【通用名称】艾拉莫德片
 
【商品名称】艾得辛 IREMOD
 
英文名：Iguratimod  Tablets

汉语拼音：Ailamode Pian
 
【药理作用】艾拉莫德可以抑制胶原性关节炎模型大鼠的足肿胀，缓解大鼠骨和软骨组织的破坏。艾拉莫德的作用机制尚不完全清楚。文献报道，在体外艾拉莫德可以抑制核因子-κB（NF-κB）的活性，进而抑制炎性细胞因子（白介素-1、白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子α）的生成。艾拉莫德还可以在体外与小鼠和人的B细胞直接发生作用，抑制免疫球蛋白的生成。此外有文献报道，艾拉莫德在体外可抑制纯化的环氧酶-2（COX-2）的活性（IC50=7.7μg/ml），但对环氧酶-1（COX-1）的活性无影响。
【药 动 学】24例健康志愿者，每组12例。单次给药剂量组：分为低25mg、高50mg两个剂量组。多次给药剂量组：按低剂量25mg/次，12h给药一次，连续给药6日。进食后给药：选择单次给药高剂量组受试者50mg/次口服。
艾拉莫德在体内符合一室模型的药代动力学特性，在治疗剂量范围内（25mg～50mg），艾拉莫德暴露程度与剂量呈比例，主要药代动力学参数无性别差异。艾拉莫德的生物利用度不受食物影响。
口服治疗剂量的艾拉莫德后，于3.1～4.6小时达血药浓度峰值。每日2次，多次给药后3日内达到稳态浓度。平均稳态浓度为Cav为0.76±0.19(μg/ml) ，平均表观分布容积0.20 L?kg-1，平均血浆清除率0.0133 L?h-1?kg-1  艾拉莫德消除半衰期为10.5小时，观察到血浆中有一定的药物蓄积。尿药排泄试验表明，口服50mg，空腹组和饮食组分别仅有0.0685±0.056％，0.0608±0.033％以原型药从肾脏排除。
【临床应用】本品II期、III期多中心临床试验（共780例）由上海交通大学医学院附属仁济医院为组长单位的协作组共同完成。
【适 应 症】适用于活动性类风湿关节炎的症状治疗
【不良反应】III期临床试验有326例活动性类风湿关节炎患者使用了本品。在III期临床试验中：
很常见药物不良反应（＞1/10）主要有氨基转移酶升高；
常见药物不良反应（＞1/100，＜1/10）主要有白细胞减少、胃部不适、纳差、皮疹、上腹部不适、恶心、腹胀、胃痛、血小板减少、反酸、腹痛、胃胀、视物模糊、皮肤瘙痒、十二指肠炎、胃炎、大便潜血、脱发、失眠、心电图异常、月经失调、血红蛋白下降；
少见药物不良反应（＞1/1000，＜1/100）主要有腹泻、消化不良、喛气、胃溃疡、反流性食管炎、十二指肠溃疡、胃窦部出血、呕吐、发热、咳嗽、口干、口腔溃疡、面部浮肿、皮肤水肿、疲乏、胸闷、胸痛、尿蛋白阳性、总胆红素升高、流感样症状、上呼吸道感染、痘疹样胃炎。
以上多数不良反应均在停药后自行缓解或消失。
【注意事项】 
（1）肝毒性：临床试验发现本品可引起可逆性的肝脏酶升高，大多数氨基转移酶升高为轻度［≤ 2倍 正常值上限（Upper Limit of Normal，简称ULN）］，且通常在继续治疗过程中缓解；显著升高（>3倍 ULN）不常发生，且通过降低剂量或停药可缓解。大多数患者氨基转移酶升高发生在用药3个月内，服药初始阶段应定期检查血液丙氨酸氨基转换酶（ALT）和谷氨酸氨基转换酶（AST），检查间隔视病人情况而定。
有肝脏损害和明确的乙型肝炎或者丙型肝炎血清学指标阳性的患者慎用。用药前及用药后每月检查ALT，检查时间间隔视病人具体情况而定。
如果用药期间出现ALT升高，调整剂量或中断治疗的原则：①如果ALT升高在正常值上限的2～3倍，在密切监测下可继续给予艾拉莫德，剂量降低至25mg/日。②ALT升高2～3倍正常值上限，如果剂量降低后ALT仍维持在2～3倍正常值上限及3倍以上，须停药，并加强护肝治疗且密切观察。
（2）活动性胃肠道疾病：
对于有活动性胃肠疾病的患者慎用，需告知患者一旦发生黑便、贫血、异常胃/腹疼痛等症状，及时通知医生并尽早去医院就诊，一旦确诊为胃溃疡或十二指肠溃疡，应立即停药并进行对症治疗。
（3）免疫活疫苗：
治疗期间接种免疫活疫苗的效果和安全性没有临床资料，因此服药期间不应使用免疫活疫苗。
（4）免疫缺陷、未控制的感染、肾功能不全、骨髓发育不良的患者慎用。
（5）本品未进行系统的致癌性试验，故累积用药时间暂限定在24周内（含24周）。
【用法用量】口服。一次25mg （1片），饭后服用，一日2次，早晚各1次。
 
