————2012年1月31日美国FDA批准Kalydeco(ivacaftor)治疗罕见型囊性纤维化

批准日期：2012年1月31日；公司：Vertex Pharmaceuticals Incorporated

靶向缺陷蛋白治疗突破

美国食品药品监督管理局批准Kalydeco(ivacaftor)为治疗囊性纤维化(CF)的一种罕见型年龄6岁和以上有囊性纤维化跨膜电导调节器(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)基因特异性G551D突变的患者。

CF 是一种严重的遗传病影响肺和其它器官最终导致早死亡。是基因突变(缺陷)引起，编码一种蛋白被称为CFTR，调节机体内离子(例如氯化物)和水转运。氯化物和水转运缺陷导致粘稠粘液的形成积聚在肺，消化道和机体其它部分导致严重呼吸和消化问题，以及其它并发症例如感染和糖尿病。

CF，在美国影响约30,000人，是高加索人群中最常见致命性遗传病。约占CF 的4 %，或粗略地1,200 人，被认为有 G551D突变。

FDA长官Margaret A. Hamburg, M.D.说“Kalydeco是个体化医疗 – 靶向药物治疗有特异性遗传构成患者鼓舞人的一个最佳实例，”“独特和互利伙伴关系导致Kalydeco的批准，用作为公司和患者组如他们协作可实现药物发展的大模型。”

FDA在优先审评程序下约3个月审评和批准Kalydeco，该程序被指定加快审评药物。优先审评程序对可能提供比可供治疗有显著治疗进展的药物使用6个月审评，替代标准10个月审评。

Kalydeco被药物的处方使用者费用目标日期2012年4月18日提前批准和被指定为孤儿(罕见)药物，鉴定疾病为在美国影响少于 200,000人。

在有G551D突变患者中，Kalydeco，一种药丸与含脂肪食物一天服用2次，帮助CFTR基因制造蛋白功能更佳和结果改善肺功能和CF的其它方面例如体重增量增加。

FDA的药物评价和研究中心主任Janet Woodcock, M.D.说：“Kalydeco是靶向缺陷性CFTR蛋白，是囊性纤维化根本原因，第一个可得到的治疗” “这对囊性纤维化社会是突破性治疗因为当前治疗只治疗这种遗传病的症状。”

两项48-周，安慰剂-对照临床研究涉及213例患者，一项是在年龄12岁和以上患者和另一项在患者年龄6岁至11岁，被用于在有G551D突变CF患者中评价Kalydeco的安全性和疗效。在两项研究中，用KALYDECO治疗导致肺功能显著和持续改善。

Kalydeco是只在有G551D突变CF患者中有疗效。在CFTR基因中有两个拷贝的F508突变的CF患者中无效，这是造成CF最常见突变。如患者突变状态不知道，应使用FDA批准的CF突变试验确定是否存在G551D突变。

Kalydeco最常见副作用包括上呼吸道感染，头痛，胃痛，皮疹，腹泻，和头晕。

处方资料
KALYDECOTM (ivacaftor)片
美国初次批准：2012年

适应证和用途
KALYDECO被分类为一种囊性纤维化跨膜电导调节器(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)增效剂。KALYDECO是适用于在年龄6岁和以上，CFTR基因有一种G551D突变患者的囊性纤维化(CF)的治疗。如果患者的基因型是未知，应使用FDA批准的CF突变试验检测G551D突变的存在。(1)

使用的限制：
（1）对在CFTR基因中F508del突变纯合子CF患者无效。(1, 14)
（2）尚未研究在其它人群CF患者中研究KALYDECO。(1, 14)

剂量和给药方法
（1）年龄6岁和以上成年和儿童患者：每12小时与含脂肪食物口服1片150 mg。(2, 12.3)
（2）在有中度和严重肝受损患者中减低剂量。(8.6, 12.3)
（3）当与中度或强CYP3A抑制剂药物共同给药时减低剂量。(7.1, 12.3)

剂型和规格
片：150 mg (3)

