——Surfaxin(lucinactant)使用说明书

批准日期：2012年3月6日；公司：Discovery Laboratories Inc

SURFAXIN (lucinactant)气管内悬液
美国初始批准：[年]

适应症和用途
SURFAXIN 适用于为在RDS高危早产婴儿时呼吸窘迫综合症(RDS)的预防。(1)

剂量和给药方法
（1）SURFAXIN的推荐剂量是通过气管内给药每kg出生体重给予5.8 mL (2.1)
（2）SURFAXIN可在生命的头48小时给药直至4剂。(2.1)
（3）给药频数不应超过每6小时1次. (2.1)

剂型和规格
气管内悬液：8.5 mL 悬液在玻璃小瓶内。每mL含30 mg磷脂(22.50 mg二棕榈酰磷脂酰胆碱和7.50 mg 棕榈油酰甘油磷酸甘油, 钠盐), 4.05 mg棕榈酸，和0.862 mg 西那普肽. (3)

禁忌症
无。(4)

警告和注意事项
（1）肺顺应性中急性变化： 婴儿接受SURFAXIN应接受经常临床评估以便氧和通气支持可被修饰对呼吸状态变化的反应. (5.1)
（2）给药-相关不良反应：如不良反应包括心动过缓，血氧把饱和度下降，SURFAXIN给药期间SURFAXIN的反流进入气管插管(ETT)，和发生气道/ETT阻塞，应中断给药和评估婴儿临床情况和稳定化。吸出ETT或如气道阻塞持续或严重可能需要再插管。(5.2)
（3）在有急性呼吸窘迫综合症(ARDS)成年中严重不良反应增加：有ARDS成年接受lucinactant通过段支气管肺泡灌流曾增加死亡的发生率，多器官衰竭，败血症，缺氧性脑病，肾衰，缺氧，气胸，低血压，和肺栓塞。在ARDS中不适用SURFAXIN. (5.3)

不良反应
伴随使用SURFAXIN最常见不良反应是气管插管内回流，苍白，气管插管阻塞，和需要中断给药。(6.1)

为报告怀疑不良反应，联系Discovery Laboratories, Inc公司电话1-877-SURFAXN或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

完整处方资料
1 适应症和用途
SURFAXIN® (lucinactant)气管内悬液适用于为the 呼吸窘迫综合症(RDS)的预防在RDS高危早产婴儿时. SURFAXIN reduces the 的发生率RDS在24小时和死亡率 due to RDS.

2 剂量和给药方法
只为气管内给药。
应由在对插管，通气处理，和早产婴儿医护有经验医生给予SURFAXIN或指导监督下给药。

2.1 给药
SURFAXIN的推荐剂量是出生体重5.8 mL/kg。直至4剂SURFAXIN可在生命的头48小时给药。给药频数不应超过每6小时1次。

不能得到对大于出生体征5.8 mL/ kg剂量，多于4剂的作用，或给药频数超过每6小时的资料。

可从表1确定剂量。.

2.2 使用指南
准备
用前，在一个干燥缸体加热器设定在44°C (111°F)预热小瓶15分钟。在加温后，剧烈摇动小瓶直至SURFAXIN均匀和自由流动悬液。为给予产品抽吸至注射器内后产品温度将是月37°C (99°F)或更低。

对被加温每小瓶SURFAXIN，在纸盒提供空间纪录日期和加温时间。如加温后不立即使用，SURFAXIN可在室温下被避光保护贮存(即，在纸盒内)至2小时。加温后不要将SURFAXIN 放回冰箱。如加温后2小时内不使用则遗弃。小瓶是只为单次使用。遗弃任何未使用的SURFAXIN部分。

给予
使用前肉眼观测SURFAXIN。加温和剧烈摇动后。SURFAXIN应是自由浮动和把不透明白色至淡白色。用无菌术缓慢抽吸适当量SURFAXIN至一个单一，适当大小注射器内，取决于总剂量体积，用16-或18-号针头。

给予SURFAXIN前，确保适当放置气管插管和保持通畅。由医生分辨决定，气管插管可以在给予SURFAXIN 前抽吸。给药前让婴儿稳定化。

婴儿放置在右侧卧位头和胸向上倾斜30°。含SURFAXIN注射器附着至一个5-法国最终孔导管。导管穿过一个Bodai阀或等同装置允许维持正性终端-呼气压力和然后导管头推进如气管插管内。这样定位导管其头部位于气管插管末端略微近端。

