通用名:注射用瑞替普酶
商品名称：派通欣
英文名:Reteplase(rPA) for Injection
汉语拼音:Zhusheyong Rui Ti Pu Mei
本品主要成分及其化学名称为:瑞替普酶(rPA )
分子量:39,751.5D
说明:rPA 是非糖基化组织型纤溶酶原激活物的变异体,含有绞链区2(Kringle2)及人组织型纤溶酶原激活物的酶结合点,含有天然组织型纤溶酶原激活物527个氨基酸中的355个(氨基酸1-3和176-527).这种蛋白是从大肠杆菌中无活性的包涵体得到的,在体外经折叠后(空间结构改变)转变为活性形式. 溶液的PH=7.0-7.4
【性状】
本品为白色或类白色冻干粉剂
【药性毒理】
药理作用
本品可以使纤维蛋白溶解酶原激活为有活性的纤溶蛋白溶解酶,以降解血栓中的纤维蛋白,发挥溶栓作用.
毒理研究
生殖毒性:家兔给予人用剂量3倍(0.86MU/kg)时,rPA有致流产作用;大鼠剂量达人用剂量15倍(4.3lMU/kg)时,对胎儿未见引起异常;但妊娠家兔给予rPA可引起生殖道出血而致妊娠中期流产.
遗传毒性:多项染色体畸变,基因突变,微核试验试验结果均为阴性.
【药代动力学】
有5项关于rPA 的药代动力学特点的试验.包括3项健康志愿者的试验,和2项急性心肌
梗塞病人的试验.
健康志愿者:在这些研究中,rPA 的剂量范围在0.1125MU-6MU,当剂量增加时,rPA 的血浆活性浓度增加,并呈单指数方式下降;其半衰期为11-16min;较Alteplase长4-7倍.AUC和Cmax的增加与剂量呈线性正相关.
在较高剂量,血浆中rPA 的抗原浓度降低呈一双指数方式,较其活性的减低需更长的时间.其抗原性的半衰期为0.94-2.7h.这一结果是可以推测到的,因为抗原测定的是总的rPA 而不是有活性的rPA .
在健康受试者,rPA 的药代动力学在不同种族改变似乎不大,其中一项试验表明在日本人和高加索人之间,rPA 的活性及抗原性的药代动力学参数无明显不同.急性心肌梗塞病人:
在两项临床研究中,测定rPA 的药代动力学.将急性心肌梗塞病人随机分组.在第一项试验中,以三种方式分别给药:1)10MU(18mg)+5MU(9mg)二次间隔30分钟,iv, 2)10MU+10MU,间隔30iv, 3)15MU iv.在给予rPA 10MU后,测1),2)组的平均血浆浓度,平均最大 及最小血浆浓度;另外,在给予第二次静注后,测定血浆浓度增加的平均值.在给予全部剂量15MU后(10+5MU及15MU),测得AUC分别为684及719MU).在健康志愿者,发现这些药代动力学数据的个体差异不大,且具有合理的线性关系,病人的rPA 的活性呈双指数下降,平均终末半衰期为 1.63-4.15 h;与前述健康志愿者的活性呈单指数下降不同,这一差别可能是由于病人用药剂量高的结果.在一长期的血浆浓度以及由于肝脏或肾脏功能损伤时,可导致排泄减少. 在健康受试者,观察到与排泄半衰期一致的平均血中半衰期(t1/2)0.22-0.27hrs(12—16min)可以作为rPA 的有效半衰期,相当于总AUC的80%以 上,能够更好地反映全部rPA 的分布.在健康志愿者,尽管抗原及生化活性的减少速率都较低,但是rPA 的抗原活性较生化活性持续时间更长,在第二项研究中,给予rPA 10MU或15MU静注,平均血浆浓度和
药代动力学参数在15MU组与第一项试验结果相同,且血浆浓度Cmax和AUC在10MU组与15MU组相同,排泄半衰期(≈0.20h≈12min)与第一项试验中观察到的一致. 健康志愿者和病人的比较:尽管给予病人的剂量为健康志愿者的3倍,但观察到AUC及Cmax与剂量间有一样的相关性.总之,rPA 的药代动力学似乎与受试者的疾病情况无关.
