商品名：Zelboraf 　　
通用名：vemurafenib tablet，威罗菲尼片 　　
生产商：罗氏（Roche） 　　

Zelboraf在2011年8月份被FDA批准用于治疗晚期转移性或不能切除的黑色素瘤；2012年2月20日，欧盟委员会批准其用于治疗成人BRAF V600突变阳性、经手术不能切除或转移性黑色素瘤.

Manufacturer:
Genentech, Inc.

Pharmacological Class:
Kinase inhibitor.

Active Ingredient(s):
Vemurafenib 240mg; tabs.

Indication(s):
Treatment of unresectable or metastatic melanoma with BRAFV600E mutation as detected by an FDA-approved test.

Pharmacology:
Vemurafenib is a low molecular weight inhibitor of some mutated forms of BRAF serine-threonine kinase, including BRAFV600E. Vem­urafenib also inhibits other kinases in vitro such as CRAF, ARAF, wild-type BRAF, SRMS, ACK1, MAP4K5 and FGR at similar concentrations. Some mutations in the BRAF gene including V600E result in constitutively activated BRAF proteins, which can cause cell proliferation in the absence of growth factors that would normally be required for proliferation. Vemurafenib has anti-tumor effects in cellular and animal models of melanomas with mutated BRAFV600E.

Clinical Trials:
The efficacy and safety of vemurafenib in patients with treatment naive, BRAFV600E mutation-positive unresectable or metastatic melanoma as detected by the cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test were assessed in an international, randomized trial. This trial involved 675 patients who were given either vemurafenib 960mg by mouth twice daily or dacarbazine 1000mg/m2 IV on Day 1 every 3 weeks. The major efficacy outcome measures were overall survival (OS) and investigator-assessed progression-free survival (PFS). Other outcome measures included confirmed investigator-assessed best overall response rate. The median survival of patients who received vemurafenib has not been reached (77% still living) while the median survival for those who received dacarbazine was 7.9 months (64% still living). The median PFS for vemurafenib was 5.3 months compared to 1.6 months for dacarbazine. The overall response rate in the vemurafenib arm was 48.4% (95% CI: 41.6%, 55.2%) compared to 5.5% (95% CI: 2.8%, 9.3%) in the dacarbazine arm.

Legal Classification:
Rx

Adults:
Swallow whole with water. Take in the AM and PM (approx. 12 hours apart). ≥18 years: 960mg twice daily; until disease progression or unac­ceptable toxicity occurs. Dose modifications for adverse reactions or QTc prolongation: see literature. Dose reductions <480mg twice daily: not recommended.

Children:
<18 years: not recommended.

Warnings/Precautions:
Not for use in wild-type BRAF melanoma. Confirm BRAFV600E mutation-positive melanoma with FDA-approved test before treating. Risk of cutaneous squamous cell carcinoma (cuSCC): ≥65 years, prior skin cancer, chronic sun exposure; if occurs, do excision and continue without dose adjustment. Do dermatologic evaluation before therapy, every 2 months during, and consider monitoring 6 months after. Long QT syndrome or QTc >500ms, uncorrectable electrolyte abnormalities, or concomitant drugs that prolong the QT interval: not recommended. Monitor electrolytes before therapy and after dose adjustments. Monitor ECG at Day 15 of treatment, monthly during the 1st 3 months, then every 3 months thereafter, or more as needed. If QTc >500ms, interrupt therapy, correct electrolytes, and control cardiac risk factors. Severe hepatic or renal impairment. Monitor liver enzymes, bilirubin before therapy and monthly, or as needed. Monitor for ophthalmologic reactions routinely. Avoid sun exposure. Pregnancy (Cat. D); avoid. Use adequate contraception during therapy and for at least 2 months after. Nursing mothers: not recommended.

Interaction(s):
Concomitant CYP3A4, CYP1A2 or CYP2D6 substrates with narrow therapeutic indices: not recommended; if CYP1A2 or CYP2D6 substrates unavoidable, consider dose reduction of substrates. Caution with concomitant strong CYP3A4 inhibitors (eg, azole antifungals, clarith­romycin) or inducers (eg, phenytoin, rifampin). May potentiate warfarin; monitor INR.