禁忌证
无已知的。

警告和注意事项
（1）转氨酶升高(ALT或AST)：开始KALYDECO前，治疗头一年期间每3个月，和其后每年应评估转氨酶(ALT和AST)。发生增加转氨酶水平患者应严密监视直至异常解决。在有ALT或AST大于正常上限(ULN)的5倍患者应中断给药。转氨酶升高解决后，考虑恢复KALYDECO给药的获益和风险。(5.1, 6)
（2）与CYP3A诱导剂使用：与强CYP3A诱导剂同时使用(如，利福平[rifampin]，圣约翰草[St. John’s Wort]) 实质上减低ivacaftor的暴露可能减弱有效性。所以，不建议共同给药(5.2, 7.2, 12.3)。

不良反应
最常见对KALYDECO药物不良反应(在CFTR基因中发生 ≥8%有一种G551D 突变CF患者)是头痛，口咽痛，上呼吸道感染，鼻充血，腹痛，鼻咽炎，腹泻，皮疹，恶心，和头晕。6.1)

药物相互作用
CYP3A抑制剂：当与强CYP3A抑制剂共同给药时，减低KALYDECO剂量至150 mg一周2次(如，酮康唑[ketoconazole])。当与中度CYP3A抑制剂共同给药时(如，氟康唑[fluconazole])减低KALYDECO剂量至150 mg每天1次。避免食物含柚子汁或塞维利亚桔子。(7.1, 12.3)

为报道怀疑不良反应，联系Vertex Pharmaceuticals Incorporated 电话1-877-752-5933或FDA电话1-800-FDA¬1088或www.fda.gov/medwatch.

完整处方资料
1 适应证和用途
KALYDECO被分类为一种囊性纤维化跨膜电导调节器(CFTR)增效剂。KALYDECO适用于年龄6岁和以上在CFTR基因中有一种G551D突变囊性纤维化(CF)患者的治疗。如患者的基因型未知，应使用FDA批准的CF突变试验检测G551D突变的存在。

使用限制
KALYDECO对在CFTR基因中F508del突变纯合子CF患者无效和未曾研究CF其它患者群。

2 剂量和给药方法
2.1 在成年和儿童年龄 6岁和以上中的给药信息
对成年和儿童患者年龄6岁和以上的推荐KALYDECO剂量是150 mg片口服每12小时(300 mg每天总量)与含脂肪食物。适当的含脂肪食物实例包括蛋，黄油，花生黄油，奶酪比萨，等。[见临床药理学(12.3)和患者咨询资料(17.4)].

2.2 对有肝受损患者剂量调整
对有中度肝受损患者KALYDECO的剂量应减低至150 mg每天1次(Child-Pugh类别B)。有严重肝受损患者(Child-Pugh类别C)应在KALYDECO剂量150 mg每天次或频数更低谨慎使用[见特殊人群中使用 (8.6), 临床药理学(12.3),和患者咨询资料(17.3)]。

2.3 对服用CYP3A抑制剂药物患者的剂量调整
当KALYDECO正在与强CYP3A抑制剂(如，酮康唑)共同给药时剂量应减低至150 mg每周2次。当与中度CYP3A抑制剂共同给药时(如，氟康唑)KALYDECO的剂量应减低至150 mg每天1次。应避免含柚子汁或塞维利亚桔子食物[见药物相互作用(7.1), 临床药理学(12.3),和患者咨询资料(17.2)]。

3 剂型和规格
150 mg片。

4 禁忌证
不知道。

5 警告和注意事项
5.1 转氨酶(ALT或AST) 升高
有CF患者接受KALYDECO曾报道转氨酶升高。建议在开始KALYDECO前，治疗头一年期间每3个月，和其后每年评估ALT和AST。发生转氨酶水平增加患者应被严密监视直至异常解决。在有ALT或AST大于正常上限(ULN)的5倍患者中应中断给药。转氨酶升高解决后, 考虑恢复KALYDECO给药的获益和风险[见不良反应(6)].