【适应症】
适用于成人由冠状动脉梗塞引起的急性心肌梗塞的溶栓疗法,能够改善心肌梗塞后的心室功能.本药应在症状发生后,尽可能早期使用.
【用法用量】
rPA 只能静脉使用.
rPA 应该10MU+10MU分两次静脉注射,每次缓慢推注2分钟以上,两次间隔为30分钟.注射时应该使用单独的静脉通路,不能与其它药物混合后给药,也不能与其它药物使用共同的静脉通路.没有多于两次给药的重复用药的经验.尽管没有足够的资料表明,在用药中或用药后合并使用抗凝或抗血小板药是否有利,但99%的病人在溶栓治疗期间同时使用肝素,用药期间或用肝素后,可合并使用阿斯匹林.关于不合并使用肝素或阿斯匹林对于rPA 的安全性及效果的影响的研究还未进行. 当配制溶液时,肝素和rPA 是有配伍禁忌的,不能在同一静脉通路给药,如需共用一条静脉通路先后注射时,使用二种药之间,应该用生理盐水或5%葡萄糖溶液冲洗管道.
【不良反应】
出血:最常见的不良反应用是出血,与溶栓治疗有关的出血可分为2个主要类型:
1.内脏出血:包括颅内,腹膜后或消化道,泌尿道,呼吸道.
2.浅表或体表出血:主要有穿刺或破损部位(如静脉切开插管部位,动脉穿刺部位,新近外科手术部位).
根据国外临床研究结果报道,在INJECT临床试验中接受瑞替普酶的住院病人颅内出血的发生率为0.8%,与其他溶栓药一样,颅内出血的风险随年龄的增大和血压的升高而增加.除颅内出血外,其它各种类型的出血的总的发生率约为21.1%. 各次试验中,出血的范围不同,并与动脉导管插入及其它侵入性治疗的使用明显相关. 一旦关键部位发生严重出血(颅内,消化道,呼吸道,心包),立即停用肝素,抗凝或抗栓治疗,如第二次静注rPA 还未进行,应立即停用.发生中风(包括颅内出血)和其它严重出血事件的病人有可能导致死亡或永久性残疾.在rPA治疗期间,由于注射部位形成血栓的纤维蛋白被溶解,所以必须仔细观察潜在出血部位(动脉穿刺,导管插入等).
过敏反应:
在INJECT试验中,接受rPA治疗的3例病人,出现严重过敏反应,其中一例出现呼吸困难和低血压;在早期临床试验的3856例病人中,无过敏反应发生;GUSTOⅢ 的先期结果表明,在10000例接受rPA 治疗的病人中,有3例发生过敏反应.
其它不良反应:
心肌梗塞病人在使用rPA治疗时也会出现许多心肌梗塞本身也具有的其它症状.无法分清是否由rPA引起.这些事件包括:心源性休克,心律失常,(窦性心动过缓,室上性心动过速,
加速性室性心律,早期复极综合症,期前收缩,室性心动过速,心室纤颤,房室传导阻滞),肺水肿,心衰,心脏停搏,再发性心绞痛,再梗塞,心脏穿孔,二尖瓣返流,心包渗出,心包炎,急性心脏填塞,静脉血栓形成及栓塞和电机械分离.有些并发症十分凶险,可以导致死亡,其它不良反应也有报导,如恶心,呕吐,发热及低血压.
【禁忌】
以下患者禁用:
1.活动性内出血
2.脑血管意外史
3.新近(2个月内)颅脑或脊柱的手术及外伤史
4.颅内肿瘤,动静脉畸型或动脉瘤
5.已知的出血体质
6.严重的未控制的高血压
【注意事项】
由于纤维蛋白被溶解,可能引起新近的注射部位出血,所以溶栓治疗期间,必须仔细观察所有潜在出血点(包括导管插入部位,穿刺点,切开点及肌注部位),如有大血管不可压迫的穿刺应尽量避免(如颈静脉或锁骨下静脉).
在用药期间,如果必须进行动脉穿刺,最好采用上肢末端的血管,容易压迫止血,穿刺后,至少压迫30分钟,用敷料加压包扎,反复观察有无渗血.
用药期间,病人的肌肉注射和非必须的搬动应尽量避免.
静脉穿刺在必须进行时,操作应特别仔细.