【性  状】本品为白色或类白色片。
 
【规  格】25mg
 
【包  装】药用复合膜包装。7片/盒；14片/盒；21片/盒；28片/盒；56片/盒
 
【有效期】24个月

【生产单位】先声药业有限公司

首个类风湿性关节炎一类新药艾拉莫德片正式上市

艾得辛®作为全球第一个具有我国完全自主知识产权的抗风湿新药，研究表明最快4-6周即可起效，可以抑制多种细胞因子和类风湿因子的表达，具有多重作用。还可以明显改善类风湿关节炎患者的症状和体征，提高病人生活质量，并且与其他传统细胞毒药物相比安全性更好。更为重要的是，作为唯一可以促进成骨细胞分化的传统DMARDs药物，艾得辛®可以有效阻止骨质破坏，减少患者的致残率和致畸率。

艾得辛®艾拉莫德片作用机制

1、抗炎作用

① 艾得辛®对急、慢性的炎症模型（如大鼠角叉菜胶足跖肿胀模型、佐剂诱导关节炎模型）均显示出抗炎、镇痛的作用。
② 艾得辛®不同于传统的非甾体类抗炎药物，对禁食老鼠没有表现出消化道的溃疡类不良反应。
③ 艾得辛®能够抑制高岭土诱导的炎症反应中缓激肽的增加。
④ 艾得辛®在抑制花生四烯酸级联反应方面与选择性环氧酶-2（COX-2）作用形似，能有效抑制体外成纤维细胞释放前列腺素，并且减少足跖肿胀炎性反应模型鼠的炎性分泌物中PGE2的量，但不影响模型鼠的消化道粘膜中的PG水平。

2、抑制免疫球蛋白生成

① 小鼠B细胞培养中，艾得辛®能够显著减少IgM的产生，并且通过脂多糖和/或IL-4的诱导向IgG1同型转换。
② 在人类浆细胞瘤细胞系培养中（ARH-77细胞株），艾得辛®能抑制自发性IgG抗体生成，但并不会影响细胞增殖。
③ 在由自体T细胞和抗CD3 抗体诱导的人类外周血B细胞中，艾得辛®能够同时抑制IgM和 IgG的生成。
④ 艾得辛®抑制B细胞的免疫球蛋白生成，但是不导致阻滞效应。
⑤ 在慢性类风湿实验模型（如AIA鼠和MRI/lpr鼠）中，类风湿病灶好转，同时高免疫球蛋白血症改善。

3、抑制细胞因子生成

艾得辛®能够抑制IL-1β、TNFα、IL-6、IL-8以及MPC-1的生成。在由人类风湿患者体内提取的滑膜细胞中，艾得辛®能够显著降低IL-6、IL-8以及集落刺激因子的生成。Kawakami 发现，艾得辛®能够抑制IFN-γ刺激下的滑膜细胞中包括CD54、CD58 和CD106 等在内的联合刺激分子的上调表达。

皮下气腔炎症模型鼠口服艾得辛®剂量为30-100mg/kg 后，静脉注射TNFα诱导的MCP-1生成被显著抑制。艾得辛®在10-30mg/kg浓度时，除了能够降低刀豆蛋白A诱导的肝炎模型鼠的转氨酶之外，还能够减低血浆中TNFα和IFN-γ的水平。

4、抗骨吸收作用

IL-1、IL-6、TNF-α等促炎因子是RA致病的关键因子，与RA病情活动密切相关。这些促炎因子还能激活破骨细胞，促进骨吸收，导致骨质流失的发生。抑制IL-1、IL-6、TNF-α等促炎因子能起到控制RA及RA引起骨流失的双重效果。
在CIA大鼠模型中，MRI检测结果显示，艾得辛®能够几乎完全抑制了CIA的炎症和骨髓内水肿；同时，X线平片和CT检测结果显示，艾得辛®还能够显著抑制骨吸收和关节破坏。

