美国FDA 2011年4月6日批准(凡德他尼[vandetanib])片 美国食品和药品监督管理局2011年4月6日批准阿斯利康公司AstraZeneca(凡德他尼[vandetanib])片治疗没有手术资格和疾病正在生长或引起症状晚期(转移)髓样甲状腺癌成年患者。 vandetanib(Vandetanib)，一种激酶抑制剂，为有不可切除，局部进展，或转移疾病有症状或进展髓样甲状腺癌患者的治疗。因为vandetanib治疗相关风险，在有惰性，无症状或缓慢进展疾病患者中vandetanib的使用应谨慎仔细考虑。 甲状腺癌是位于颈部甲状腺的癌样生长。髓样甲状腺癌累及在甲状腺内发现的特殊类型细胞和可能自发，或作为遗传综合征的一部分发生。按照美国国立癌症研究所资料，在美国2010年期间约诊断44,600新甲状腺癌病例，而约1,690人死于该疾病。髓样甲状腺癌被估计代表所有甲状腺癌的百分之3至5；在美国其估计发生率对2010年约约1,300至2,200例患者，使它成为甲状腺癌的较罕见型之一。髓样甲状腺癌的常见症状可能包括咳嗽，吞咽困难，甲状腺肿大，颈部肿胀, 甲状腺上肿块，和人声音变化或嘶哑。 Vandetanib靶向髓样甲状腺癌生长和扩张的能力。对这种类型癌当前没有FDA-批准的治疗。在每天基础上口服给予Vandetanib。  在一项331例晚期髓样甲状腺癌患者单个，随机化国际研究确定Vandetanib的安全性和有效性。研究中患者被选择接受vandetanib或安慰剂(糖丸)。 批准是根据一项有不可切除局部进展或转移髓样甲状腺癌患者中进行的国际，多中心，随机化，双盲试验。患者被随机化(2:1)接受或vandetanib，300 mg/day口服，(n=231)或安慰剂(n=100)。主要目的是证实用vandetanib与安慰剂比较无进展生存(PFS)的改善。其它终点包括d的评价总体生存(OS)和客观缓解率(ORR)。在评估PFS和ORR中采用一种集中，独立盲态审评影像资料。根据由研究者客观疾病进展，患者接受开放给予vandetanib的选择。 Vandetanib为N-(4-Bromo-2-fluoroanilino)-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-4-amine 结构和分子式为： Vandetanib是一种激酶抑制剂。体外研究曾显示Vandetanib抑制剂酪氨酸激酶包括表皮生长因子受体(EGFR)，血管生长因子受体(VEGFR)，转染期间重排(RET)，蛋白激酶6(BRK)的成员，TIE2，EPH受体激酶家族的成员，和酪氨酸激酶Src成员的活性。在体外血管生成模型中Vandetanib抑制内皮细胞迁移，增殖，生存和新血管生成。Vandetanib抑制在肿瘤细胞和内皮细胞中表皮生长因子(EGF)-刺激的受体酪氨酸激酶磷酸化和内皮细胞中VEGF-刺激的酪氨酸激酶磷酸化。 英 文 名：Vandetanib 中文名：凡德他尼 制造商：阿斯利康制药 适应证和用途 Vandetanib是一种激酶抑制剂适用于治疗不能切除，局部晚期或转移的有症状或进展的髓样甲状腺癌。 因为vandetanib治疗相关风险，在惰性，无症状或缓慢进展疾病患者中使用vandetanib应谨慎小心考虑。 剂量和给药方法 （1）300 mg每天1次 （2）在严重毒性事件或QTc间期延长时可能需要减低剂量。 （3）有中度和严重肾受损患者中开始剂量应减低至200 mg。 剂型和规格 100 mg和300 mg片 禁忌证 有长QT综合征患者不要使用vandetanib。 警告和注意事项 （1）曾报道延长的QT间期，尖端扭转型室性心动过速和骤死。在基线，开始vandetanib治疗后2-4周和8-12周，和其后每3个月及剂量调整后，监查心电图和血清钾，钙和TSH水平。当剂量减低适当。 （2）曾观察到Stevene-Johnson综合征导致死亡。严重皮肤反应可能促使永远终止vandetanib。 （3）曾报道间质性肺疾病征导致死亡。中断vandetanib和研究不能解释呼吸困难，咳嗽，和发热。为间质性肺病应采取适当测量。 （4）曾观察到缺血性脑血管事件，出血，心衰，腹泻，甲状腺低下症，高血压，和可逆性后脑白质脑病综合征。 （5）当vandetanib给予妊娠妇女可能致死。