5.2 与CYP3A诱导剂同时使用
KALYDECO与强CYP3A诱导剂，例如利福平使用，实质上减低ivacaftor的暴露，可能减低KALYDECO治疗有效性。所以，建议KALYDECO不要与强CYP3A诱导剂(如，利福平, 圣约翰草)共同给药[见药物相互作用(7.2)和临床药理学(12.3)]。

6 不良反应
在说明书的其它章节更详细讨论下列不良反应：
（1）转氨酶升高[见警告和注意事项(5.1)]

6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

KALYDECO的总体安全性图形是根据来自安慰剂-对照临床试验来自CFTR基因中有一种G551D突变或是对F508del突变纯合子的353例有CF患者的合并数据。353例患者中，50%患者是女性和97%是高加索人；221例接受KALYDECO和132例接受安慰剂来自16至48周。用KALYDECO治疗患者年龄是6和53岁间。

在这些试验中，由于不良反应提前终止研究药物患者比例对KALYDECO-治疗患者是2%而对安慰剂-治疗患者为5%。由研究中考虑严重的不良反应是否药物-相关，在KALYDECO-治疗患者发生更频，包括腹痛,增加肝酶，和低血糖。.

总而言之，在353例有CF患者最常见不良反应是头痛(17%)，上呼吸道感染(16%)，鼻充血(16%)，恶心(10%)，皮疹(10%)，鼻炎(6%)，头晕(5%)，关节痛(5%)，和痰中细菌(5%)。

下面是根据两项双盲，安慰剂-对照48-周临床试验总共213例在CFTR基因中有一种G551D突变有CF患者年龄6至53岁和用KALYDECO 150 mg口服治疗或安慰剂每天2次的不良反应的发生率。表1 显示在两项双盲，安慰剂-对照试验中在CFTR基因中有G551D突变有CF患者KALYDECO-治疗发生 ≥8%还比安慰剂-治疗患者发生率较高的不良反应。

在KALYDECO组发生频数4至7%其发生率超过安慰剂组的不良反应包括：
感染和虫染：鼻炎
调查研究：谷草转氨酶升高，痰中细菌，血糖增加，肝酶增加
肌肉骨骼和结缔组织疾病：关节痛，肌肉骨骼胸痛，肌痛
神经系统疾病：窦性头痛
呼吸，胸和纵隔疾病：咽红斑，胸痛，鼻窦充血，喘息
皮肤和皮下组织疾病：痤疮

实验室异常
转氨酶升高：在四周期间, 安慰剂-对照临床研究，在KALYDECO-治疗患者中最高转氨酶(ALT或AST)的发生率 >8，>5或>3 × ULN分别是2%，3%和6%而安慰剂-治疗患者分别2%，2%和8%。2例患者(2%)用安慰剂和1例用KALYDECO患者(0.5 %)所有 >8 ×ULN永远终止治疗对升高的转氨酶。2例用KALYDECO治疗患者报道有肝转氨酶升高严重的不良反应与之比较安慰剂无[见警告和注意事项(5.1)]。

7 药物相互作用
其它药物影响ivacaftor的潜能
7.1 CYP3A抑制剂
Ivacaftor是一种敏感的CYP3A底物。与酮康唑，一种强CYP3A抑制剂共同给药，显著地增加ivacaftor暴露[用曲线下面积(AUC)测量]8.5-倍。所以，建议与强CYP3A抑制剂，例如酮康唑, 伊曲康唑[itraconazole], 泊沙康唑[posaconazole]，伏立康唑[voriconazole]，泰利霉素[telithromycin]，和克拉霉素[clarithromycin]共同给药时减低KALYDECO剂量至150 mg一周2次。

与氟康唑，一种CYP3A中度抑制剂共同给药，增加ivacaftor暴露3-倍。所以, 建议同时服用中度CYP3A抑制剂患者，例如氟康唑和红霉素[erythromycin]，减低KALYDECO剂量至150 mg每天1次。

KALYDECO与柚子汁，含一种或以上成分中度抑制CYP3A的共同给药可能增加ivacaftor的暴露。所以，用KALYDECO治疗时应避免含柚子汁或塞维利亚桔子食物[见临床药理学(12.3)]。

7.2 CYP3A的诱导剂
与利福平，一种强CYP3A诱导剂共同给药显著减低ivacaftor暴露(AUC)约9-倍。所以，建议不与强CYP3A诱导剂，例如利福平、利福布汀[rifabutin]、苯巴比妥[Phenobarbital]、卡马西平[carbamazepine]、苯妥英[phenytoin]、和圣约翰草共同给药[见警告和注意事项(5.2)和临床药理学(12.3)].

