英文药名: Hepsera (Adefovir Dipivoxil Tablets) 中文药名: 阿德福韦酯片,贺维力 生产品牌药厂家: Gilead Sciences Inc. 药品名称 通用名称：阿德福韦酯片 英文名称：Adefovir Dipivoxil Tablets 药理作用 作用机制：阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶（逆转录酶）；一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。 抗病毒活性：在转染HBV的人肝瘤细胞系中，阿德福韦抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）为0.2～2.5uM。 耐药性：对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBV DNA的患者进行了长期耐药性分析（96～144周），确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4～14倍，产生这种变异的6/6名患者的血清HBV DNA发生反跳。rtA181V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5～3倍，产生这种变异的2/3名患者发生反跳。与阿德福韦耐药相关的变异发生率0～48周为0%（0/629），49～96周为2%（6/293），97～144周为1.8%（3/163），3年的累计发生率为3.9%。 交叉耐药性：在HBV DNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtV173L）的重组HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。在含拉米夫定耐药相关变异HBV的患者中，阿德福韦酯也显示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位数为4.3 log10拷贝数/毫升。含DNA多聚酶突变（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关）的HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。体外研究显示，表达与阿德福韦耐药相关的rtN236T突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而与阿德福韦耐药相关的rtA181V突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低3倍。 毒理研究 慢性毒性：在动物试验中，以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病，是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴露量约为推荐的人治疗量（10mg/天）下的3～10倍。 遗传毒性：在体外小鼠淋巴细胞瘤试验中（有或无代谢活化），阿德福韦酯有致突变作用。在人外周血淋巴细胞试验中，无代谢活化时，阿德福韦酯能诱导染色体畸变。阿德福韦酯小鼠微核试验结果为阴性，阿德福韦在有或无代谢活化时Ames试验结果为阴性。 生殖毒性：当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠和家兔经口给予阿德福韦酯（暴露量分别约为人治疗剂量10mg/天下的23和40倍），未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量时（相当于人体暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结）的发生率增加。在静脉注射剂量相等于人暴露量12倍时未见不良影响。 致癌性：小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯，剂量分别相当于人治疗剂量时暴露量的10倍和4倍时，未见致癌作用。 药代动力学 文献报道：健康志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。单剂口服阿德福韦酯的生物利用度约为59%，服用0.58-4.00 h（中值=1.75 h）阿德福韦最大血药浓度(Cmax)为18.4±6.26ng/mL。AUC0-∞为220±70.0 ng.h/ mL。血浆阿德福韦以二房室方式消除，末端消除半衰期为7.48±1.65 h。阿德福韦在浓度范围为0.1-25ug/mL时体外与人血浆或血清蛋白结合≤4%。静脉注射1.0或3.0mg/kg/天稳态分布体积分别为392±75和352±9mL/kg。口服给药后，阿德福韦酯迅速地转化为阿德福韦。口服阿德福韦酯10mg稳态24 h从尿中回收阿德福韦45%。 适应症 本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。 用法用量 成年患者（(18-65岁)必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下用本品治疗。本品的推荐剂量为每日1次，每次10 mg ，饭前或饭后口服均可。治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。 