三、 靶向药治疗的热点
近10年NSCLC一线治疗方案的疗效已达到一个平台，如何进一步提高疗效及延长生存期是非常关注问题。
(一) 化疗如何联合靶向治疗提高NSCLC的标准一线疗效
1. 化疗与吉非替尼或厄罗替尼联合
国际多中心INTACT1和INTACT2的临床试验已显示吉非替尼分别联合吉西他滨+顺铂(GP)或紫杉醇+卡铂(TC)作为一线方案，治疗NSCLC患者，未见到与单化疗GP或TC方案有疗效上的统计学差异。同样厄罗替尼联合紫杉醇+卡铂与紫杉醇+卡铂方案比较，两组在缓解率TTP和生存获益均未见明显差异。仅少数患者伴有EGFR突变，女性及不吸烟者，有可能与化疗联合可获益，目前国内外仍在进一步研究中。
目前推测EGFR-TKI靶向药物可诱导肿瘤细胞增殖停滞于G1期，而细胞毒化疗主要作用于细胞周期的M期，因此两类药物联用，有可能发生拮抗。如若先使用化疗，使诱导细胞停滞于M期或并发生凋亡，此时再使用EGFR-TKI，有可能增加治疗效应。
2. 血管生成抑制剂与化疗的联合进一步使NSCLC一线治疗获益
贝伐单抗第一个被证实与紫杉醇/卡铂联合治疗非鳞型NSCLC可显著提高客观缓解率，并延长无疾病进展生存期及中位生存期。已被美国食品和药品监督管理局(FDA)批准为非鳞型NSCLC的一线治疗方案。但疗前必须排除脑转移、PS＞2、有出血倾向、严重心、脑血管疾病、肿瘤侵犯大血管及＞70岁老年人等。
AVAIL试验显示贝伐单抗联合吉西他滨/顺铂也能明显延长无疾病进展时间及增加缓解率。并在临床研究中已证实贝伐单抗两个不同剂量(7.5mg/kg及15mg/kg)疗效及无疾病进展时间相似，因此提供了我们更经济的剂量选择，并可降低药物不良反应。
其它抑制肿瘤血管生成的靶向药物如重组人血管内皮抑素(恩度)与化疗(长春瑞滨/顺铂)联合在缓解率及TTP均明显获益。为什么上述靶向药物联合一线标准化疗方案，能使疗效提高？推测血管生成抑制剂可使肿瘤部位血管趋向正常化，改善了肿瘤局部的微循环，缺氧得到改善，化疗药物易渗入肿瘤局部，有利于对肿瘤细胞的杀死，从而减少耐药。化疗与西妥昔单抗、ZD6474、Cediranib、索拉非尼及temsirolimus等的联合均在临床研究中。
(二) 靶向药物吉非替尼及厄罗替尼单药能否作为NSCLC一线治疗。
对于无法切除的ⅢB及Ⅳ期NSCLC主要行姑息性的化学治疗，以提高患者生活质量，延长生存，缓解症状，但一年生存率仅为10%。化疗也仅适用于PS0～1患者，对高龄(＞70岁)及PS=2的患者的治疗还是个难题。鉴于吉非替尼及厄罗替尼在二线治疗中，疗效及生存相似于化疗，不良反应轻微，口服方便，患者服药顺应性好，因此能否对某些不吸烟或少吸烟，女性，年迈及不能耐受化疗者作为一线治疗，目前已在亚太地区亚裔人群中进行了IPASS试验，待结果揭晓再确定。
Giaccone报告厄罗替尼作为一线药物治疗晚期NSCLC，Ⅱ期临床研究显示疾病缓解率22.7%，中位TTP84天，中位生存期391天。不良反应仅为轻、中度腹泻及皮疹。因此厄罗替尼一线治疗晚期NSCLC取得与标准一线方案相似疗效。不过目前中国肺癌指南认为化学治疗仍是晚期NSCLC的主要一线治疗方案。
(三) 二线治疗的选择
NSCLC一线治疗间或之后，相当多的患者疾病会进展，目前中国肺癌临床指南中，NSCLC治疗方案有多西他赛、培美曲塞、厄罗替尼及吉非替尼。EGFR-TKI靶向药物在NSCLC的二、三线治疗中已取得了令人鼓舞的疗效及较佳的安全性，临床研究已证实其疗效未劣于化疗药物，因此应如何来选择二线方案？已证明女性腺癌及不吸烟者对EGFR-TKI有更好的疗效及更长的生存期，因此可按表2选择。
表2 一线治疗失败后病人治疗的选择
(四) EGFR-TKI能否作为一线治疗的维持治疗
一线化疗4～6个周期完成后，已达到疾病控制(CR+PR+SD)的患者，再继续应用毒性低、安全性好、使用方便及疗效佳的药物，以巩固疗效，延长无疾病进展时间，已是目前关注点，EGFR-TKI靶向药物作维持治疗有可能更理想，国内已即将开始开展进一步研究。同样靶向药物与放疗的联合，靶向药物能否作为手术后的辅助治疗，或作为新辅助治疗(术前的治疗)等，均是医务人员与病人的非常关注的研究，希望这些研究能给NSCLC带来更多的获益。
(五) EGFR-TKI治疗个体化的选择
晚期NSCLC不同的个体患者对化疗或靶向治疗的反应有着不同的差异。因此药理基因组学、药物研究及临床研究医师必须密切协作，能找到预测(如何治疗)及预后(治疗对象)特定的标记物，实现个体化治疗。人类基因组计划将为新的靶向治疗、生物标志物提供无限的拓展。在吉非替尼研究中已显示了肿瘤生物标志物的特殊意义。已发现NSCLC的EGFR基因在不同人种中有差异，西方人种EGFR突变率为8%，而日本为26%。前面已报告了北京协和医院76例NSCLC手术标本进行了测定，结果，显示有突变的NSCLC疗效好。国内外均有类似的报告，因EGFR-TKI对哪些肺癌人群能受益？近年已作了很多研究，并仍也在研究中。
能获益的标记物如蛋白的数量(IHC、免疫组化)、基因拷贝数(FISH法)、EGFR基因敏感突变、EGFR受体的激活率、二聚体化及配体的改变等。非获益者的生物标记物如下游信号转导分子功能发生获得性突变、下调物质的丢失或失活(杂合丢失、高度甲基化、失活突变)、耐药突变(先天性原发耐药)及旁路途径激活信号及传导通路变化等。因此靶向药物治疗研究中，采集组织学样本是非常关键，也是临床研究中不可缺失的方法。从INTEREST的研究显示有EGFR突变的患者对吉非替尼或多西他赛的治疗均疗效较好，生存期较长。而有RAS突变者总体疗效较差。
但目前的生物学标志物尚不能作为用药的选择的唯一标准。