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——Zelboraf（vemurafenib）被FDA批准治疗黑色素瘤最危险的皮肤癌类型
FDA批准Zelboraf（vemurafenib）用于治疗晚期或不能够切除（无法通过手术摘除）的黑色素瘤患者，黑色素瘤为最危险的皮肤癌类型。
Zelboraf特定的适应症为肿瘤细胞表达一种称为BRAFV600E基因突变的黑色素瘤患者。该药物还没有在通过FDA批准的诊断该突变阴性的黑色素瘤患者中进行研究。Zelboraf被批准时还批准了首个称为cobas4800BRAFV600的突变检测，这是一种帮助确定患者的黑色素瘤细胞是否有BRAFV600E突变的同伴诊断。
BRAF蛋白的作用通常包括调节细胞的生长，但大约有一半的晚期黑色素瘤患者有该变异。Zelboraf是一种能够阻止V600E-突变BRAF蛋白的功能的BRAF抑制剂。
FDA药物评价和研究中心肿瘤药物产品部办公室主任RichardPazdur博士表示，这是晚期黑色素瘤患者重要的一年。Zelboraf是显示可改善整体存活率的批准的第二个新的抗肿瘤药物。今年3月，我们批准了Yervoy(ipilimumab)，另一种显示接受其治疗的晚期黑色素瘤患者存活的时间更长的药物。
Zelboraf经优先审查程序进行审核。Zelboraf和同伴诊断BRAFV600E检测的批准先于预期的日期，Zelboraf的目标日期为2011年10月28日，同伴诊断的目标日期为2011年11月12日。
单个纳入675例先前没有接受过治疗的BRAFV600E变异的晚期黑色素瘤患者的国际试验确定了Zelboraf的安全性和有效性。这些患者被随机分配接受Zelbora或另一种抗肿瘤药物达卡巴嗪。该试验的目的是测量总生存期（患者开始治疗至死亡之间的时间）。
接受Zelboraf治疗的患者的生存中值（治疗后患者存活的时间长度）尚未达到（77％的患者仍然存活），而接受dacarbazine治疗的患者的生存中值为8个月。
FDA器械和辐射健康中心体外诊断设备评估和安全办公室主任AlbertoGutierrez博士说，近日Zelboraf和同伴诊断的批准是很好的例子，这表明该如何开发和使用同伴诊断，确保患者以安全的方式暴露于高效和更加个性化的治疗。
FDA批准COBAS4800BRAFV600突变检测是基于还评估Zelboraf安全性和有效性的临床研究数据。收集患者的黑色素瘤组织样本用于检测基因突变。
接受Zelboraf治疗的患者报告的最常见的副作用包括关节痛、皮疹、脱发、乏力、恶心和暴露在阳光下的皮肤敏感。26％的患者患有被称为皮肤鳞状细胞癌的皮肤相关癌症，可通过手术进行治疗。接受Zelboraf治疗的患者应尽量避免阳光曝晒。
Zelboraf被批准时有用药指导，告知卫生保健专业人员和患者Zelboraf的潜在风险。
2011年7月，FDA发布了一个新的指导原则草案，以方便同伴诊断的发展和审核。
黑色素瘤是由于皮肤疾病死亡的主要原因。国家癌症研究所估计，美国在2010年期间大约新确诊68130例黑色素瘤患者；大约8700人死于该种疾病。
Vemurafenib新药可提高晚期黑色素瘤患者存活率
前不久，举行的美国临床肿瘤学会2011年年会上公布的两种新药能减缓肿瘤恶化，显著提高晚期黑色素瘤患者存活率，被誉为30年来皮肤癌治疗领域的最大突破。
黑色素瘤是出现在黑色素细胞中的一种恶性肿瘤，如果发现早还可以治愈，但如果已发展到晚期，患者预期存活时间平均只有6个月。此前，唯一有效的治疗方法是在肿瘤厚度小于1毫米时进行手术切除。
其中的一种新药名为“Vemurafenib”，由美国斯隆凯特琳癌症中心的保罗·查普曼带领的团队研发。恶性皮肤癌病例中一半与BRAF基因变异反应相关，该药可抑制BRAF基因变异反应，药效优于目前在治疗转移性黑色素瘤中最常使用的化疗药物达卡巴嗪。查普曼团队在临床实验中，将675名无法通过手术治愈的晚期黑色素瘤患者分为两组，一组自愿服用新药，另一组自愿接受传统疗法-在化疗的同时服用达卡巴嗪。6个月后，服用新药小组存活率高达84%，而另一组的存活率仅为64%。由于效果显著，研究人员果断提前停止了实验，为所有参与实验的患者都换上了这种新药。
为该项研究提供资助的罗氏制药公司全球发展部主管哈尔·巴龙在声明中说，这是黑色素瘤治疗领域的一项重要成果，“Vemurafenib”不仅延长了患者的寿命，更减少了黑色素瘤恶化的风险，同时也使肿瘤出现了缩小。