下列情况可以考虑停药：根据拉米夫定的治疗经验，HBeAg阳性的患者在使用本品治疗发生HBeAg血清转换后，继续治疗6个月，检测确认疗效巩固，可考虑中止治疗。HBeAg阴性的患者，建议长期治疗，至少达到HBsAg发生血清转换或失去疗效停药。停药时须权衡利弊。应当由有经验的医生对患者进行严密监测。在治疗过程中发生失代偿肝病或肝硬化失代偿的患者，不推荐停药。 肾功能损害的患者：阿德福韦经肾脏排泄，因此肾功能不全的患者需要调整给药间期。肌酐清除率≥ (greater than or equal to) 50 mL/分的患者不需要调整给药间期。肌酐清除率<50 mL/分的患者的给药间期的详细调整方案如下： 肌酐清除率为20-49 mL/分者，推荐剂量10 mg，给药间期每48小时1次； 肌酐清除率为10-19 mL/分者，推荐剂量10 mg，给药间期每72小时1次； 血液透析的患者在透析后给予10 mg，每7天1次（推荐的给药方案来自每周3次高流量透析的研究结果）。 肝脏功能损害的患者肝脏功能损害患者不需要调整用药方案。 不良反应 一项480例中国HBeAg阳性的代偿性慢性乙型肝炎患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、为期52周的研究，经研究者评估认为与药物有关的不良事件 ：疲乏、胃肠道反应（腹部不适、上腹痛、腹泻、恶心、胃部不适）、鼻咽炎、头晕、皮疹、脱发、肝区痛、自发流产、失眠、实验室检查异常（ALT、CPK和ALP升高、中性粒细胞和白细胞减少），任何单个不良事件的总体发生率均≤ (smaller than or equal to) 2%。最常见的为疲乏。唯一的严重不良反应为1例自发流产。 在两项针对HBeAg阳性和阴性的慢性乙型肝炎患者的国际研究中，阿德福韦酯10mg和安慰剂组48周的疗程中，不良反应的发生率相似。本品治疗组的患者中发生率≥ (greater than or equal to) 3%的所有与治疗相关的临床不良事件包括 ：乏力、头痛、腹痛、恶心、胃肠胀气、腹泻和消化不良。阿德福韦酯10 mg组观察到的实验室结果异常的发生率与安慰剂组相似。但安慰剂组发生肝脏转氨酶升高的比率较高。 在研究437和438研究中，患者分别接受阿德福韦酯10 mg和安慰剂，疗程48周。在延长期的治疗中，492例患者接受了最长达109周的治疗，疗程的中位数为49周。在肾功能良好的患者中，治疗组和对照组分别有4％和2％的患者在48周时观察到血清肌酐较基线值增加≥ (greater than or equal to) 0.3 mg/dL。无1例患者在48周时血清肌酐较基线增加≥ (greater than or equal to) 0.5 mg/dL。在96周时，通过Kaplan-Meier估计值分析，分别有10%和2%使用阿德福韦酯的患者血清肌酐较基线增加≥ (greater than or equal to) 0.3 mg/dL和≥ (greater than or equal to) 0.5 mg/dL（在48周以后无安慰剂对照）。在492例患者中，29例患者发生血清肌酐较基线增加≥ (greater than or equal to) 0.3 mg/dL，其中20例在继续治疗后血清肌酐值下降（较基线增加≤ (smaller than or equal to) 0.2 mg/dL），8例保持不变，1例在停止治疗后下降。 停用阿德福韦酯10 mg治疗后，曾发现有肝炎加重的临床和实验室证据。停药后对患者随访6个月，阿德福韦酯10 mg治疗组患者在停药后ALT升高的发生率高于安慰剂组。停药后的这些ALT反跳通常为自限性，尚无证据显示其与临床或实验室证实的失代偿性肝病有关。 在一项开放的研究中，接受阿德福韦酯治疗的肝移植前和移植后的患者中最常见不良事件（报告率≥ (greater than or equal to) 2%的）包括： 全身：乏力、头痛、发热。 消化系统：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胃肠胀气、肝衰竭。 代谢及营养：ALT和AST升高、肝功能异常。 呼吸系统：咳嗽增加、咽炎、鼻窦炎。 皮肤及皮下组织：瘙痒、皮疹。 泌尿生殖系统：肌酐升高、肾功能不全、肾衰竭。这些患者多有一定程度的基础肾功能不全或在治疗期间导致肾功能不全的危险因素。 禁忌症 已知对阿德福韦、阿德福韦酯或阿德福韦酯片剂中任何辅料过敏的患者。 注意事项 使用的剂量不允许超过推荐的剂量。最佳疗程尚未确定。 肝功能：停止治疗后的肝炎恶化。在停止乙型肝炎治疗（包括用阿德福韦酯治疗）的患者中，已有报告发生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韦酯治疗的患者，必须严密监测肝功能数月，包括临床表现和实验室指标。需要时应恢复乙型肝炎的治疗。国外临床试验中，约25％的患者在停止阿德福韦酯治疗后发生肝炎加重(ALT≥ (greater than or equal to) 10倍的正常值上限)。这些事件大多发生于停止治疗后的12周内。这些出现肝炎加重的患者，其HBeAg通常未发生血清转换，表现为ALT升高并重新出现病毒复制。在对肝功能代偿的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者进行的研究中，肝炎加重通常不伴有肝功能失代偿的发生。但是，肝病晚期或肝硬化的患者可能发生肝功能失代偿的危险增加。尽管大多数事件看来是自限性的，或在重新开始治疗后缓解，但已有肝炎恶化严重病例的报告，包括个别死亡病例。因此，患者在停止治疗后必须接受密切监测。 肾功能：在本身有肾功能不全危险因素或有基础肾功能不全的患者中，长期使用阿德福韦酯可能引起肾毒性。