每次SURFAXIN给药应输送4等分。灌输剂量的第一部分(总体积的四分之一)作为推注而继续正压机械通气和维持正性终端-呼气压为4至 5 cm 水柱H2O。在医生的分辨决定下可调节通气器设置以维持适当氧气供应处理和通气。通气直至因而稳定，即，有一个氧饱和度至少90%和心率大于120跳每分钟。婴儿在左侧卧位重复上述操作而维持适当正性压力通气。婴儿在右然后左侧卧位重复操作总共输送4等分。分开给予等分应暂停允许评价婴儿的呼吸状态。

在滴入最后等分后，去除导管和恢复通常的通气处理和重症监护而床升高至少10度保持婴儿头部至少1-2 小时。在给药后头1个小时不要抽吸除非发生明显气道阻塞体征征象。

如适用使用相同计数另外给药。

3 剂型和规格
气管内悬液：8.5 mL悬液在玻璃小瓶内。每mL含30 mg磷脂[22.50 mg二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和7.50 mg 棕榈油酰甘油磷酸甘油, 钠盐(POPG, Na)]，4.05 mg棕榈酸(PA)，和0.862 mg西那普肽。

4 禁忌症
无。

5 警告和注意事项
5.1 肺顺应性中急性变化
外源性表面活性剂之一的给予，包括SURFAXIN，可能迅速影响肺顺应性和氧气处理。只应由受过训练和在临床情况下有能力照顾早产婴儿，对危重新生儿复苏，插管，稳定化，和通气处理的医生给予SURFAXIN。婴儿接受SURFAXIN应接受经常临床评估以便氧和通气支持可被修饰对呼吸状态变化的反应。

5.2 给药-相关不良反应
与SURFAXIN给予相关频繁发生不良反应包括心动过缓，血氧把饱和度下降，药物的反流进入气管插管(ETT)，和气道/ETT阻塞。如果这些事件任何一种发生，应中断SURFAXIN给予和评估婴儿临床情况和稳定化。吸出ETT或如气道阻塞持续或严重可能需要再插管。在患者稳定后，可能有适当监视给药。

5.3 有ARDS成年中严重不良反应增加
在一项在有ARDS成年患者两部分临床试验中，与标准医护比较，接受通过段支气管肺泡灌流患者lucinactant曾增加死亡，多器官衰竭，败血症，缺氧性脑病，肾衰，缺氧，气胸，低血压，和肺栓塞的发生率。在ARDS治疗中SURFAXIN是不适用的。

6 不良反应
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，一个药物临床试验观察到不良反应率不能与另一个药无临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

6.1 临床试验经验
在早产婴儿中对处于呼吸窘迫综合症风险研究
下面描述安全性数据反映在2项随机化双盲，阳性-对照临床研究其中婴儿可气管内接受直至4剂表面活性剂在剂量至5.8 mL/kg(至4剂)暴露于SURFAXIN给予或在4等分(研究1)或2等分(研究2)在643例婴儿32周受孕龄或更低[见临床研究(14)]。研究1是在1294例早产婴儿其出生体重600 g和1250 g间和是32 周或更低受孕龄中进行。婴儿接受3种表面活性剂之一，SURFAXIN (N = 524), 考佛塞尔棕榈酸盐(N = 506)，或beractant(N = 258)。研究2是在252例早产婴儿其体重600 g和1250 g间和受孕龄小于29周中进行。婴儿接受SURFAXIN (N = 119)或poractant α(N = 124)。对比药表面活性剂考佛塞尔棕榈酸盐和beractant是给予在推荐剂量(分别为5.0和4.0 mL/kg)而poractant α的首次剂量给予(2.2 mL/kg) 是低于推荐剂量2.5 mL/kg。Poractant α的任何随后剂量是在推荐的1.25 mL/kg剂量。

在两项 SURFAXIN对照临床研究都评估给药-相关不良反应(气管插管内回流，苍白，气管插管阻塞，和需要中断给药)，总体而言，接受SURFAXIN婴儿中，给药-相关不良反应的发生率与其它表面活性剂比较是较高(表2)和导致用SURFAXIN治疗婴儿经历给药-相关血氧把饱和度下降和心动过缓的比例更大。对研究 1，用SURFAXIN，考佛塞尔棕榈酸盐，和beractant治疗婴儿分别报道5%，2%，和3%比例血氧把饱和度下降而心动过缓分别为17%，9%，和13%。对研究2，用SURFAXIN治疗婴儿和poractant α血氧把饱和度下降分别报道8%和2%而心动过缓分别3%和2%。这些不良反应相对于对比药表面活性剂似乎不伴有严重并发症或死亡率发生率的增加(表3)。
无论给予哪一种外源性表面活性剂所有原因死亡率至36-周胎儿出生时妊娠周数+出生后周数(PCA)相似。