Adverse Reaction(s):
Arthralgia, rash, alopecia, fatigue, photosensitivity, nausea, pruritus, skin papilloma; cuSCC, severe hypersensitivity or dermatologic reactions (discontinue if occurs), prolonged QTc, uveitis.

How Supplied:
Tabs—120

制造商：
Genentech公司

类药物：
激酶抑制剂。

活性成分（S）：
vemurafenib 240mg;标签。

指示（S）：
不能手术切除或转移性黑色素瘤的治疗BRAFV600E突变FDA批准的试验检测。

药理作用：
vemurafenib是一种低分子量抑制剂BRAF的丝氨酸 - 苏氨酸激酶突变形式，其中包括BRAFV600E。 vemurafenib还抑制其他如CRAF，ARAF，野生型BRAF的，SRMS，ACK1，MAP4K5和类似的浓度FGR的体外激酶。一些BRAF基因突变，包括V600E BRAF的蛋白组成性激活，导致增长的因素，通常会被扩散需要的情况下，这可能会导致在细胞增殖。 vemurafenib BRAFV600E突变的黑色素瘤细胞和动物模型的抗肿瘤作用。

临床试验：
天真，BRAFV600E COBAS 4800 V600手机的BRAF突变试验检测突变阳性的不能手术切除或转移性黑色素瘤患者与治疗的疗效和安全vemurafenib在国际，随机试验进行了评估。该试验涉及675人每日两次或达卡巴嗪1000mg/m2 IV第1天，每3周经口给予患者要么vemurafenib 960mg。疗效结果主要措施是总生存（OS）和调查评估无进展生存（PFS）。其他结果的措施包括：确认调查，评估最佳的整体回应率。收到vemurafenib的患者中位生存期尚未达到（77％仍然生活），而对于那些接受达卡巴嗪的平均存活时间为7.9个月（64％仍然生活）。为vemurafenib中位PFS为5.3个月相比，达卡巴嗪为1.6个月。在vemurafenib手臂，整体回应率为48.4％（95％CI：41.6％，55.2％）相比，5.5％（95％CI：2.8％，9.3％）在达卡巴嗪手臂。

法律分类：
RX

成人：
吞下整个水。采取在上午和下午（约12小时）。 ≥18岁：960mg，每日两次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。不良反应或QTc延长剂量调整：见文献。减少剂量<480mg，每日两次：不建议。

儿童：
<18岁：不推荐。

警告/注意事项：
不使用野生型BRAF的黑色素瘤。 FDA批准治疗前的测试确认BRAFV600E突变阳性的黑色素瘤。皮肤鳞状细胞癌的风险（cuSCC）：≥65岁之前，皮肤癌，慢性太阳下暴晒，如果发生，做切除，并继续无需调整剂量。治疗前做皮肤病的评价，每2个月期间，并考虑后6个月的监测。长QT综合征的QTc> 500ms的，不可纠正电解质紊乱，或伴随延长QT间隔的药物：不建议。治疗前，后调整剂量监测电解质。监视器心电图在15天的治疗，每月在1 3个月，然后每3个月后，更需要。如果QT间期> 500毫秒，中断治疗，正确的电解质，和控制心脏危险因素。严重的肝或肾功能损害。监测肝酶，胆红素治疗前，每月，或根据需要。眼科反​​应，定期监测。避免阳光暴晒。怀孕（目录四）;避免。治疗期间和至少2个月后，使用适当的避孕。哺乳母亲：不推荐。

互动（补）：
伴随CYP3A4的，CYP1A2或CYP2D6的底物与狭窄的治疗指数：不建议，如果CYP1A2或CYP2D6的底物不可避免的，考虑减少剂量基板。伴随强CYP3A4抑制剂（如唑类抗真菌药物，克拉霉素）或诱导剂（如苯妥英，利福平）警告。会增强华法林;显示器卢比。

不良反应（S）：
关节痛，皮疹，脱发，乏力，光敏性，恶心，皮肤瘙痒，皮肤乳头状瘤; cuSCC，严重过敏或皮肤反应（如果出现中止），QTc间期延长，葡萄膜炎。

如何提供：
标签-120

最后更新：
2011年11月11日

FDA批准Vemurafenib用于治疗晚期黑色素瘤

美国食品药品监督管理局（FDA）于2011年8月17日批准Vemurafenib（商品名：Zelboraf）片用于治疗晚期(转移性)或不可切除（无法通过手术摘除）黑色素瘤。这是今年被FDA批准的第二个可改善总生存的治疗黑色素瘤药物。