5、促骨形成作用
艾得辛®在体外试验中能促进成骨细胞分化，在体内试验中促进BMP-2介导的骨形成，该作用被认为与增加Osx的表达有关。

Osx在骨分化和骨形成中起核心作用。在骨髓基质细胞系ST2细胞中，rhBMP-2不存在时，Osx几乎不表达；rhBMP-2 存在时，艾得辛®可刺激Osx可的表达可提高三倍以上。而在前成骨细胞系MC3T3-E1细胞中,Osx的表达不依赖于rhBMP-2，艾得辛®能够直接刺激Osx表达而促进成骨细胞分化。

进一步研究发现，艾得辛®能够剂量依赖性地刺激ST2细胞和MC3T3-E1细胞分泌骨钙素；在rhBMP-2存在下使ST2细胞内钙含量提高14倍，形成矿化结节；在小鼠体内模型中，使听小骨中的钙含量提高1.7倍。

艾得辛®艾拉莫德片安全性

在国内的II、III期临床试验中，共有518例活动性类风湿关节炎患者使用了本品。 II期临床试验有192例活动性类风湿关节炎患者使用了本品。在II期临床试验中：常见药物不良反应（＞1/100，＜1/10）主要有上腹部不适、氨基转移酶升高、恶心、纳差、皮疹或皮肤瘙痒、头痛、头晕、白细胞下降、耳鸣或听力下降、乏力、腹胀、下肢水肿、心悸、血红蛋白下降、失眠、多汗、呕吐、胸闷、血小板升高、血小板下降、心电图异常、畏寒、嗜睡，精神不佳、双手肿胀、月经失调、牙龈出血、面部水肿。

III期临床试验有326例活动性类风湿关节炎患者使用了本品。在III期临床试验中：很常见药物不良反应（＞1/10）主要有氨基转移酶升高；

常见药物不良反应（＞1/100，＜1/10）主要有白细胞减少、胃部不适、纳差、皮疹、上腹部不适、恶心、腹胀、胃痛、血小板减少、反酸、腹痛、胃胀、视物模糊、皮肤瘙痒、十二指肠炎、胃炎、大便潜血、脱发、失眠、心电图异常、月经失调、血红蛋白下降；

少见药物不良反应（＞1/1000，＜1/100）主要有腹泻、消化不良、喛气、胃溃疡、反流性食管炎、十二指肠溃疡、胃窦部出血、呕吐、发热、咳嗽、口干、口腔溃疡、面部水肿、皮肤水肿、疲乏、胸闷、胸痛、尿蛋白阳性、总胆红素升高、流感样症状、上呼吸道感染、痘疹样胃炎。

以上多数不良反应均在停药后自行缓解或消失。

据文献资料报道，在日本81家医疗机构中开展的一项为期28周、376例类风湿关节炎患者参加的随机、双盲、平行对照临床试验中，考察艾拉莫德片与安慰剂和柳氮磺胺吡啶治疗类风湿关节炎的有效性与安全性（用法用量：艾拉莫德片最初4周为25mg/日，之后为50mg/日；柳氮磺胺吡啶1000 mg/日）。

该试验中很常见药物不良反应（＞1/10）主要有氨基转移酶升高；

常见药物不良反应（＞1/100，＜1/10）主要有上腹痛、口腔炎、皮肤病；

少见药物不良反应（＞1/1000，＜1/100）主要有黑便症、间质性肺炎、发热、胃溃疡。

据文献资料报道，在日本90家医疗机构中开展的一项为期52周的单组、长期用药的安全性临床试验中，共394例类风湿关节炎患者接受艾拉莫德治疗，在开始4周时间里，每天口服艾拉莫德25mg，在随后的48周每天口服艾拉莫德50mg。其中有57例获益患者继续服用本品达100周。

该试验中很常见药物不良反应（＞1/10）主要有氨基转移酶升高、γ－谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶升高；

常见药物不良反应（＞1/100，＜1/10）主要有β-N-乙酰-葡萄糖胺酶升高、胆红素升高、肝功能检查异常、胆碱脂酶降低、大便潜血、血β2-微球蛋白升高、尿β2-微球蛋白升高、血嗜酸性粒细胞升高、红细胞压积降低、血红蛋白降低、淋巴细胞计数降低、红细胞降低、白细胞升高、尿素氮升高、血尿、蛋白尿、尿白细胞阳性、管型尿、尿沉渣阳性、血铁离子降低、食欲减退、腹胀、腹痛、上腹痛、腹泻、稀便、恶心、干呕、呕吐、口腔炎、皮炎、湿疹、脱发、瘙痒、鼻咽炎、头晕（除眩晕外）、味觉障碍；

少见药物不良反应（＞1/1000，＜1/100）主要有胃溃疡、脓胸、间质性肺炎、败血症。