在对照临床研究至36-周胎儿出生时妊娠周数+出生后周数(PCA)报道发生至少10%婴儿的不良反应是贫血，黄疸，代谢性酸中毒，血氧把饱和度下降，高血糖，肺炎，低钠血症，低血压，呼吸性酸中毒，和心动过缓。这些反应发生率与对比药表面活性剂相似。

在这些临床研究未进行对SURFAXIN免疫原性评估。

随访评价
纳入在2项对照临床研究1546例12-个月校正-月龄婴儿的随访证实在用SURFAXIN治疗婴儿和用对比药表面活性剂(考佛塞尔棕榈酸盐，beractant，或poractant α)治疗婴儿间死亡率或严重神经学发现无显著差别。

在有ARDS成年临床研究
在124例成年患者在一项两-部分临床试验在有ARDS成年在间隔48小时通过段支气管肺泡灌流分开给2剂评价给予lucinactant的安全性和疗效。在试验的初始开放部分(部分A)研究了22例患者而一项随后随机化对照部分(B部分)有102患者参加。与标准医护比较，接受用lucinactant在剂量至50 mL每肺段通过段支气管肺泡灌流治疗患者与那些接受标准医护患者比较，曾增加死亡的发生率，多器官衰竭，败血症，缺氧性脑病，肾衰，缺氧/减低氧饱和度，气胸，低血压，和肺栓塞。SURFAXIN不适于在ARDS治疗中使用。

10 药物过量
SURFAXIN给药后无药物过量报道。
如一次意外药物过量后呼吸，通气，或给氧明确影响，尽可能吸入多悬液和对婴儿提供支持治疗。

11 一般描述
SURFAXIN(lucinactant)气管内悬液是一种无菌，无热原肺表面活性剂仅意向为气管内使用。是一种合成制剂由磷脂，一种脂肪酸，和西那普肽[sinapultide (KL4肽)]，一种21-氨基酸疏水性合成肽组成。SURFAXIN 的4种组分的化学名，结构，和经验式是：
西那普肽(KL4醋酸盐)
化学名: L-Lysyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucyl-L-lysyl-L-leucyl-L-leucyl-Lleucyl-L-leucyl-L-lysyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucyl-L-lysyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucyl-L-lysine, acetate
结构:

经验式：C126H238N26O22 分子量: 2469.46
DPPC
化学名: 1,2 - 二棕榈酰-SN-甘油-3 - 磷酸结构:

 经验式: C40H80NO8P 分子量: 734.06 POPG, Na
化学名: 棕榈-1-2-油酰-SN-甘油-3-磷酸甘油, 钠盐结构:

 经验式: C40H76O10PNa 分子量: 771.00 PA 化学名: 棕榈酸(十六(烷)酸) 结构:

 经验式：C16H32O2 分子量：256.43
SURFAXIN是一种白色至淡白色不透明凝胶状悬液在2°至8°C(36°至46°F)，在一个干燥缸体加热器设定在44°C(111°F)加温15分钟成为一种自由流动悬液。每mL SURFAXIN提供30 mg磷脂(22.50 mg DPPC和7.50 mg POPG, Na)，4.05 mg PA，和在丁三醇和氯化钠中的0.862 mg西那普肽。用冰醋酸调节缓冲液的至7.4(范围7.0至8.0)。SURFAXIN不会防腐剂。

12 临床药理学
12.1 作用机制
内源性肺表面活性剂呼吸时降低肺泡表面的气-液界面处表面张力和对在休息跨肺压力时对肺泡塌陷稳定化。在早产婴儿中缺乏肺表面活性剂导致RDS。SURFAXIN补偿表面活性剂的缺乏和恢复这些婴儿对肺的表面活性。
活性
体外
用脉动泡沫表面活性测量仪评估Lucinactant降低最小表面张力至≤ 6 达因/cm。
体内
在有控制气流和氧气压力实验条件下有RDS早产胎兔、羔羊和非-人灵长类中Lucinactant改善肺顺应性和呼吸其它交换。不知道这些动物发现与人临床的相关。

