由美国惠氏制药公司(Wyeth Pharmaceuticals)研制的bosutinib(代号:SKI-606)是一种强效的蛋白激酶Src/Ab1双重抑制剂,既能抑制多种人肿瘤细胞中Src蛋白的自主磷酸化,也能抑制Src和Ab1底物的磷酸化过程。
【关键词】： Bosutinib 蛋白激酶抑制剂 Src/Ab 白血病 磷酸化 双重抑制剂 肿瘤细胞 治疗 结肠癌细胞 酪氨酸激

Bosutinib(SKI-606)对格列卫治疗失败的CML和ALL患者具有临床疗效

背景: Bosutinib(SKI-606)是一种口服有效的，具有双重Src/Abl蛋白激酶抑制活性，为了评价Bosutinib的安全性和临床活性，研究者在对格列卫耐药和不能耐受的慢性粒细胞白血病患者(CML)和急性淋巴细胞白血病患者(ALL)中进行了BosutinibⅠ/Ⅱ期研究。
方法: 第一部分：18例使用格列卫治疗失败的CML慢性期患者接受Bosutinib治疗，400mg/d 3例，500mg/d 3例，600mg/d 12例。第二部分：然后扩展到51例各阶段的PH+的CML和ALL患者，剂量为500mg每天，在第1-3天和第15天收集血细胞标本，以分析PK。
结果: 所有69例患者，中位年龄为59岁，其中48慢性期患者，90%为格列卫耐药。10%的慢性期患者发生1/2级的不良事件：腹泻(69%)，恶心(44%)，呕吐(19%)，腹痛(13%)和皮疹(13%)。5%的慢性期患者发生3/4级的不良事件：皮疹(6%)，血小板减少(6%)。17例患者需要增加剂量。在可评价的格列卫耐药的慢性期患者中既往没有接受过其他ABL抑制剂的治疗，16/19(84%)获得完全血液学缓解(CHR)；4/21部分细胞遗传学缓解，7/21完全细胞遗传学缓解，主要(部分+完全)细胞遗传学缓解(MCyR)率为52%。在可评价突变的患者中，在32例患者中发现了不同的格列卫耐药突变，12/14慢性期没有LOOP环突变和3/3有LOOP环突变的患者获得CHR。5/11慢性期没有LOOP环突变和1/1有LOOP环突变的患者获得MCyR。4/9晚期白血病患者获得CHR，2例MCyR。口服后，Bosutinib稳定状态的血药浓度是一次给药后的2倍，平均清除半衰期为22-27小时，支持每天一次的给药方案。
结论: CML患者对Bosutinib耐受良好，主要发生低等级的胃肠道和皮肤的不良事件。Bosutinib对格列卫耐药的患者具有临床活性，各种突变均可以获得细胞遗传学和血液学缓解。持续的缓解仍需要观察。

Bosutinib -新的化疗药物对白血病和其他癌症

Eligibility Criteria

Inclusion criteria: 1-Men or women of nonchildbearing potential (WONCBP) aged 18 to 50 years inclusive on study day 1. WONCBP may be included if they are either surgically sterile (hysterectomy and/or oophorectomy) or postmenopausal for ≥1 year (with follicle-stimulating hormone [FSH] ≥38 mIU/mL) and must have a negative serum pregnancy test result before administration of test article. 2-Body mass index (BMI) in the range of 18.0 to 30.0 kg/m2 and body weight ≥50 kg. 3-Healthy as determined by the investigator on the basis of screening evaluations. Exclusion criteria: 1-Family history QT prolongation, syncope, seizure, or unexplained cardiac related death. 2-Presence or history of any disorder that may prevent the successful completion of the study. 3-Any significant cardiovascular, hepatic, renal, respiratory, gastrointestinal, endocrine, immunologic, dermatologic, hematologic, neurologic, or psychiatric disease.

Gender
Both

Minimum Age
18 Years

Maximum Age
50 Years

Bosutinib是第三代酪氨酸激酶抑制剂。 这是正在测试的临床试验和看上去非常有希望。它是有益的白血病患者的耐药性均是第一代和第二代酪氨酸激酶抑制剂。 这是一个双激酶抑制剂。 与伊马替尼， bosutinib抑制自身都Abl的和SRC激酶，从而抑制细胞生长和凋亡（细胞死亡） 。由于双重作用机理，这可能有活性剂在抗慢性粒细胞白血病的疾病，恶性肿瘤和其他髓实体肿瘤。 这似乎造成副作用较少，因为它更有选择性抑制蛋白质的错误白血病细胞，并不会影响到类似的蛋白在正常细胞一样早些时候药物。

Bosutinib正在经历的各个阶段的药物测试在美国要最终获得FDA批准。在第一项研究报告在2007年， 69例慢性粒细胞白血病或全部或者其抗癌症药物治疗bosutinib ，也被称为SKI606 。这项研究确定了最佳剂量的药物，这是500毫克.

第二阶段98例慢性粒细胞白血病，其中许多人已成为任何伊马替尼耐药或nilatib和dasatinib 。23例抗imatinib的有一个完整的答复bosutinib 。 完全缓解的定义是一个正常的血球计数。 这23例代表74 ％的伊马替尼耐药患者。 研究人员已经能够更全面地评价一组36例，以看看他们的费城染色体。了重大反应; 12 15有一个完整的响应，这意味着它们不再有费城染色体。

8例抗第二代酪氨酸激酶抑制剂， 3个完整的反应与正常血球计数， 2取得缺席的情况下费城染色体。

另外一个事实，即工作bosutinib似乎癌症患者，其耐药性已成为其他疗法，但它也造成那么严重的副作用比其他酪氨酸激酶。

这被认为是因为它的目标是特定的蛋白质在白血病细胞，而不是在正常细胞。

【原产地英文商品名】Bosutinib 50mg
【原产地英文药品名】Anti-Cancer
【中文参考商品译名】博舒替尼 50毫克
【生产厂家中文参考译名】美国惠氏制药公司
【生产厂家英文名】Wyeth Pharmaceuticals