Ivacaftor影响其它药物的潜能
7.3 CYP3A和/或P-gp底物
Ivacaftor及其M1代谢物有抑制CYP3A和P-gp的潜能。与咪达唑仑[midazolam]，一个敏感的CYP3A底物共同给药，增加咪达唑仑暴露1.5-倍，与CYP3A被ivacaftor的弱抑制作用。KALYDECO的给药可能增加CYP3A/或P-gp底物药物的全身暴露，可能增加或延长其治疗效应和不良事件。所以，建议当KALYDECO与CYP3A和/或P-gp底物，例如地高辛[digoxin]，环孢霉素[cyclosporine]，和他克莫司[tacrolimus]共同给药谨慎[见临床药理学(12.3)]。

8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
致畸效应: 妊娠类别B。在妊娠妇女中没有KALYDECO的适当和良好-对照研究。在大鼠中在约为最大推荐人用(MRHD)(根据vacaftor及其代谢物AUC之和在母体剂量200 mg/kg/day)的6倍，Ivacaftor无致畸胎性。在兔中在MRHD(基于母体剂量100 mg/kg/day，分别对ivacaftor AUC)的约12倍，Ivacafto无致畸胎性。妊娠大鼠和兔中观察到ivacafto胎盘转运。因为动物生殖研究并非总能预测人反应，妊娠期间只有明确需求才应使用KALYDECO。

8.3 哺乳母亲
Ivacaftor排泄至哺乳雌性大鼠乳汁中。Ivacaftor很可能排泄至人乳汁。没有人研究ivacaftor对哺乳婴儿的影响。当给予哺乳妇女KALYDECO应谨慎。

8.4 儿童使用
在6至7岁CFTR基因中有G551D突变CF患者的2项安慰剂-对照临床试验曾显示KALYDECO的安全性和疗效。试验1评价161例12岁或以上有CF患者和试验2评价52例6至11岁有CF患者[见临床研究(14.1)]。

尚未确定KALYDECO在年龄6岁更小CF患者的安全性和疗效。

8.5 老年人使用
CF很大程度是一种儿童和年轻成人的疾病。KALYDECO的临床试验没有包括足够数65岁和以上患者以确定他们是否与较年轻患者反应不同。

8.6 肝受损
对轻度肝受损患者(Child-Pugh类别A)无需调整剂量。中度肝受损患者(Child-Pugh类别B)建议减低剂量至150 mg每天1次。未曾在严重肝受损患者进行研究(Child-Pugh类别C)但预计暴露较高于中度肝受损患者。所以，严重肝受损患者中权衡治疗风险和获益后慎用剂量150 mg每天1次或频数更低[见药代动力学(12.3)]。

8.7 肾受损
未曾在轻度，中度，或严重肾受损或末期肾病患者中研究KALYDECO。对轻至中度肾受损患者无需调整剂量；然而，建议严重肾受损患者(肌酐清除率小于或等于30 mL/min)或肾病末期患者中慎用KALYDECO。

8.8 对在CFTR基因中F508del突变纯合子CF患者
来自CFTR基因中F508del突变纯合子CF患者中一项双盲，安慰剂-对照试验的疗效结果显示历时16周KALYDECO治疗与安慰剂比较，一秒钟用力呼气量(FEV1)无统计上显著差别[见临床研究(14.2)]。所以，对CFTR基因中F508del突变纯合子患者中不应使用KALYDECO。

10 药物过量
没有用KALYDECO过量的报告。

在一项临床研究使用最高单次剂量是800 mg在一种溶液剂无任何治疗-相关不良事件。

最高重复剂量是450 mg(片剂)每12小时1次共4.5天(9剂)在一项试验在健康受试者中评价KALYDECO对ECGs影响。与安慰剂比较报道的不良事件包括头晕和腹泻。

