2013年10月14日,欧盟人用药品委员会建议，扩大Bristol-Myers公司的Yervoy（ipilimumab）的适应证，包括先前未经治疗的患者。2011年7月，欧盟委员会批准Yervoy用于治疗不能手术切除的或转移性的成人黑色素瘤，其先前经过治疗。另外，该药也在美国获准用于治疗未切除或转移性黑色素瘤。
Information professionnelle du Compendium Suisse des Médicaments®
YERVOY®
Bristol-Myers Squibb SA
OEMéd
Composition
Principe actif: Ipilimumab.
Excipients: Tris hydrochlorure (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol hydrochloride), chlorure de sodium, mannitol (E421), acide pentétique (acide diéthylène-triamine-penta-acétique), polysorbate 80, hydroxide de sodium (pour ajuster le pH), acide chlorhydrique (pour ajuster le pH), eau pour préparations injectables.
Chaque ml du concentré contient 0.1 mmol de sodium (= 2.30 mg).
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
5 mg/ml concentré pour solution pour perfusion.
Flacon-ampoules à 50 mg/10 ml et 200 mg/40 ml.
Indications/Possibilités d’emploi
Traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) chez les patients adultes.
Posologie/Mode d’emploi
Le traitement doit être initié et surveillé par des médecins spécialistes expérimentés dans le traitement du cancer eux-mêmes intégrés dans un réseau interdisciplinaire étroit.
Posologie
Adultes
Le traitement d'induction de YERVOY se fait à la dose de 3 mg/kg en perfusion intraveineuse sur une période de 90 minutes, toutes les 3 semaines pour un total de 4 doses. Sauf en cas d'intolérance, les patients doivent recevoir l'intégralité du traitement d'induction (4 doses), sans tenir compte de l'apparition de nouvelles lésions ou de la croissance des lésions existantes. L'évaluation de la réponse tumorale ne doit être effectuée qu'à la fin du traitement d'induction.
Les fonctions hépatique et thyroïdienne doivent être évaluées par le biais d'un test de la fonction hépatique (LFT) avant l'instauration d'un traitement par YERVOY et avant chaque administration. De plus, tout signe ou symptôme évocateur d'effets indésirables immunologiques, tels que diarrhée et colite, doit être évalué pendant le traitement par YERVOY (voir tableaux 1A, 1B et «Mises en garde et précautions»).
Arrêt définitif du traitement ou interruption du traitement
La prise en charge d'un effet indésirable immunologique peut nécessiter le report d'une dose ou l'arrêt définitif du traitement par YERVOY et l'instauration d'une corticothérapie systémique à hautes doses. Dans certains cas, l'association d'un traitement immunosuppresseur peut être envisagée (voir «Mises en garde et précautions»).
La diminution des doses n'est pas recommandée.
Les recommandations d'arrêt définitif du traitement ou de report de dose sont décrites dans les Tableaux 1A et 1B. Les recommandations détaillées de la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique sont décrites à la rubrique «Mises en garde et précautions».
Tableau 1A: Quand arrêter définitivement YERVOY?
Arrêter définitivement YERVOY chez les patients présentant les effets indésirables suivants. La prise en charge de ces effets indésirables peut également nécessiter un traitement systémique par corticostéroïdes à hautes doses si leur origine immunologique est avérée ou supposée (voir «Mises en garde et précautions» pour les recommandations de prise en charge détaillées).

Effets indésirables sévères ou menaçant le pronostic vital	Grade selon le NCI-CTCAE v3a
Gastro-intestinal: Symptômes sévères (douleur abdominale, diarrhée sévère ou changement significatif du nombre de selles émises, sang dans les selles, hémorragie gastro-intestinale, perforation gastro-intestinale)	Diarrhée ou colite de grade 3 ou 4
Hépatique: Elévation très importante des ASAT, des ALAT, ou de la bilirubine totale ou symptômes d'hépatotoxicité	ASAT ou ALAT >8× LSN ou Bilirubine totale >5× LSN
Cutané: Rash menaçant le pronostic vital (y compris syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique) ou prurit sévère étendu gênant les activités de la vie courante ou nécessitant une intervention médicale	Rash de grade 4 ou prurit de grade 3
Neurologique: Apparition ou aggravation de neuropathie sévère sensitive ou motrice	Neuropathie sensitive ou motrice de grade 3 ou 4
Autres systèmes d'organesb: (par exemple: néphrite, pneumonite, pancréatite, myocardite non-infectieuse)	effet indésirable d'origine immunologique de grade ≥3c affection oculaire d'origine immunologique de grade ≥2 NE REPONDANT PAS à un traitement immunosuppresseur topique

a Les effets indésirables sont gradés selon la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3).
b Tout autre effet indésirable d'origine immunologique avérée ou supposée doit être gradé selon le CTCAE. La décision d'arrêter le traitement par YERVOY doit être basée sur la gravité de l'effet.
c Les patients présentant une endocrinopathie sévère (Grade 3 ou 4) contrôlée par un traitement hormonal substitutif peuvent poursuivre leur traitement.