12.2 药代动力学
SURFAXIN是直接给予肺，其中生物物理学作用发生在终末气道和肺泡表面。未进行人类药代动力学研究描述SURFAXIN吸收、分布、代谢，或消除特征。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
尚未进行评估研究SURFAXIN的致癌性影响的潜能，

在细菌回复突变试验(Ames试验)，在中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验，或小鼠微核试验中无致突变作用。未进行研究评估SURFAXIN对生殖的影响。

14 临床研究
14.1 新生儿呼吸窘迫综合症的预防
在一项单一随机化，双盲，多中心，阳性-对照，多次-给药研究涉及1294例早产婴儿(研究1)在早产婴儿中证实SURFAXIN对预防RDS的疗效和安全性。这个研究包括646例男性和648例女性在出生时体重600 g和1250 g间和是怀孕周龄32周或更小。38%婴儿是白人，1%黑人，和21%分分类为其它。研究参加者来自欧洲和拉丁美洲。在出生后头30分钟，婴儿被随机化接受3种表面活性剂之一，SURFAXIN(N = 527)，考佛塞尔棕榈酸盐(N = 509)，或beractant(N = 258)。SURFAXIN被给予剂量5.8 ml/kg。考佛塞尔棕榈酸盐剂量5.0 mL/kg，和beractant剂量4.0 mL/kg。在SURFAXIN和beractant组中婴儿出生的6和24小时间如果他们随后发生RDS和需要机械通气有FiO2 ≥ 0.30和平均气道压力(MAP) ≥ 6 cm H2O可给予至3另外剂，经常是每6小时。在考佛塞尔棕榈酸盐组婴儿如果他们符合再治疗标准可接受至2另外剂至少间隔12小时。有些婴儿盲态接受研究的假空气维持。所有剂量的计算是根据出生体重。婴儿随访至12-个月校正年龄。

共同主要终点是RDS的发生率(被定义为有胸部x-线与RDS一致和一个 FiO2 ≥ 0.30)在24小时和RDS-相关死亡率在14天。有兴趣的主要比较是SURFAXIN和考佛塞尔棕榈酸盐间有意向的证实优越性。Beractant 用作为另外一个阳性对比药。与考佛塞尔棕榈酸盐比较，SURFAXIN证实统计上显著改善在24小时 RDS和RDS-相关死亡率至第14天。在表4中显示主要终点比较结果和其它相关终点。

还进行一项第二个，多中心，双盲，阳性-对照研究涉及252例早产婴儿(研究 2)。研究包括126例男性和126例女性出生体重600 g和1250 g 间有怀孕年龄≥ 24周但< 29周。83%婴儿是白种人和5%黑人。研究参加者是来自北美和欧洲。在出生后头30分钟，婴儿被随机化接受2种表面活性剂之一，SURFAXIN(N = 124)或poractant α (N = 128)。SURFAXIN被给予剂量5.8 mL/kg和poractant α被给予剂量2.2 mL/kg 对首次剂量和1.25 mL/kg对随后剂量。每组婴儿如果他们继续需要机械通气有一个FiO2 ≥ 0.30维持动脉PaO2 ≥ 50 mmHg或一个氧饱和度 ≥ 90%和一张胸片与RDS一致，在生命的头48小时时可给予至2个另外剂量。主要终点是在生命的第28天时的发生率活着无支气管肺发育不良。支气管肺发育不良被定义为对机械通气需求或使用补充氧气为了维持氧饱和度 ≥ 90%.。研究被设计意向证实SURFAXIN和poractant α间非-劣效性有一个计划的样本大小248例婴儿每治疗组。但是，非-劣效性界限的基础可能没有理由；研究也提早终止。因此，研究2只能用来支持SURFAXIN 的安全性与另外一个表面活性剂产品相关。

SURFAXIN在对RDS与实验性治疗联合(如，高频通气或机体外膜氧气处理)的使用没有对照经验。.

16 如何供应/贮存和处置
SURFAXIN(lucinactant)气管内悬液以无菌单次使用，橡皮-塞，透明玻璃小瓶供应含8.5 mL白色悬液(NDC 68628-500-31)。每纸盒1小瓶。

贮存SURFAXIN在冰箱在2°至8°C(36°至46°F)和用前保护避光。不要冻结。小瓶是只为单次使用。遗弃任何未使用SURFAXIN部分。如在温后2小时未使用舍弃SURFAXIN温暖小瓶[见使用指南(2.3)]。