对KALYDECO过量无可供利用特异性抗毒药。用KALYDECO过量的治疗由一般支持措施组成包括监视生命体征和患者临床状态的观察。

11 一般描述
KALYDECO 片中活性成分是ivacaftor有下面化学名：N-(2,4-di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-1,4-dihydro-4oxoquinoline-3-carboxamide. 其分子式是C24H28N2O3和分子量392.49。

结构式如下：

Ivacaftor是一种白色淡白色粉实际上不溶于水(<0.05 μg/mL)。可得到KALYDECO为淡蓝色胶囊-形，薄膜衣片为口服给药含150 mg ivacaftor。每片含无活性成分胶体二氧化硅，交联羧甲基钠，羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素，和十二烷基硫酸钠。片膜衣含巴西棕榈蜡，FD&C蓝#2，PEG 3350，聚乙烯醇，滑石粉，和二氧化钛。印墨水含氢氧化铵，氧化铁黑，丙二醇，和虫漆。

12 临床药理学
12.1 作用机制
Ivacaftor是CFTR蛋白的一种增效剂。CFTR蛋白是在许多器官内上皮细胞表面存在的一种氯离子通道。Ivacaftor有利于增加氯离子运输通过增强G551D-CFTR蛋白的通道开放概率(或门控选通[gating])。

在体外，ivacaftor增加CFTR-介导的穿越上皮电流[transepithelial current, IT)在表达G551D-CFTR蛋白啮齿类细胞中加入一种环腺苷酸(cAMP)激动剂EC50为100 ± 47 nM后；然而，在缺乏cAMP激动剂时ivacaftor不增加IT。在表达G551D-CFTR蛋白的人支气管上皮细胞中加入一种有EC50为236 nM的cAMP激动剂后Ivacaftor也增加IT。在单通道膜片钳实验中用来自啮齿动物表达G551D-CFTR蛋白膜片钳Ivacaftor增加G551D-CFTR蛋白开放概率与加入PKA和ATP相比为10-倍。

12.2 药效动力学
汗氯化物评价
在CFTR基因中有G551D突变患者临床试验中，KALYDECO导致汗中氯化物浓度统计上显著减低。在两项随机化，双盲，安慰剂-对照临床试验中(一项在12岁和以上患者和另一项患者6-11岁)，汗中氯化物从基线至24周中位变化分别是-48 mmol/L(95% CI -51，-45)和-54 mmol/L(95% CI -62，-47)。这些变化持续至48周。汗中氯化物水平减低和肺功能(FEV1)中改善间无直接相关。

ECG评价
在72例健康受试者一项随机化，安慰剂-和阳性-对照(莫西沙星[moxifloxacin]400 mg)四阶段交叉至QT研究中评价多剂量ivacaftor 150 mg和450 mg每天2次对QTc间期的影响。在一项研究显示检测小效应能力，根据Fridericia的校正法(QTcF)基线-校正QTc对最大安慰剂校正的，单侧95%可信区间的上限是低于监管关注阈值10 ms。

12.3 药代动力学
健康成年志愿者和CF患者间 ivacaftor的药代动力学相似。

健康志愿者在饱腹状态口服给予单次150 mg剂量后，峰血浆浓度时间(Tmax)发生在约4小时，和均数(±SD) AUC和Cmax分别为10600(5260) ng*hr/mL和768(233) ng/mL。

每2小时给药，在第3至5天达到ivacaftor的稳态血浆浓度，与积蓄比值范围2.2至2.9。

吸收
当与含脂肪食物给予ivacaftor暴露增加约2-至4-倍。所以, KALYDECO应与含脂肪食物给药。含脂肪食物实例包括蛋，黄油，花生黄油，和奶酪比萨。在饱腹状态tmax中位数(范围)是约4.0(3.0; 6.0)小时。

分布
约99%的Ivacaftor结合至血浆蛋白，主要至α1-酸性糖蛋白和白蛋白。Ivacaftor不结合至人红细胞。

健康受试者和CF患者在饱腹状态单剂量275 mg KALYDECO后ivacaftor的平均表观分布容积(Vz/F)相似。健康志愿者在饱腹状态口服给予150 mg每12小时共7天后，平均(±SD)表观分布容积为353(122) L。