LSN = limite supérieure de la normale.
Tableau 1B: Quand reporter l'administration d'une dose de YERVOY?
Reporter l'administration d'une dose de YERVOYa chez les patients présentant les effets indésirables d'origine immunologique suivants. Voir rubrique «Mises en garde et précautions» pour les recommandations de prise en charge détaillées.

Effets indésirables légers à modérés	Action
Gastro-intestinal: Diarrhée ou colite modérée non contrôlée par le traitement médical, persistante (5-7 jours) ou récurrente.	1. Reporter la dose de YERVOY jusqu'à la résolution de l'effet indésirable à un grade 1 ou grade 0 (ou retour à l'état initial). 2. Si la résolution de l'effet indésirable se produit, reprendre le traitement.d 3. Si la résolution ne s'est pas produite, poursuivre le report des doses jusqu'à la résolution puis reprendre le traitement.d 4. Arrêter le traitement par YERVOY si l'effet indésirable ne se résout pas à un grade 1 ou grade 0 (ou retour à l'état initial).
Hépatique: Elévation modérée des taux de transaminases (ASAT ou ALAT >5 à ≤8× LSN) ou de bilirubine totale (>3 à ≤5× LSN)
Cutané: Rash cutané modéré à sévère (Grade 3)b ou prurit étendu/intense quelle que soit son origine
Endocrinien: Effets indésirables sévères au niveau des glandes endocriniennes, telles que hypophysite et thyroïdite non suffisamment contrôlées par un traitement hormonal substitutif ou un traitement immunosuppresseur à hautes doses.
Neurologique: Neuropathie motrice modérée (Grade 2)b inexpliquée, faiblesse musculaire, ou neuropathie sensitive (durant plus de 4 jours)
Autres effets indésirables modérésc

a La diminution des doses de YERVOY n'est pas recommandée.
b Les effets indésirables sont gradés selon la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3).
c Tout autre effet indésirable de système d'organes, considéré comme d'origine immunologique doit être classé selon le CTCAE. La décision de reporter le traitement doit être basée sur la gravité de l'effet.
d Jusqu'à l'administration des 4 doses, ou jusqu'à 16 semaines après la première dose, en fonction de ce qui intervient en premier.
LSN = limite supérieure de la normale.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de YERVOY chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. YERVOY ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 18 ans.
Patients âgés
Aucune différence en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été rapportée entre les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes (<65 ans) traités par YERVOY. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire dans cette population.
Insuffisance rénale
La sécurité et l'efficacité de YERVOY chez les insuffisants rénaux n'ont pas été étudiées. D'après les résultats pharmacocinétiques dans la population étudiée, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Insuffisance hépatique
La sécurité et l'efficacité de YERVOY chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été étudiées. D'après les données pharmacocinétiques, aucune adaptation posologique spécifique n'est requise chez les patients souffrant d'une légère insuffisance hépatique (cf. «Pharmacocinétique»). YERVOY doit être administré avec prudence chez les patients dont les taux de transaminases sont ≥5× LSN ou les taux de bilirubine sont >3× LSN à l'état de base (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
Mode d'administration
YERVOY ne doit pas être injecté en IV directe rapide ni en bolus IV.
Le temps de perfusion recommandé est de 90 minutes.
YERVOY est utilisé en administration intraveineuse dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%) à des concentrations de 1 mg/ml à 4 mg/ml.
Pour les instructions sur la manipulation du produit avant administration, voir rubrique «Remarques particulières».
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients selon la composition.