Vemurafenib适用于治疗BRAF V600E基因突变的黑色素瘤。尚未研究该药在BRAF V600E基因突变阴性的黑色素瘤患者中的疗效。

同时获批的还有一种首个用于检测患者的黑色素瘤细胞是否存在BRAF V600E基因突变的诊断试剂盒，即cobas 4800 BRAF V600突变检测。

BRAF蛋白调节细胞的正常生长，但约半数晚期黑色素瘤的BRAF V600E基因有突变。Vemurafenib是一种BRAF抑制剂，能阻断BRAF V600E突变蛋白的功能。

FDA的药物评价和研究中心肿瘤药品办公室主任Richard Pazdur, M.D.说，“今年对晚期黑色素瘤患者来说是重要的一年。vemurafenib是第二个被批准的证实能改善黑色素瘤总生存的抗癌新药。” “今年3月我们批准了Yervoy(ipilimumab)，晚期黑色素瘤的另一个新治疗药物，接受该药治疗的患者的生存也得到了延长。”
Vemurafenib通过FDA的优先评审程序得到评估。该程序对治疗疗效有重大进展的药物或可能成为尚无适当治疗选择的病种的治疗药物提供为期6个月的加急评审。
一项国际临床研究确定了Vemurafenib的安全性和疗效。该研究入组了675例既往未接受过治疗的、存在BRAF V600E突变的晚期黑色素瘤患者。患者随机接受vemurafenib或另一种抗黑色素瘤药物达卡巴嗪（氮烯咪胺、dacarbazine）治疗。试验目的是比较患者的总生存(患者自开始治疗至死亡的时间长度)。

结果接受vemurafenib治疗患者的中位生存时间(50%患者治疗后的生存时间长度)还未达到(77%仍生存)，而接受达卡巴嗪患者的中位生存为8个月(64%仍生存)。

FDA的设备和放射健康中心的体外诊断设备评价和安全性办公室主任Alberto Gutierrez, Ph.D说：“Vemurafenib和cobas检验的批准是发展和应用伴随诊断的一大实例，可以保证更有效、更安全的个体化治疗。”

FDA批准cobas 4800 BRAF V600突变检验也是基于评价vemurafenib安全性和有效性的临床研究数据。研究收集患者的黑色素瘤组织样本接受突变检测。

Vemurafenib治疗最常见副作用包括关节痛，皮疹，脱发，疲乏，恶心和暴露于阳光的皮肤过敏。约26%患者发生一种被称为皮肤鳞状细胞癌的皮肤肿瘤，该肿瘤可经手术切除治疗。接受vemurafenib治疗的患者应避免阳光照射。

黑色素瘤是皮肤病患者的主要死亡原因。美国国立癌症研究所（NCI）估计美国2010年新诊黑色素瘤患者68,130例，约8,700人死于此病。

Vemurafenib由罗氏集团的Genentech公司制造。cobas 4800 BRAF V600突变检验则由罗氏的Molecular Systems公司生产。

2011 ASCO: Vemurafenib改善BRAF突变的黑色素瘤患者生存

瑞士罗氏公司和日本第一三共公司研制的一种实验药物可以将晚期黑素瘤患者的死亡率降低６３％。

这种药物名为“Vemurafenib”，适用于体内有ＢＲＡＦ基因变异的黑素瘤患者。此次参与临床研究的共有６７５名晚期黑素瘤患者，他们此前未接受过其他形式的治疗，体内均有ＢＲＡＦ基因变异。
实验中，患者被分为两组，一组服用“Vemurafenib”，另一组接受化疗。３个月的治疗期后，第一组患者比第二组患者的死亡率低６３％，癌症恶化风险低７４％。此外，第一组患者约半数出现肿瘤缩小的情况，而第二组仅有５．５％。

这项研究结果在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会２０１１年年会上予以公布。

黑素瘤是最致命的皮肤癌，大约半数黑素瘤患者体内拥有ＢＲＡＦ基因变异。美国官方的数据显示，美国每年约有７万黑素瘤新增病例，恶性黑素瘤患者的５年生存率仅为１５％。   

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