卡介苗灌注对预防膀胱癌术后复发长期疗效的观察摘要
目的:观察卡介苗(BCG)膀胱内灌注预防膀胱癌复发的长期疗效。方法：28例膀胱移行细胞癌患者行膀胱部分切除术后分为两组，一组采用BCG80mg加生理盐水50ml膀胱内灌注，每周1次，8次后改每月1次，持续2年。对照组为拒绝行BCG灌注或仅灌注1～2次者。
结果：随访27例，1例失访，随访时间18个月～8年，平均57个月。28例中坚持灌注治疗2年者18例，术后3、5、7年复发率分别为6.56％、21.31％、31.15％；对照组10例，随访9例，3、5、7年复发率分别为46.15％、61.54％和69.23％。维持灌注组首次复发时间平均为52个月，而对照组平均复发时间为37个月。
结论：BCG膀胱内维持灌注可有效降低膀胱癌的近期及远期复发率。关键词膀胱肿瘤卡介苗外科手术
卡介苗(bacillus of calmette guerin vacine BCG)膀胱内灌注预防膀胱癌术后复发的近期疗效确切，但关于其长期疗效报道不多。1993年1月～2003年12月，我们对28例膀胱癌患者术后行BCG膀胱内灌注治疗27例获长期随访，治疗结果分析如下。
1、资料与方法 1. 1 一般资料本组28例，男25例，女3例；年龄22～65岁，平均43.5岁。入院后均先行膀胱部分切除术，术后病理报告均为移行细胞癌。肿瘤单发26例，多发2例。初发25例，复发3例。
肿瘤分期：TA期15例，Tl期10例，T2期3例，均不伴原位癌。病理分级：G117例，G29例，G32例。 1.2 治疗方法术后1周开始卡介苗膀胱内灌注治疗，灌注前常规行血、尿常规及血生化检查，BCG疫苗为上海生物制品研究所生产，剂量80mg加生理盐水50ml经导尿管注入膀胱内，按仰卧、左侧卧、俯卧、右侧卧位每15分钟更换体位1次，保留2小时，每周1次，连续8次后改每月1次，维持2年，灌注期间3个月检查血生化、血尿常规、尿脱落细胞1次，第1年每3个月检查膀胱镜1次，第2年改为半年1次，2年后为每年1次。
2 结果
本组28例中10例拒绝灌注或灌注1～2次后自行停止，余18例均按要求坚持灌注2年。不能坚持灌注的10例中，1例失访，9例中3年内复发3例，复发率为33.33％，5年内复发5例，复发率为55.56％,7年内复发7例，复发率88.89％。能坚持灌注的18例中，3年内复发1例，复发率为5.06%,5年内复发3例，复发率为16.67％,7年内复发6例，复发率为33.33％。
复发时间：维持灌注组首次复发时间平均为52个月，而对照组平均复发时间为37个月。3例复发病例中，l例再次行膀胱部分切除术，术后仍按以上方案进行BCG灌注治疗，2例因年老体弱，患者家属放弃治疗，均在复发后1年内死亡，其中1例死于脑出血，1例死于肿瘤扩散转移。坚持灌注的18例在灌注期间有7例(38.89％)发生程度不等的膀胱刺激症状，经对症处理或暂停灌注后缓解，改为每月一次灌注后膀胱刺激症状明显减轻，一般可耐受不必特殊处理。2例出现不同程度的血尿，一般于1周内消失。2例发生低热、全身不适，均经对症处理后缓解。有1例体温达38～39℃之间，经应用异烟肼、链霉素及广谱抗生素治疗，3天内体温降至正常。
3讨论
膀胱移行细胞癌术后复发率高，浅表性癌经尿道完全电切后5年复发率为66％,15年复发率高达88％，而10％～20％浅表癌复发时转为浸润性癌，这是由于膀胱癌常呈现多中心性或多灶性生长，引发新的肿瘤生长，术中肿瘤细胞残留或脱落种植导致复发。
术后膀胱内药物灌注治疗可以消灭手术残留的肿瘤细胞，治疗潜在的癌前病灶以及原位癌，因而能预防或减少肿瘤的复发。目前用于术后膀胱内灌注治疗的药物主要分为两类，一类为具有细胞毒性的化疗药物，另一类为免疫制剂，其中应用最广、疗效最佳者为BCG。
BCG灌注后产生的粘膜炎症及其诱导的局部及全身免疫反应可持续至少半年，因此疗效远较化疗药物持久，且BCG可穿透深层到达并作用于膀胱逼尿肌。因此，大多数文献报告BCG预防膀胱浅表癌复发的疗效优于化疗药物，而且它是目前证实的唯一能够减少浅表癌向浸润性进展的灌注药物，因而BCG能够减少全膀胱切除率，提高患者的长期存活率及生活质量。
目前BCG膀胱灌注被公认为是高危浅表性膀胱癌和原位癌的标准治疗，而且适用于化疗药物灌注失败的病例，BCG治疗失败后再使用BCG部分患者仍然有效。国内权威专家论述综合分析国内17篇文献应用BCG的疗效，使用BCG组复发率为17.32％，化疗药物组为34.01％，而对照组(单纯手术)为60.90％,总结国外30篇资料，BCG组、化疗药物组及对照组膀胱癌复发率分别为32.91％、60.61％及87.67％，国内报告BCG疗效均好于国外，可能与国内随访时间较短以及国内多采用较长疗程有关。