Mises en garde et précautions
YERVOY est associé à des effets indésirables inflammatoires résultant d'une réponse immunitaire élevée ou excessive (effets indésirables d'origine immunologique), vraisemblablement liée à son mécanisme d'action. Les effets indésirables d'origine immunologique, qui peuvent être sévères ou menaçant le pronostic vital, peuvent concerner les systèmes gastro-intestinaux, hépatiques, cutanés, nerveux, endocriniens ou d'autres systèmes d'organes. Bien que la plupart des effets indésirables d'origine immunologique apparaissent pendant la période d'induction, leur survenue plusieurs mois après la dernière administration de YERVOY a également été rapportée. Diarrhée, augmentation de la fréquence des selles, selles sanglantes, élévation des tests hépatiques, rash et endocrinopathie doivent être considérés comme inflammatoires et liés à YERVOY, sauf si une autre étiologie a été identifiée. Un diagnostic précoce et une prise en charge appropriée sont essentiels pour minimiser les complications menaçant le pronostic vital.
Une corticothérapie systémique à hautes doses avec ou sans traitement immunosuppresseur additionnel peut être nécessaire pour la prise en charge des effets indésirables sévères d'origine immunologique. Les recommandations de prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique observés avec YERVOY sont décrites ci-dessous.
Effets indésirables gastro-intestinaux d'origine immunologique
YERVOY est associé à des effets indésirables gastro-intestinaux graves d'origine immunologique. Des cas de perforation gastro-intestinale fatale ont été rapportés lors des essais cliniques (voir «Effets indésirables»).
Chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours d'une étude clinique de Phase 3 sur le mélanome (non résécable ou métastatique) avancé (étude MDX010-20, voir «Propriétés/Effets»), le délai moyen d'appariation des effets indésirables immunologiques gastro-intestinaux sévères ou fatals (Grade 3-5) était de 8 semaines (5 à 13 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution (définie par une amélioration vers un Grade 1 ou inférieur ou vers un retour à l'état de départ) est survenue dans la plupart des cas (90%) avec un délai moyen de 4 semaines (de 0.6 à 22 semaines) entre l'apparition et la résolution.
Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes gastro-intestinaux évocateurs d'une colite ou d'une perforation gastro-intestinale d'origine immunologique. Les signes cliniques peuvent inclure une diarrhée, une augmentation de la fréquence de la motilité intestinale, une douleur abdominale, ou une hématochézie avec ou sans fièvre. Toute diarrhée ou colite survenant après le début du traitement par YERVOY doit être évaluée sans délai pour exclure une étiologie infectieuse ou autre. Dans les essais cliniques, les colites d'origine immunologique étaient associées à des signes d'inflammation de la muqueuse, avec ou sans ulcérations, et une infiltration des lymphocytes et des neutrophiles.
Les recommandations de prise en charge d'une diarrhée ou colite sont établies en fonction de la gravité des symptômes (selon la classification du NCI-CTCAE v3). Les patients présentant une diarrhée légère à modérée (Grade 1 ou 2 – augmentation du nombre des selles jusqu'à 6 par jour) ou une suspicion de colite légère à modérée (par exemple, douleur abdominale ou sang dans les selles), peuvent poursuivre le traitement par YERVOY. Un traitement symptomatique (par exemple lopéramide, réhydratation) et une surveillance étroite sont conseillés. Si des symptômes légers à modérés récidivent ou persistent pendant 5 à 7 jours, l'administration de la prochaine dose programmée de YERVOY doit être reportée et un traitement par corticostéroïdes (par exemple, prednisone 1 mg/kg par voie orale une fois par jour ou équivalent) doit être initié. En cas de résolution vers un grade 0 ou 1 ou vers l'état initial, le traitement par YERVOY peut être repris (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Le traitement par YERVOY doit être définitivement arrêté chez les patients présentant des diarrhées ou colites sévères (Grade 3 ou 4 - voir «Posologie/Mode d'emploi») et l'administration systémique de fortes doses de corticostéroïdes en IV doit être initiée immédiatement (la méthylprednisolone à 2 mg/kg/jour a été utilisée lors des essais cliniques). Une fois la diarrhée ou les autres symptômes contrôlés, l'initiation de la diminution de la corticothérapie doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois. Au cours des essais cliniques, une diminution rapide de la corticothérapie (sur des périodes <1 mois) a abouti à la récidive des diarrhées ou des colites chez quelques patients. Des signes de perforation gastro-intestinale ou de péritonite doivent être recherchés.
L'expérience issue des essais cliniques sur la prise en charge des diarrhées ou colites réfractaires aux corticostéroïdes est limitée. Cependant, l'ajout d'un autre agent immunosuppresseur aux corticostéroïdes peut être envisagé. Au cours des essais cliniques, une dose unique d'infliximab 5 mg/kg était ajoutée sauf contre-indication. L'infliximab ne doit pas être utilisé en cas de suspicion de perforation gastro-intestinale ou de sepsis (voir l'information professionnelle de l'infliximab).