代谢
Ivacaftor在人中被广泛地代谢。在体外和临床研究表明ivacaftor主要是被CYP3A代谢。M1和M6是ivacaftor在人中的两个主要代谢物。M1的效力约ivacaftor的1/6和被认为有药理学活性。M6低于ivacaftor效力的1/50而不认为有药理学活性。

消除
口服给药后，大部分ivacaftor(87.8%)在粪中代谢转化后被消除。主要代谢物M1和M6约占总剂量的65%有22%以M1被消除和43%为M6。以未变化母药ivacaftor在尿中排泄量可忽略不计。单剂量后表观末端半衰期是约12小时。健康受试者和CF患者中ivacaftor的平均表观清除率(CL/F)相似。健康受试者150 mg剂量CL/F(SD)为17.3(8.4)L/hr。

特殊人群
肝受损
中度受损肝功能(Child-Pugh类型B，评分7至9)患者与人口统计指标匹配的健康受试者比较有相似的ivacaftor Cmax，但ivacaftor AUC0-∞增加约2-倍。所以，建议对有中度肝受损患者减低KALYDECO剂量150 mg每天1次。未曾研究轻度肝受损(Child-Pugh类别A)对ivacaftor的药代动力学的影响，但ivacaftor的AUC0-∞增加预计小于2-倍。所以，对轻度肝受损患者无需调整剂量。未曾研究严重肝受损(Child-Pugh类别C，评分10-15)对ivacaftor药代动力学的影响。不知道在这些患者中暴露增加的大小但预计大大高于中度肝受损患者观察值。当获益预计胜过风险，严重肝受损患者中KALYDECO应谨慎每天1次或更不频繁使用剂量150 mg给药。

肾受损
尚未在轻度、中度或严重肾受损患者(肌酐清除率小于或等于30 mL/min)或肾病末期患者中研究KALYDECO。对轻度和中度肾受损患者无需调整剂量因为在尿中ivacaftor及其代谢物消除可忽略不计(在一项人PK研究尿中仅回收6.6%总放射性)；然而，当严重肾受损或肾病终末期患者给予KALYDECO建议谨慎。

性别
用来自KALYDECO临床研究数据群体药代动力学评价性别对KALYDECO药代动力学的影响。无需根据性别调整剂量。

药物相互作用
用KALYDECO和很可能共同给药或药代动力学相互作用研究中常被用作探针的药物的其它药物进行药物相互作用研究 [见药物相互作用(7)].

下面展示根据临床研究或潜在药物相互作用用KALYDECO的给药建议：

Ivacaftor影响其它药物的潜能
在体外研究显示ivacaftor是一种CYP3A的弱抑制剂和抑制P-gp的潜能。在治疗浓度时，和也可能抑制CYP2C8和CYP2C9同工酶。代谢物M1，但不是M6，也有抑制抑制CYP3A和P-gp潜能。Ivacaftor，M1，和M6不是CYP同工酶的诱导剂。在图1显示给予KALYDECO后对共同给药药物的给药建议：

注释： 有底物得到的数据但无KALYDECO共同给药被用作参比品。*NE：炔诺酮[Norethindrone]；**EE：炔雌醇。垂直线分别分别是在0.8，1.0和1.25。

其它药物影响Ivacaftor的潜能
在体外研究显示ivacaftor和代谢物M1是CYP3A酶的底物(即，CYP3A4和CYP3A5)。在图2中显示KALYDECO与CYP3A抑制剂或诱导剂共同给药的给药建议：

图2：其它药物对KALYDECO的影响

注释：对KALYDECO无诱导剂或抑制剂用作为参比品共同给药得到数据。垂直线分别在0.8，1.0和1.25。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，和生育能力受损
在小鼠和大鼠中进行3年研究评估KALYDECO的致癌性潜能。在ivacaftor口服剂量至200 mg/kg/day和50 mg/kg/day，分别(根据ivacaftor及其代谢物AUC之和约分别等于MRHD的3至5倍时)，小鼠和大鼠中未观察到致瘤性证据。