一旦发生严重出血(局部无法加压止血),必须立即停用肝素,抗凝药及抗栓治疗;另外,如果出血发生在第一次静注后,第二次静注应该停用.
需用该药治疗的所有病人,用药前应仔细权衡治疗效果与潜在的危险性.在下列情况,用药的危险性可能增加,应该慎用:
1.最近(10天内)大的外科手术:冠脉搭桥,产科分娩,器官移植,组织活检及不可压迫血
管的穿刺.
2.脑血管疾病
3.新近的消化道或泌尿道出血(10天内)
4.新近的外伤(10天内)
5.高血压:收缩压BP≥180mmHg及/或舒张压≥110mmHg
6.高度怀疑存在左心栓子(二尖瓣狭窄伴心房纤颤)
7.急性心包炎
8.亚急性细菌性心内膜炎
9.止血功能障碍,包括继发于严重肝肾疾病的凝血功能障碍
10.严重的肝肾功能衰竭
11.妊娠
12.糖尿病引起的出血性视网膜病变或其它出血性眼病
13.败血症性栓塞性静脉炎,或在严重感染部位存在动静脉瘘
14.高龄(>70岁)
15.病人长期使用口服抗凝剂(华法林等)
16.其它:如潜在的难以止血的出血部位,或可能明显增加出血机会的各种情况
胆固醇栓塞形成:
用溶栓治疗的病人罕有胆固醇栓塞的报导,确切的发生率不清楚.最严重的情况可以是致死
的.也可发生于侵入性检查及治疗过程中(心脏导管插入术,造影,血管外科等),和/或抗
凝治疗.胆固醇栓塞可能的临床表现为:网状(青)斑块,"紫色趾"综合症,高血压,急
性肾功衰竭,坏疽性指(趾),心肌梗塞,胰腺炎,脑梗塞,脊髓梗塞,肾动脉栓塞,肠动
脉栓塞和横纹肌溶解.
心律失常:
溶栓治疗可能引起再灌注性心律失常,这种心律失常(如窦性心动过缓,室上性心动过速,
室性早搏,室性心动过速)与心肌梗塞本身并发的心律失常无任何不同,应该采用常规的抗
心律失常药治疗,建议在给药时合并使用抗心动过缓和/或室性心律紊乱的药物
【孕妇及哺乳期妇女用药】
当给予人用剂量3倍rPA 时对白兔有致流产作用(0.86MU/kg).重复试验表明,在给予人
用剂量15倍(4.31MU/kg)时,家兔的胎儿未发生异常.但是,给予妊娠家兔rPA 可引起
生殖道出血,导致中孕流产.对于妊娠妇女,没有充分的良好对照的研究.最常见的溶栓治
疗的并发症是出血,在某些病人,包括妊娠可以增加出血的危险性,故在妊娠期间,rPA 必
须在权衡效果及可能引起的流产后慎用.
不能确定rPA 是否与人乳一同分泌.因为许多药物可由人乳分泌,故rPA 用于哺乳期时
有可能随乳汁分泌,因此,在哺乳期妇女使用本品应极为慎重.
【儿童用药】
尚无rPA 在儿童使用时的安全性及疗效的研究资料.
【老年患者用药】
在病人≥70岁时,尤其是收缩压≥160mmHg时,使用rPA 应特别注意.
【药物相互作用】
没有研究rPA 与其它心脏活性药物的相互作用.在rPA 治疗前及治疗后使用肝素,维生
素K拮抗剂及抗血小板药(阿斯匹林,潘生丁等)可能增加出血的危险.
【药物过量】
没有rPA 过量的经验.使用rPA时纤维蛋白原水平降低,可以预先监测纤维蛋白原的水平.
纤维蛋白原及其它凝血成分的减少增加了出血的危险.如有严重出血发生,立即停用肝素及
其它抗凝,抗栓药,必要时输入新鲜全血或血浆,及抗纤溶药物.对抗肝素的作用可使用鱼
精蛋白.
【规格】
5.0MU/支
【贮藏】
置室温或冰箱(2-8℃)密封保存,切勿冷冻,避光保存.
【包装】:
每盒内有非真空小瓶一个.
【有效期】24个月
【批准文号】国药准字S20030095
【生产企业】:爱德药业(北京)有限公司