Hépatotoxicités d'origine immunologique
YERVOY est associé à de graves hépatotoxicités d'origine immunologique incluant des cas d'insuffisance hépatique fatale rapportés lors des essais cliniques (voir «Effets indésirables»).
Chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai d'apparition d'une hépatotoxicité modérée à sévère ou fatale (Grade 2-5) était de 3 à 9 semaines après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, le délai de résolution était de 0.7 à 2 semaines.
Les taux de transaminases et de bilirubine doivent être évalués avant chaque administration de YERVOY car des changements précoces des paramètres biologiques peuvent être les prémices d'une hépatite d'origine immunologique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Des élévations des tests hépatiques peuvent apparaître en l'absence de symptômes cliniques. L'élévation des transaminases ou de la bilirubine totale doit être évaluée de façon à exclure d'autres causes d'atteinte hépatique (infection, progression tumorale ou médication associée), et être surveillée jusqu'à résolution. Les biopsies hépatiques de patients ayant présenté une hépatotoxicité d'origine immunologique ont montré des signes d'inflammation aiguë (neutrophiles, lymphocytes et macrophages).
Chez les patients présentant une élévation des ASAT ou des ALAT (dans l'intervalle >5 à ≤8× LSN) ou de la bilirubine totale (dans l'intervalle >3 à ≤5× LSN) suspectée d'être liée à YERVOY, l'administration de la prochaine dose programmée doit être reportée, et la fonction hépatique doit être surveillée jusqu'à résolution. Après une amélioration des tests hépatiques (ASAT et ALAT ≤5× LSN et bilirubine totale ≤3× LSN), le traitement par YERVOY peut être repris (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients présentant une élévation des ASAT ou des ALAT supérieure à 8 x LSN ou une bilirubine supérieure à 5× LSN, suspectée d'être liée à YERVOY, le traitement doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»), et l'administration systémique de corticostéroïdes à haute dose en IV (par exemple, méthylprednisolone à 2 mg/kg/jour ou équivalent) doit être initiée immédiatement. Chez ces patients, la fonction hépatique doit être surveillée jusqu'à normalisation. Après disparition des symptômes et amélioration durable ou normalisation des tests hépatiques, l'initiation de la diminution des corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois. Une élévation des tests hépatiques durant cette période peut être contrôlée par une hausse des doses de corticostéroïdes et un ralentissement du rythme de réduction des doses.
Chez les patients présentant une hausse significative des tests hépatiques réfractaire aux corticostéroïdes, l'ajout d'un agent immunosuppresseur aux corticostéroïdes peut être envisagé. Au cours des essais cliniques, le mycophénolate mofétil était utilisé chez les patients ne répondant pas au traitement par corticostéroïdes, ou chez les patients qui présentaient une élévation des tests hépatiques pendant la phase de diminution des doses de corticostéroïdes ne répondant pas à la hausse des doses de corticostéroïdes (voir l'information professionnelle du mycophénolate mofétil).
Effets indésirables cutanés d'origine immunologique
YERVOY est associé à de graves effets indésirables cutanés pouvant être d'origine immunologique, incluant des cas de nécrolyse épidermique toxique fatale rapportés lors des essais cliniques (voir «Effets indésirables»).
Les rashs et prurits induits par YERVOY étaient d'une manière prédominante légers ou modérés (Grade 1 ou 2) et répondaient à un traitement symptomatique. Chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai moyen d'apparition d'un effet indésirable cutané modéré à sévère ou fatal (Grade 2-5) était de 3 semaines (0.9 à 16 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution est survenue dans la plupart des cas (87%), avec un délai moyen de 5 semaines (de 0.6 à 29 semaines) entre l'apparition et la résolution.
Les rashs et prurits induits par YERVOY doivent être pris en charge en fonction de leur gravité. Les patients présentant un effet indésirable cutané léger à modéré (Grade 1 ou 2) peuvent poursuivre le traitement par YERVOY avec un traitement symptomatique (par exemple, des antihistaminiques). En cas de rashs ou prurit légers à modérés qui persistent pendant 1 à 2 semaines et ne s'améliorent pas avec un traitement par dermocorticoïdes, un traitement par corticostéroïdes per os doit être initié (par exemple, prednisone 1 mg/kg une fois par jour ou équivalent).