Ivacaftor对以下分析中的遗传毒性是阴性：为细菌基因突变的Ames试验, 在体外在中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变分析，和体内小鼠微核试验。

Ivacaftor损伤生育能力和生殖性能指标，在雄性和雌性大鼠中在200 mg/kg/day时(根据ivacaftor及其代谢物AUC之和分别约为MRHD的5和6倍)。观察到在雌性中在200 mg/kg/day增加长期动情周期。在大鼠中当母兽给药前和早期妊娠期间200 mg/kg/day(根据ivacaftor及其代谢物AUC之和的MRHD约6倍)Ivacaftor还增加有全部非生存胚胎雌性数和减少黄体数，植入数，和活存胚胎数。在雄性和雌性大鼠中在200 mg/kg/day时，这些生育能力和生殖行为受损是归因于严重毒性。在≤100 mg/kg/day(根据ivacaftor及其代谢物AUC之和MRHD的约3倍)未观察到对雄性或雌性生育能力和生殖性能指标的影响。

14 临床研究
14.1在CFTR基因有一个G551D突变的CF患者中试验
剂量范围：
对剂量范围临床方案主要包括一项双盲，安慰剂-对照，交叉试验在39例成年(平均年龄31岁)高加索人有CF患者有预测的FEV1 ≥ 40%。20例患者在基线时有中位预测的FEV1 56%(范围：42%至109%)接受KALYDECO 25，75，150 mg或安慰剂每12小时共14天和19例患者在基线时有中位预测的FEV1 69%(范围：40%至122%)接受KALYDECO 150，250 mg或安慰剂每12小时共28天。150 mg每12小时剂量的选择主要根据肺功能轻微的[nominal]改善(给药前FEV1)和药效动力学参数的变化(汗氯化物和鼻潜力差别)。每天2次给药方案主要是根据表观末端血浆半衰期约12小时。对6至11岁儿童是根据观察到达到与成年患者观察到可比的药代动力学。

疗效：
在CFTR基因有一个G551D突变的CF患者中在两项随机化，双盲，安慰剂-对照临床试验在213例临床上稳定有CF患者(109例接受KALYDECO 150 mg每天2次)中评价KALYDECO的疗效。来自这些试验所有合格患者被滚动进入一项开放延伸研究。

试验1评价161例有CF患者年龄12岁或以上(平均年龄26岁)有基线预测的FEV1 40-90%间[平均预测的FEV1 64%(范围：32%至98%)]。试验2评价52例患者为6至11岁(平均年龄9岁)有基线预测的FEV1 40-105%间[平均预测的FEV1 84%(范围：44%至134%)]。在筛选时排除从痰中分离出有持久洋葱伯克霍尔德菌([Burkholderia cenocepacia], dolosa,或分支杆菌属[Mycobacterium] abcessus患者和那些有异常肝功能被定义为3或以上肝功能检验 (ALT，AST，AP，GGT，总胆红素) ≥正常上限3倍患者。

在两项试验中患者被1:1随机化至接受或150 mg KALYDECO或安慰剂每12小时与含脂肪食物共48周除了被处方CF治疗(如，妥布霉素[tobramycin]，阿法链道酶[dornase alfa])。不允许使用吸入高渗盐水。

在两项研究中主要疗效终点是肺功能改善当用给药前预测的FEV1直至治疗第24周从基线平均绝对变化百分率。

在两项研究中，用KALYDECO治疗导致FEV1显著改善。在试验1中对从基线至24周预测的FEV1平均绝对变化百分率KALYDECO和安慰剂间治疗差别是10.6百分点(P < 0.0001)和在试验2中12.5百分点(P < 0.0001)(图3)。这些变化持续至48周。观察到预测的FEV1百分率改善不管年龄，疾病严重程度，性别，和地理区域。