这些患者必须密切监测肾功能，并可能需要调整给药间隔时间。10 mg阿德福韦酯长期治疗，在肾功能良好的患者用药后发生肾功能损害的总体危险性较低 ；在本身有肾损害危险因素、基础肾功能不全或者正在使用对肾功能有影响的药物（如环孢素、他克莫司、氨基糖甙类、万古霉素和非甾体抗炎药）的患者，可能引起肾功能损害。所有患者在阿德福韦酯治疗过程中都要监测肾功能，这一点非常重要。对于有发生肾功能不全危险因素或有肾功能不全病史的患者，建议常规监测血清肌酐和血清磷的变化。因为阿德福韦经肾脏排泄，所以肌酐清除率<50 mL/分的患者要调整给药方案。用血液透析以外的其它透析形式（如不卧床腹膜透析）治疗的终末期肾病 (ESRD)患者尚未进行研究。临床研究中发现阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的用药剂量比推荐的10 mg剂量高3-12倍的时候，患者的血清肌酐升高和/或血清磷降低。在肝移植后的患者中，也发现有血清肌酐的改变。这些改变一般为轻度或中度，见于有多种引起肾功能改变危险因素的患者。尚未在同时接受肾毒性药物或经同样的肾脏运载蛋白（人有机阴离子运载蛋白1[hOAT1]）分泌的药物的患者中进行阿德福韦酯的临床评价。10 mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用一定要慎重，因为这种合用因竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或者合用药物的血清浓度升高。 HIV耐药：在合并HIV感染（HIV感染未被诊断或未予治疗）的慢性乙肝患者中，采用具有抗HIV活性的抗乙肝治疗，例如阿德福韦酯（10 mg为治疗乙肝的推荐剂量，更高剂量可能具有抗HIV活性 ），可能使HIV产生耐药。合并感染HIV的患者在开始用阿德福韦酯10 mg治疗HBV感染前，应该先用有效的抗病毒治疗使其体内的HIV RNA水平得到控制（<400 拷贝数/毫升）。尚无资料显示阿德福韦酯10 mg能抑制患者体内的HIV RNA。但是，已经有关于应用阿德福韦酯治疗合并HIV感染的慢性乙肝患者的有限资料。 乳酸性酸中毒/伴脂肪变性的严重肝肿大：HIV的患者在单独使用核苷类似物或与其它抗逆转录病毒药物联合治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒及伴肝脏脂肪变性的严重肝肿大的报道，包括个别致死病例。这些病例绝大多数为女性。肥胖和长期核苷暴露可能是危险因素。任何有确切肝病危险因素的患者，在使用核苷类似物时都必须给予注意 ；但是，在无确切危险因素的患者中也有病例报告。任何患者在出现提示乳酸酸中毒或明显肝脏毒性的临床表现或实验室结果时（甚至可能包括无明显转氨酶升高的肝肿大和脂肪变性），都必须暂停阿德福韦酯的治疗。 其它本品在儿童和18岁以下的青少年以及65岁以上老年人中的安全性和疗效尚未明确。应当告知患者，阿德福韦酯治疗不能降低乙型肝炎病毒向他人传播的危险性，因此仍然需要采取适当的防护措施。新戊酸是阿德福韦酯在体内代谢为阿德福韦的一种产物，与游离的肉毒碱结合后从肾脏排泄。因此阿德福韦酯应当慎用于已知先天性肉毒碱缺乏的患者。与肉毒碱结合的临床意义尚不清楚。对驾驶和操作机械能力的影响：阿德福韦酯对驾驶和机械操作能力的影响还没有进行研究。根据药理特性不能推测阿德福韦酯对这类活动有不良影响。 孕妇及哺乳期妇女用药 阿德福韦酯在妊娠妇女中的应用没有足够的资料。妊娠妇女尽可能不使用阿德福韦酯，如确需使用，应权衡利弊。只有在潜在的受益肯定大于对胎儿的风险时才能考虑在妊娠期间使用阿德福韦酯。因为对发育中的人类胚胎的潜在危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄期妇女要采取有效的避孕措施。哺乳期目前还不知道阿德福韦是否会分泌到人的乳汁中。所以应当告戒正在服用阿德福韦酯的母亲不要给婴儿哺乳。 药物相互作用 尚不清楚阿德福韦是否能够诱导CYP450酶。根据体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径，阿德福韦作为抑制剂或底物、由CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性很小。 10 mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度。10 mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或者合用药物的血清浓度升高。 阿德福韦酯不改变拉米夫定、甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑、对乙酰氨基酚和布洛芬的药代动力学。当阿德福韦酯与拉米夫定、甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑和对乙酰氨基酚同时使用，阿德福韦酯的药代动力学未发生改变。当阿德福韦酯与布洛芬（800mg，1日3次）同时使用，阿德福韦酯Cmax(33%)、AUC（23%）和尿回收增加。该增加似乎由于口服生物利用度增加而不是肾脏清除减少所致。 药物过量 症状和体征 大剂量本品(250 mg和500 mg每日1次，比治疗慢性HBV感染的推荐剂量高 25-50倍)连续14天用于HIV阳性的患者后有轻到中度的胃肠道反应。 治疗 如果发生药物过量，必须监测患者是否有中毒的证据，必要时采取标准的支持疗法。可以通过血液透析清除阿德福韦，阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104 mL/分。