发机会；对另一些肿瘤，则先做 PDT，使肿瘤缩小后再切除，可提高手术的成功率，延长患者生存期。也可采取术中治疗。

8、可消灭隐性癌病灶临床上有些肿瘤，如膀胱癌，在主病灶外有许多散在的肉眼看不见的微小癌巢，常规手段只能去除主病灶，对隐性癌巢无能为力，但用PDT，采取全膀胱充盈后表面照射的方法，可将所有病变一齐消灭。

9、可保护容貌及重要器官功能对于颜面部皮肤癌、声带癌、口腔癌、阴茎癌、宫颈癌等，应用PDT可在有效杀伤癌组织的情况下，尽可能减少发病器官上皮结构和胶原支架的损伤，使创面愈合后保持器官外形和功能的完整。

七、PDT有那些缺点？如何克服？

PDT的临床效果与所用的光动力学药物关系很大。对于Photofrin-PDT，其主要缺点是杀伤深度较浅，原因是光的透射率较低和药的选择性较差。当我们用630nm波长激光进行表面照射时，在常规用药剂量和光照剂量条件下，一次治疗可实现约7mm厚的肿瘤杀伤，此时受到同样光照的正常组织几乎没有损伤。这对于膀胱移行细胞癌这种侵犯深度很浅的肿瘤来说通常已经足够，但对于侵犯深度有可能超过此限的食管癌、支气管肺癌来说，就常常显得不足。若为提高杀伤深度而提高用药量或光照量，就不得不付出损伤正常组织的代价。目前通常采取的做法是，在光照两天后对病灶区进行清创和再次光照，并在一月后进行第二疗程PDT，或在可能条件下将光纤插入较厚的癌组织内布点照射。PDT的另一缺点是给药后一定时间段内，患者有发生皮肤光过敏的可能，需要避免强光照射。对使用Photofrin的患者来说，避光期约为4-6周。近来，随着治疗波长为650nm、670nm、690nm、730nm的新一代PDT药物的研制成功，PDT的杀伤深度和杀伤效率可获成倍提高，选择性杀伤的优点也更加突出，而皮肤光敏副反应则明显减轻，避光期大为缩短，这将使PDT的临床适用性得到极大改善。现在FOSCAN等新一代光敏剂，组织的穿透深度达到了1cm以上，因此对于组织间肿瘤的PDT治疗将会有极大的促进。

八、PDT的发展前景及其在肿瘤综合治疗中的地位

PDD/PDT是激光技术、光导技术、光信息处理技术、生物光化学技术和现代医学技术有机结合的产物，是肿瘤治疗的新技术。和任何一种交叉学科的新技术相同，PDD/PDT的发展和完善也高度依赖于相关学科的技术进步。十几年来，尽管该领域的研究在不断地深入和扩展，并一再显示出诱人前景，但由于第二代PDT药物Photofrin直到1996年才获得FDA批准，而对应的PDT设备直到最近才有小型实用的大功率半导体激光机推出，所以长时间来这项技术在医院里的应用并不普遍。近年来，若干种PDT光敏剂和配套的新设备陆续完成二、三期临床试验，结果喜人，估计很快就能通过FDA，这将为PDT的推广创造极为有利的条件。目前，在欧美日等发达国家里，越来越多的医院开始把PDT作为常规治疗手段，临床研究不断趋于深入，应用日益广泛。由于恶性肿瘤具有浸润式快速生长，容易转移、复发的特点。单靠一种治疗手段，要想根除肿瘤又兼顾患者的生存质量，往往是十分困难的。因此，不应当夸大任何一种治疗方法的作用，对常规手段是如此，对包括PDT在内的各种新技术也是如此。正确的做法是全面了解各种方法的优缺点，并根据治疗对象的不同，恰当地加以选择和综合运用，以实现最佳的效果。应当说，PDD/PDT作为一项创新技术，有其突出优点，也有其缺点，如何发挥其作用，还有待人们的认识和实践。但目前至少可以说，它已经显示出很好的应用前景。在许多情况下，它已经成为或正在成为主要治疗手段，在另一些情况下，它可作为辅助治疗手段或姑息治疗手段。

PDD/PDT治疗是独特的治疗形式，无论是局部用药还是静脉用药后通过特制的光导纤维传导激光达到在病灶局部治疗的目的。PDT适用范围广，现在被用于局限性表浅肿瘤、腔内肿瘤和癌前病变，其应用范围近来已经扩大到实体瘤的范围。PDT的无创或微创特性使其在皮肤病学、妇科肿瘤、消化道肿瘤方面有着良好的应用前景。值得指出的是PD与X线、超声、MRI、和其他断层照相技术相比，通过荧光标记的荧光对比和视觉化提供了创新、无创和安全的影响技术。一些荧光光敏剂（比如ALA）显示出其能选择性被恶性肿瘤吸收，其荧光信号能被用作诊断的强有力工具。在将来的光动力治疗中这些光敏剂的特性无疑将扮演重要的角色。