图3: 预测的FEV1百分率从基线平均绝对变化*

其它疗效变量包括汗中氯化物从基线至第24周绝对变化[在临床药理学讨论(12.2)]，直至第48周首次肺加重的时间(仅试验1)，从基线至第48周体重绝对变化，和囊性纤维化症状改善包括相关呼吸症状例如咳嗽，痰产生，和呼吸困难。对本研究的目的，肺加重被定义为抗生素治疗中变化(IV，吸入，或口服)当12项预先指定sino-肺体征/症状有4或更多的结果。用KALYDECO治疗患者显示肺加重的风险，CF症状(仅在试验1)，和体重增重统计上显著改善(表2)。在患者<20岁中体重数据，当对年龄和性别用体重指数归一化表示时，与重量从基线绝对变化一致。
14.2对在CFTR基因中F508del突变纯合子患者试验

试验3是在140例年龄12岁和以上是在CFTR基因中对F508del突变纯合子和有预测的FEV1 ≥40%有CF患者中一项16-周随机化，双盲，安慰剂-对照，平行-组试验。患者被4:1随机化接受KALYDECO 150 mg (n=112) 每12小时或安慰剂(n=28)除了他们处方的CF治疗。被纳入患者平均年龄为23岁和平均基线预测的FEV1是79%(范围40%至129%)。因为在试验1和2中，排除在筛选时从痰分离持久洋葱伯克霍尔德菌([Burkholderia cenocepacia]，dolosa，或分支杆菌属[Mycobacterium] abcessus和那些有异常肝功能被定义为3或更多肝功能检验(ALT，AST，AP，GGT，总胆红素) ≥正常上限3倍的患者。不允许使用吸入高渗盐水。

当用从基线至16周预测的FEV1百分率平均绝对变化测定主要终点肺功能改善。在CFTR基因中对F508del突变纯合子CF患者中用KALYDECO治疗相对于安慰剂导致FEV1无改善[从基线至16周预测的FEV1百分率平均绝对变化对患者KALYDECO和安慰剂-治疗组是分别1.5%和-0.2%(p = 0.15)]。用KALYDECO治疗患者与安慰剂比较对第二位终点间差别无意义(CF症状变化，体重变化，或汗中氯化物浓度变化)。

16 如何供应/贮存和处置
KALYDECOTM (ivacaftor)是以淡绿色，膜包衣，胶囊形含150 mg ivacaftor片供应。每片一侧印有字符“V 150”和另一侧平坦，和被包装如下：
56-计数盒(含4个独立泡卡每卡14片) NDC 51167-200-01和60-计数瓶NDC 51167-200-02
贮存在20-25ºC (68-77ºF)；外出时允许15-30ºC (59-86ºF) [见美国药典控制室温]。

17 患者咨询资料
17.1 转氨酶(ALT或AST)升高和监视
告知患者用KALYDECO治疗患者中曾发生肝检验升高。开始用KALYDECO前和治疗头一年时每3个月和其后每年进行肝功能检验[见警告和注意事项(5.1)]。

17.2与CYP3A诱导剂和抑制剂药物相互作用
要求患者告诉你他们所用全部药物包括任何草药补品或维生素。建议KALYDECO不要与强CYP3A诱导剂(如，利福平, 圣约翰草)共同给药，因为它们减低KALYDECO的治疗有效性。当与强CYP3A抑制剂，例如酮康唑共同给药时建议减低KALYDECO剂量至150 mg一周2次。当与中度CYP3A抑制剂，例如氟康唑共同给药时建议减低剂量至150 mg 每天1次。应避免含柚子汁或Seville橘子食物[见药物相互作用(7.1, 7.2)和临床药理学(12.3)]。

17.3  有肝受损患者中使用
询问和/或评估患者是否有肝受损。中度受损肝功能患者中减低KALYDECO剂量(Child-Pugh类别B，评分7 至9)至每天1次150 mg。未曾在严重肝受损患者中研究KALYDECO (Child-Pugh类别C，评分10-15)；然而，预计暴露大大高于中度肝受损患者观察值。当预计获益大于风险，严重肝受损患者应慎用KALYDECO剂量每天1次150 mg或频数更低。建议轻度肝受损患者无需调整剂量(Child-Pugh类别A，评分5-6)[见临床药理学(12.3)].

17.4 与含脂肪食物服用
告知患者当与脂肪食物服用KALYDECO机体吸收最佳。典型CF膳食将满足此要求。实例包括蛋、黄油、花生黄油、奶酪比萨等。