在该次会议上公布的另一项成果也让人欢欣鼓舞。由施贵宝制药公司研制的一种名为“Ipilumumab”的抗体药物在与达卡巴嗪配合使用时可提高后者的疗效，该抗体药物能通过刺激免疫系统的方式对肿瘤产生作用。研究人员发现，使用复合疗法的250名黑色素瘤患者中有28.5%的存活时间超过了两年，而只采用达卡巴嗪疗法的患者中两年存活率只有17.9%。
在看到该药物的早期研究结果后，美国食品和药物管理局已于3月批准该药在晚期黑色素瘤患者中进行使用。欧洲药品管理局也将该药提上了审批日程，预计8月前获批。
英国癌症研究所首席医师彼得·约翰逊说，这是晚期黑色素瘤治疗上的一项重大突破，是首次获得一项有实质疗效的疗法。巴龙说：“我们已经在治疗转移性黑色素瘤上获得了一个显著成果，下一步我们还将对其做进一步的完善，并期待与施贵宝公司合作，为患者提供更多新选择。
Vemurafenib-治疗黑色素瘤患者的新希望
BRAF基因在毛细胞性白血病致病相比毛细胞性白血病，大约有40-60%的黑色素瘤患者携带了BRAF基因突变，这其中90%以上的人主要是在密码子600位发生了谷氨酸与缬氨酸的突变（BRAF V600E）,少数是其他类型的突变如BRAF V600K和BRAF V600R。
而转移性黑色素瘤的新希望，Vemurafenib，就是作用于突变BRAF的单克隆抗体，它能够特异性地降低黑色素瘤细胞活化产物的表达，而不影响正常的组织，从而能够快、准、狠地杀死肿瘤细胞。之前的一期和二期临床试验已经发现，BRAF V600K突变的转移性黑色素瘤的患者对药物的反应超过了50％，本研究是Vemurafenib的三期临床试验。
氮烯咪胺（达卡巴嗪,Dacarbazine）是迄今为止FDA(美国食品药品监督局)通过的治疗转移性黑色素瘤的唯一药品，因此，科学家在此试验中将氮烯咪胺设为了对照组。科学家们根据实时PCR筛选出带有BRAF突变的ⅢC和Ⅳ期、且未经手术切除的675位黑色素瘤病人，随机分到Vemurafenib组（960mg口服，一天两次）和氮烯咪胺组（1000mg每平方米体表面积，每三个星期静脉注射一次）。主要观察终点是总存活率和无疾病进展的存活率。次要观察终点包括缓解率、缓解时间，以及安全性。
在平均六个月的随访中，Vemurafenib组的总生存率为84%，高于氮烯咪胺组的64%。中期分析显示，无论是总体存活率还是无疾病进展存活率，Vemurafenib都要优于氮烯咪胺。不仅仅是主要观测终点，在次要观测终点如缓解率中，Vemurafenib也有着显著的优势。
此外，在所有亚组中，Vemurafenib的优势也依然存在。也就是说，Vemurafenib在治疗转移性黑色素瘤的优势，是不受年龄、性别、乳酸脱氢酶等影响的。
当然，不可避免的是，Vemurafenib也有它的副作用，包括皮疹、关节痛、光敏性皮炎、乏力。大约有38%的病人因为不能够耐受副反应而需要减量。
另一个坏消息是，约有18%的病人在接受Vemurafenib治疗之后，出现了皮肤鳞癌和角化棘皮瘤。虽然这些肿瘤可以经手术切除治疗，而且不需要减量，但也对Vemurafenib的治疗敲了警钟。相似的现象也出现在Sorafenib（也是一种RAF激酶单抗）的治疗中。这也许提示了我们什么：Vemurafenib激活了野生型BRAF的MAPK通路？
除此之外，对Vemurafenib耐药的黑色素瘤也是令科学家头痛的事情。虽然具体机制尚未明了，但是科学家们已经高度怀疑BRAF管家蛋白在阻挠Vemurafenib与BRAF的结合，从而导致耐药。
抛开副反应、致癌作用和耐药性不说，Vemurafenib的确是转移性黑色素瘤患者的新世纪福音，它可以提高转移性黑色素瘤患者的存活率和无疾病进展存活率。科学家们还发现CTLA(细胞毒性T细胞相关性抗原)的单抗Ipilimumab,若与氮烯咪胺合用，也能够提高转移性黑色素瘤患者的预后。
适应证和用途
ZELBORAF™是一种激酶抑制剂适用于有不可切除或转移黑色素瘤有用FDA-批准的检验检测BRAFV600E突变患者的治疗。
使用限制：有野生型BRAF黑色素瘤患者中建议不使用ZELBORAF。
剂量和给药方法
（1）推荐剂量：960 mg口服bid。
（2）接近12小时间隔给予ZELBORAF有或无进餐。
（3）应用一杯水完整吞服ZELBORAF。不应咀嚼或压碎ZELBORAF。
（4）症状性不良药物反应的处理可能需要减低剂量，中断治疗，或终止ZELBORAF治疗。不建议减低剂量导致剂量低于480 mg。
Indication(s):
Treatment of unresectable or metastatic melanoma with BRAFV600E mutation as detected by an FDA-approved test.