本组资料显示BCG维持灌注组，3、5及7年的复发率均明显低于对照组，且平均复发时间明显迟于对照组。3例复发病例经再次手术及术后再应用BCG治疗，没有再复发。
本组BCG灌注预防膀胱肿瘤术后复发，短期及长期效果均较为满意，尤其是浅表性膀胱癌，TA及T1期7年复发率分别为27.30%及8.75％，其中Tl期的疗效最好，提示BCG膀胱灌注最适合于高危患者，如Tl期、G3或伴有原位癌、肿瘤多发或多次复发者，对于低级低期乳头状癌效果并不一定优于化疗药物。对于T2期(浸润肌层)患者是否应用BCG治疗目前尚无定论，Vo1kmer等报告22例T2A期（浸润浅肌层)患者采用经尿道电切，术后以BCG灌注治疗，随访11～119个月，平均45个月，8例复发，其中5例复发为浅表性，2例复发为T3A期，1例发生肾盂癌(T3期)，22例仅1例死于肿瘤转移。本组BCG灌注组18例中3例复发，2例复发为浅表癌，1例复发仍然为T2期，其中2例行膀胱部分切除术，另2例因年老体弱，患者家属放弃治疗，于复发后1年内死亡，其中1例死于脑出血。因此，BCG对于浸润肌层的膀胱癌有一定疗效，但局部复发率较高，且部分患者可出现进一步浸润、转移。
因此，最好适用于全膀胱切除有禁忌症或拒绝手术者。BCG对T 2期膀胱癌的疗效可能与BCG可穿透粘膜下层到达并作用于膀胱肌层以及BCG诱导的全身抗肿瘤作用有关。
本组平均复发时间较一般文献报告长，可能因全部患者均行部分膀胱切除术，因此，避免了术后肿瘤残留导致的早期复发。
关于卡介苗膀胱灌注的剂量及疗程，目前多数仍然采用Morales于1976年确立的方案，即BCGl20mg加生理盐水50ml膀胱灌注，保留2小时，每周1次，6次称为诱导期(in duction course)，若无效或复发，可再重复上述疗程1次，称为“6+6”方案。
国内外文献报告的BCG所用剂量从0.5mg到300mg不等，由于各家采用的菌系、菌株的毒力、活菌浓度各不相同，因此难以进行相互比较，目前认为至少需要1千万活菌才有治疗效果。剂量太小可能无效，但盲目加大剂量反而可导致免疫抑制从而降低疗效，并且明显增加副作用。
Lamm认为BCG最佳剂量不仅与所用的菌株有关，而且与患者的免疫状态，OT试验结果，距上次BCG治疗时间以及某些未知因素有关，主张应根据患者出现副作用情况调整剂量。
关于是否需维持治疗，因BCG诱导的局部及全身免疫反应可随时间推移而减弱，因而需定期给药刺激以维持其抗癌效力，但关于维持期的长短以及灌注间隔时间目前尚无定论。
Lamm等采用的“6+3”维持治疗方案，即每周1次共6次的诱导期后，在第3、6个月及以后每6个月行每周1次共3次的维持灌注，持续3年，复发率及平均复发时间均明显优于单纯行诱导期灌注组，被认为是目前最佳的维持治疗方案，但该方案副作用较大，仅16％患者完成全部疗程。本组采用较低剂量维持灌注2年18例都坚持完成，效果良好，采用每月1次维持治疗，副作用较“6+3”方案小，但目前尚无这两种方案疗效的比较研究。
综上所述，卡介苗膀胱内灌注不良反应较化疗药物大，但一般均可耐受，最常见为膀胱刺激症状、低热、全身不适、恶心、呕吐、血尿等，停止灌注及对症处理后可缓解，也可减低剂量，但一般不主张预防性应用异烟肼以减轻症状。
也有报告灌注BCG后出现严重并发症，如高热、卡介苗肺炎、卡介苗肝炎等，多与术后过早灌注或灌注时插尿管损伤有关，目前国外已有约10例BCG灌注引起死亡的报告，应引起警惕。因此，应详细询问病史，以排除免疫缺陷(原发或继发)、怀孕或哺乳、H I V阳性、活动性结核等禁忌症。我们主张至少应在术后1周才开始灌注，严格无菌操作，动作轻柔，充分润滑尿道防止尿道粘膜损伤，经导尿管灌注药液，先用30ml生理盐水稀释的卡介苗溶液，再用生理盐水20m1冲洗尿管，保留2小时后，待灌注液流净后，再拔除导尿管，这样可减少对尿道的刺激及药液经尿道粘膜吸收。本组有1例体温达38～39℃之间，经应用异烟肼、链霉素及广谱抗生素治疗3天内体温均降至正常，第2次灌注后反应即明显减轻，18例都坚持完成2年疗程。
卡介苗膀胱内灌注对预防膀胱肿瘤复发有效，患者易耐受，并发症少，复发率低，简单方便，价格低廉，不失为目前浅表性膀胱肿瘤最有效的辅助治疗方法之一。