建议妇女当接受vandetanib和治疗后4个月时避免妊娠。 （6）因为QT延长，尖端扭转型室性心动过速和骤死的风险，只能通过严格分配计划被称为vandetanib REMS计划得到vandetanib。只有经认证的处方者和药房能够处方和分配vandetanib。通过电话1-800-236-9933或访问www. Vandetanibrems.com知道关于特殊REMS的要求和纳入vandetanib REMS计划。 不良事件 用vandetanib最常见药物不良反应(>20%)曾是腹泻，皮疹，痤疮，恶心，高血压，头痛，疲乏，食欲减退和腹痛。最常见实验室异常(>20 %)是钙减低，ALT升高，和葡萄糖减低。 药物相互作用 与已知强CYP 3A4诱导剂同时使用可能减低vandetanib药物水平而应避免(7.1)。Vandetanib与强CYP 3A4抑制剂伊曲康唑[itraconazole]未显示临床意义药物相互作用。避免vandetanib与可能延长QT间期药物给药。 1. 适应证和用途 1.1 髓样甲状腺癌(MTC) Vandetanib适用于有不可切除局部进展或转移疾病有症状或进展髓样甲状腺癌患者的治疗。 因为vandetanib治疗相关风险，在有惰性，无症状或缓慢进展疾病患者中使用vandetanib应谨慎仔细考虑。 2. 剂量和给药方法 推荐的每天剂量为300 mg vandetanib口服。Vandetanib治疗应继续直至患者从治疗再也不能获益为止或发生不能接受毒性。 Vandetanib可与有或无食物使用。 如患者漏服一剂，如离下次剂量前小于12小时不应服用。 不良反应 最常报道不良药物反应(>20%)曾是腹泻，皮疹，痤疮，恶心，高血压，头痛，疲乏，食欲减退，和腹痛。最常见实验室异常(>20%)是钙减低，增加ALT，和减低葡萄糖[见剂量和给药方法和警告和注意事项。 因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。 6.1 临床研究经验 用vandetanib 300 mg(n=231)或安慰剂(n= 99)治疗患者有不可切除局部进展或转移髓样甲状腺癌。由研究者确定患者进展或资料截止期后继续能接受开放vandetanib治疗患者。曾报道以下不良反应[见临床研究(14.1)]。 接受vandetanib患者中不良事件导致死亡(N=5)是呼吸衰竭，呼吸停止，吸入性肺炎，有心律不齐心衰，和败血症。接受安慰剂患者中不良反应导致死亡是胃肠道出血出血(1%)和胃肠炎(1%)。此外数据截止期后接受vandetanib患者有一例骤死和一例来自心跳呼吸骤停死亡。Vandetanib-治疗患者中终止原因，>1患者包括虚弱，疲乏，皮疹，关节痛，腹泻，高血压，QT间期延长，肌酐增加和发热。在vandetanib-治疗患者中严重不良事件>2%患者包括d腹泻，肺炎，和高血压。接受vandetanib患者中相比较患者接受安慰剂临床上不常见重要不良药物反应包括胰腺炎(0.4%相比0%)和心衰(0.9%相比0%)。在安全性数据库的整合小结中，接受vandetanib患者中最常死亡原因是肺炎。 髓样甲状腺癌(MTC)研究随机化部分中，接受vandetanib患者中1-2级出血事件的发生率是14%与之比较安慰剂为7%。在300 mg单药治疗安全性计划发生率相似有13%的发生率。 接受vandetanib患者中相比较接受安慰剂对髓样甲状腺癌患者视力模糊更常见(分别9%相比1%)。计划裂隙灯检查曾揭示在被治疗患者中角膜混浊(涡角膜病变[vortex keratopathies])，可能导致光环[halos]和视力减低。不知道终止后这是否将改善。在报道视力变化患者中建议眼科检查，包括裂隙灯。如患者有视力模糊，不要驾驶开车或操作机械。 表2提供有髓样甲状腺癌患者接受用vandetanib或安慰剂随机化治疗报道的实验室异常频数和严重程度。 在随机化髓样甲状腺癌(MTC)研究中用vandetanib患者51%发生丙氨酸转氨酶升高。2%患者中见到3-4级ALT升高而没有患者同时有胆红素增加。ALT升高曾导致短暂终止vandetanib。但是，在继续300 mg vandetanib中16/22例患者有ALT 2级升高。7例继续用vandetanib患者在6周内有正常ALT。在方案中，每3个月监查ALT和有指示监查更频。