Pharmacology:
Vemurafenib is a low molecular weight inhibitor of some mutated forms of BRAF serine-threonine kinase, including BRAFV600E. Vemurafenib also inhibits other kinases in vitro such as CRAF, ARAF, wild-type BRAF, SRMS, ACK1, MAP4K5 and FGR at similar concentrations. Some mutations in the BRAF gene including V600E result in constitutively activated BRAF proteins, which can cause cell proliferation in the absence of growth factors that would normally be required for proliferation. Vemurafenib has anti-tumor effects in cellular and animal models of melanomas with mutated BRAFV600E.
Clinical Trials:
The efficacy and safety of vemurafenib in patients with treatment naive, BRAFV600E mutation-positive unresectable or metastatic melanoma as detected by the cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test were assessed in an international, randomized trial. This trial involved 675 patients who were given either vemurafenib 960mg by mouth twice daily or dacarbazine 1000mg/m2 IV on Day 1 every 3 weeks. The major efficacy outcome measures were overall survival (OS) and investigator-assessed progression-free survival (PFS). Other outcome measures included confirmed investigator-assessed best overall response rate. The median survival of patients who received vemurafenib has not been reached (77% still living) while the median survival for those who received dacarbazine was 7.9 months (64% still living). The median PFS for vemurafenib was 5.3 months compared to 1.6 months for dacarbazine. The overall response rate in the vemurafenib arm was 48.4% (95% CI: 41.6%, 55.2%) compared to 5.5% (95% CI: 2.8%, 9.3%) in the dacarbazine arm.
Legal Classification:
Rx
Adults:
Swallow whole with water. Take in the AM and PM (approx. 12 hours apart). ≥18 years: 960mg twice daily; until disease progression or unacceptable toxicity occurs. Dose modifications for adverse reactions or QTc prolongation: see literature. Dose reductions <480mg twice daily: not recommended.
Children:
<18 years: not recommended.
Warnings/Precautions:
Not for use in wild-type BRAF melanoma. Confirm BRAFV600E mutation-positive melanoma with FDA-approved test before treating. Risk of cutaneous squamous cell carcinoma (cuSCC): ≥65 years, prior skin cancer, chronic sun exposure; if occurs, do excision and continue without dose adjustment. Do dermatologic evaluation before therapy, every 2 months during, and consider monitoring 6 months after. Long QT syndrome or QTc >500ms, uncorrectable electrolyte abnormalities, or concomitant drugs that prolong the QT interval: not recommended. Monitor electrolytes before therapy and after dose adjustments. Monitor ECG at Day 15 of treatment, monthly during the 1st 3 months, then every 3 months thereafter, or more as needed. If QTc >500ms, interrupt therapy, correct electrolytes, and control cardiac risk factors. Severe hepatic or renal impairment. Monitor liver enzymes, bilirubin before therapy and monthly, or as needed. Monitor for ophthalmologic reactions routinely. Avoid sun exposure. Pregnancy (Cat. D); avoid. Use adequate contraception during therapy and for at least 2 months after. Nursing mothers: not recommended.
Interaction(s):
Concomitant CYP3A4, CYP1A2 or CYP2D6 substrates with narrow therapeutic indices: not recommended; if CYP1A2 or CYP2D6 substrates unavoidable, consider dose reduction of substrates. Caution with concomitant strong CYP3A4 inhibitors (eg, azole antifungals, clarithromycin) or inducers (eg, phenytoin, rifampin). May potentiate warfarin; monitor INR.
Adverse Reaction(s):
Arthralgia, rash, alopecia, fatigue, photosensitivity, nausea, pruritus, skin papilloma; cuSCC, severe hypersensitivity or dermatologic reactions (discontinue if occurs), prolonged QTc, uveitis.
How Supplied:
Tabs—120
Last Updated:
11/11/2011
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