尚未进行腹膜透析清除阿德福韦的研究。 HEPSERA - adefovir dipivoxil tablet Gilead Sciences, Inc. ---------- HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION These highlights do not include all the information needed to use HEPSERA safely and effectively. See full prescribing information for HEPSERA.   HEPSERA (adefovir dipivoxil) tablet for oral use Initial U.S. Approval: 2002 Hepsera (adefovir dipivoxil) is an antiviral medication indicated in the treatment for chronic hepatitis B. It detects the infected cells and blocks their growth abilities. It can only deal with the liver cells. The active substance is adefovir. It is not powerful enough to treat the hepatitis B. Therefore, this medicine is used in associated therapies, along with other drugs. Hepsera (adefovir dipivoxil) requires a medical prescription, especially since it is not a controlled drug. Administration The treatment is recommended in the patients older than 12. The optimal dose is 10mg a day. The patients with renal dysfunctions must get an adjusted dose, according to how severe the problem is. The patients shouldn't get higher doses than 10mg. The tablets are taken orally, with a full glass of water. They may be administered with or without food. They must be swallowed whole. Crushing them may cause severe side effects, as the organism cannot take too much of this drug at the same time, which is exactly what happens in this situation. The optimal duration of the Hepsera (adefovir dipivoxil) treatment is unknown. The scientists also don't know the connection between the clinical response and the long term evolution. Therefore, the patients must be reevaluated at every 6 months for the apparition of biochemical, virological and serological markers. These consultations will go on even after the treatment is over. Missing a Hepsera (adefovir dipivoxil) dose, as well as getting an overdose, must be discussed about with your specialist doctor. The overdose effects usually consist of severe gastrointestinal reactions, such as vomiting or nausea. Contraindications Just because you are on a treatment, it doesn't mean that you cannot pass the hepatitis B to other people. The disease is still transmittable. Protect your partners by having protected sex. Other than that, don't share the personal hygiene stuff, such as your toothbrush. The patients who present hypersensitivity or allergy to adefovir or any other ingredients in this drug must get a different medication. Include all your medical history when talking to your doctor. The HIV or AIDS patients will also require another drug. Hepsera (adefovir dipivoxil) may be helpful for the hepatitis B, but it will help the HIV develop immunity against the appropriate medicine. Therefore, you must be tested for HIV as well before starting this treatment. Secondary effects Rush to the nearest hospital or clinic if you experience lactic acidosis symptoms – muscular pains, respiratory problems, stomach pains or irregular heartbeat. Less harmful symptoms of Hepsera (adefovir dipivoxil) include: Rash Weakness Headaches Gas Diarrhea 阿德福韦酯 (HEPSERA)-原研产品 阿德福韦酯是由美国Gilead Science公司开发的新型核苷类抗乙型病毒性肝炎药物，已在国外进行了Ⅱ、Ⅲ期临床试验。国外的临床研究资料表明，阿德福韦能有效地抑制HBV DNA的复制，使HBV DNA滴度迅速降低，而且在出现拉米夫定耐药的患者中阿德福韦能继续有效地抑制变异株。我国药品监督管理局于2000年12月批准该药在中国进行临床试验，目前，Ⅰ期临床试验已结束，Ⅱ期临床试验也已在2002年12月正式启动。 一、作用机制 阿德福韦酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药，其分子式为C20H32N5O8P，分子量为501.48。口服后，在体内转化为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦是单磷酸腺苷的核苷酸类似物，在体内通过细胞激酶作用被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦，二磷酸阿德福韦抑制HBV DNA多聚酶或逆转录酶作用机制包括：(1)竞争脱氧腺苷三磷酸底物；(2)终止病毒DNA链延长。二磷酸阿德福韦对HBV DNA多聚酶的抑制常数为0.1mmol/L；对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，其抑制常数分别为1.18mmol/L和0.97mmol/L，因此，治疗剂量对正常细胞没有毒性。 二、药效和毒理 在体外实验中，阿德福韦抑制HBV转染人肝细胞瘤细胞株HepG2和HB611细胞病毒复制的半数抑制浓度（IC50）分别为0.2～2.5mmol/L和0.2～1.2mmol/L[1]。二磷酸阿德福韦在细胞内的T1/2为30h，故作用较持久，可以每天给药一次。 拉米夫定耐药株涉及HBV DNA聚合酶M552V、M552I、L528M、L552M/M552V位点的突变。在体外实验中发现这些突变体对阿德福韦仍敏感，与野生株比较，它们的抑制常数增加了不到2.2倍，而拉米夫定对变异株的抑制常数则增加了8～25倍。这些资料表明，阿德福韦可以治疗对拉米夫定耐药的HBV，而且与拉米夫定联合治疗可以有效控制对拉米夫定的耐药。同时，体外实验也发现阿德福韦对泛昔洛韦耐药株也较敏感。 在体内实验中，发现阿德福韦能有效地抑制鸭乙型肝炎病毒和土拨鼠肝炎病毒（WHV）的复制。给予慢性感染WHV的成年土拨鼠每日口服5mg/kg、15mg/kg的阿德福韦或安慰剂治疗12周，治疗后5mg/kg剂量组WHV DNA水平减少了260倍，而15mg/kg剂量组则下降了1000倍以上。 四、国外临床研究进展 阿德福韦已在美国、欧洲、澳大利亚及东南亚进行了Ⅱ、Ⅲ期临床试验。临床试验涉及HBeAg阳性[8]和考虑有前C区变异的HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者、对拉米夫定耐药的代偿性肝病患者、合并人类免疫缺陷病毒感染的拉米夫定耐药患者、肝移植前或移植后对拉米夫定耐药的失代偿性肝病患者。 早期进行的针对HBeAg阳性、ALT异常或正常的二项双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验，疗程为12周，并随访24周。ALT异常临床研究的患者，接受剂量为5mg/d、30mg/d和60mg/d。治疗12周后，5mg剂量组血清HBV DNA较基线下降1 Log10，30mg和60mg剂量组血清HBV DNA下降3～4 Log10，而安慰剂组无显著变化；36周后，30mg和60mg剂量组HBeAg转阴率为27%，HBeAg血清转化率为20%，血清转化率增高与基线时ALT水平呈正相关[14]。ALT正常的临床研究患者，接受剂量为30mg/d。治疗12周后，30mg剂量组血清HBV DNA较基线下降3Log10，而安慰剂组无显著变化[14]。所有接受治疗的患者在治疗12周后进行基因检测，没有发现与阿德福韦耐药有关的变异产生。在这二项研究中，30mg和60mg剂量组均出现部分患者的肾功能损害，表现为尿素氮和肌酐的升高，出现肾功能损害的比例与剂量呈正相关，故在以后的延续试验中以10mg剂量组而代替60mg剂量组。 在一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，共有515例HBeAg阳性的患者进入研究。在前48周，患者被随机分入阿德福韦30mg组（173例）、阿德福韦10mg组（172例）或安慰剂组（170例）。48周后，30mg组接受安慰剂治疗至96周，安慰剂组接受阿德福韦10mg治疗至96周，10mg组则再次随机按1:1接受安慰剂或继续阿德福韦10mg治疗至96周。所有患者在第一次随机前6月内接受第一次肝活检，在治疗48周、96周后接受第二、三次肝活检。所有患者治疗96周后随访24周。治疗48周后，10mg组和30mg组组织学改善率（组织学改善定义为Knodell坏死炎症计分下降32分，且Knodell肝纤维化计分无恶化）分别为53%和59%，显著高于安慰剂组25%；10mg组和30mg组治疗后血清HBV DNA较基线时下降3.52 Log10和4.76 Log10，安慰剂组为0.55 Log10；10mg组HBeAg阴转率为24%，HBeAg血清转化率为12%，显著高于安慰剂组的6%和11%；10mg组ALT复常率为48%，安慰剂组则为16%。研究中，发现基线ALT水平与肝组织学改善和HBeAg血清转化呈正相关[8]。 另一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，共有185例考虑有前C区变异的HBeAg阴性的患者按2:1比例进入阿德福韦10mg组或安慰剂组。治疗48周后，10mg组组织学改善率为64%，显著高于安慰剂组33%；10mg组治疗后血清HBV DNA较基线时下降3.91 Log10，51%患者HBV DNA转阴，安慰剂组HBV DNA较基线时下降1.35 Log10，没有患者HBV DNA转阴；10mg组ALT复常率为72%，著高于安慰剂组29%[9]。目前本项研究仍在进行中。 五、耐药和病毒变异 阿德福韦较少产生耐药的分子学基础包括：(1)阿德福韦与自然底物dATP在结构上非常相像；(2)阿德福韦具有灵活的开链连接；(3)具有磷酸键。 629例患者在治疗48周后接受了病毒变异的检测，结果未发现产生阿德福韦耐药的病毒变异[15]。2003年美国肝病年会上，Gilead公司报道，238例患者在治疗96周时有4例发现N236T位点的变异，发生率为1.7%，并证实N236T变异与阿德福韦耐药有关。另一可能与阿德福韦耐药有关的A181V位点突变，96周时的发生率为0.8%。 另外一项研究是早期进行的针对HBeAg阳性、ALT异常或正常的二项双盲、安慰剂对照研究的延续。患者在治疗中没有出现血清转化，也没有出现与治疗相关的毒性反应，患者自愿继续接受治疗。剂量开始为30mg/d，后改为10mg/d。在长达136周的观察中，阿德福韦对野生株和前C区变异的慢性乙型肝炎具有持续的抗病毒作用，而且没有发现与阿德福韦耐药相关的病毒变异。 七、国内的研究状况 我国食物药品监督管理局于2000年12月批准该药在中国进行Ⅰ期临床试验。2001年6月～9月进行Ⅰ期临床试验，Ⅰ期临床试验包括3个研究方案：(1)在健康中国男性志愿者中，对单次口服阿德福韦片剂的安全性和耐受性进行评估的一项Ⅰ期、单中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究；(2)在健康中国男性志愿者中，对阿德福韦片剂的药代动力学进行评估的一项Ⅰ期、单中心、开放、拉丁方设计的研究；(3)在健康中国志愿者中，就连续6d，1次/d，口服阿德福韦片剂的安全性、耐受性和药代动力学进行评估的一项Ⅰ期、单中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究。I期研究结果显示在健康中国志愿者中口服阿德福韦片剂的安全性、耐受性良好；10mg剂量下，未观察到肾功能损害；药代动力学参数与国外研究结果相似。2002年10月国家药品监督管理局批准该药在中国进行Ⅱ期临床试验。Ⅱ期临床试验在中国的总病例数为480例，均为HBeAg阳性、HBV DNA阳性、ALT增高的患者。全国有12个中心参与。目前，Ⅱ期临床试验已在2002年12月正式启动，2003年2月底已完成最后一例患者入组。 八、展望 根据目前关于阿德福韦的基础和临床研究资料，阿德福韦能有效地抑制HBV DNA，而且对拉米夫定耐药的变异株也有明显的抑制作用，阿德福韦耐药相关病毒变异发生率较低，因此，它是一个有效的抗乙型肝炎病毒药物，具有广阔的应用前景。 慢性乙型病毒性肝炎的治疗中，肝细胞核内cccDNA的清除是抗病毒治疗取得持续疗效的关键。虽然，在基础研究中发现阿德福韦能抑制鸭乙型肝炎病毒的cccDNA扩增[16]，但它尚不能有效阻止来自病毒基因组cccDNA的形成。因此，停药后也会产生反跳和复燃，国外的临床研究也已报道了停用阿德福韦后有部分患者出现肝炎恶化。肝炎恶化大多发生在停药12周内，治疗中未达到血清转化的患者易发生。目前还不清楚需用多久才能达到稳定的疗效，对停药的患者需要进行密切的观察。 阿德福韦的肾脏毒性虽然在10mg/d剂量下发生率较低，但长期应用后是否会增加也是一个令人关注的问题，应密切观察肾功能的变化。另外，更长期应用后的病毒变异和耐药问题也须进行严密的观察和检测。与干扰素或其他核苷类药物联合治疗的前景、在特殊人群（老年人、儿童、孕妇、哺乳期妇女）中的安全性和疗效、是否能阻止母婴垂直传播等问题也需在不断的临床研究和实践中得到证实。 HEPSERA TAB 10MG ADEFOVIR DIPIVOXIL TAB 10 MG 30EA