Chez les patients présentant un effet indésirable cutané sévère (Grade 3), l'administration de la prochaine dose programmée de YERVOY doit être reportée. Si les symptômes initiaux régressent vers un grade 1 ou se résolvent, le traitement par YERVOY peut être repris (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Le traitement par YERVOY doit être définitivement arrêté chez les patients présentant un rash très sévère (Grade 4) ou un prurit sévère (Grade 3) (voir «Posologie/Mode d'emploi»), et un traitement systémique par corticostéroïdes IV à hautes doses (par exemple, méthylprednisolone 2 mg/kg/jour) doit immédiatement être initié. Une fois le rash ou le prurit contrôlé, l'initiation de la diminution des corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois.
Effets indésirables neurologiques d'origine immunologique
YERVOY est associé à des effets indésirables neurologiques graves d'origine immunologique. Un syndrome de Guillain-Barré fatal a été rapporté lors des essais cliniques. Des symptômes de type myasthénique ont également été rapportés (voir «Effets indésirables»). Les patients peuvent présenter une faiblesse musculaire ou une neuropathie sensitive.
Les neuropathies motrices inexpliquées, faiblesses musculaires, ou neuropathies sensitives durant plus de 4 jours doivent être explorées, et une origine non-inflammatoire, tels que progression de la maladie, infections, syndromes métaboliques et médication associée, doit être exclue. Chez les patients présentant une neuropathie modérée (Grade 2) (motrice avec ou sans sensibilité) vraisemblablement liée à YERVOY, l'administration de la prochaine dose programmée doit être reportée. Si les symptômes neurologiques régressent vers l'état initial, le patient peut reprendre le traitement par YERVOY (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Le traitement par YERVOY doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une neuropathie sensitive sévère (Grade 3 ou 4) suspectée d'être liée à YERVOY (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients doivent être traités selon les recommandations en vigueur pour la prise en charge de la neuropathie sensitive, et l'administration de corticostéroïdes IV (par exemple, méthylprednisolone 2 mg/kg/jour) doit être initiée immédiatement.
Les signes d'une neuropathie motrice évolutive doivent être considérés comme étant d'origine immunologique et pris en charge en conséquence.
Le traitement par YERVOY doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une neuropathie motrice sévère (Grade 3 ou 4) quelle qu'en soit la cause (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Endocrinopathies d'origine immunologique
Le traitement par YERVOY peut provoquer une inflammation du système endocrinien, ce qui se manifeste par une hypophysite, un hypopituitarisme, une insuffisance surrénale et une hypothyroïdie (voir «Effets indésirables»). Les patients peuvent présenter des symptômes non spécifiques pouvant faire penser à d'autres causes telles que des métastases cérébrales ou une pathologie sous-jacente. Les manifestations cliniques les plus fréquentes sont des maux de tête et une fatigue. Les symptômes peuvent aussi inclure une altération du champ visuel, des troubles du comportement, des troubles électrolytiques, et une hypotension. L'insuffisance surrénale aiguë, comme cause des symptômes du patient, doit être exclue. L'expérience clinique des endocrinopathies associées à YERVOY est limitée.
Chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai d'apparition d'une endocrinopathie d'origine immunologique modérée à très sévère (Grade 2-4) était de 7 à près de 20 semaines après le début du traitement. Les endocrinopathies d'origine immunologique observées au cours des essais cliniques étaient généralement contrôlées par un traitement immunosuppresseur et un traitement hormonal substitutif.
En cas de signes d'insuffisance surrénale aiguë tels que déshydratation sévère, hypotension, ou choc, l'administration immédiate de corticostéroïdes IV à activité minéralocorticoïde est recommandée et une infection ou un sepsis doit être recherché chez le patient. En cas de signes d'insuffisance surrénale, sans crise aiguë, des examens complémentaires doivent être envisagés comprenant notamment une évaluation biologique et de l'imagerie. Une évaluation de la fonction endocrinienne via les résultats des tests biologiques doit être effectuée avant d'initier un traitement par corticostéroïdes. Si l'imagerie pituitaire ou si les tests biologiques de la fonction endocrinienne sont anormaux, un court traitement par corticostéroïdes à hautes doses (par exemple, dexaméthasone 4 mg toutes les 6 heures ou équivalent) est recommandé pour traiter l'inflammation de la glande affectée. L'administration de la prochaine dose programmée de YERVOY doit en outre être reportée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'action du traitement par corticostéroïdes sur le dysfonctionnement de la glande est actuellement inconnue. Un traitement hormonal substitutif approprié doit également être initié. Un traitement hormonal substitutif au long cours peut s'avérer nécessaire.
Une fois les symptômes ou les anomalies biologiques contrôlés et que l'amélioration de l'état général du patient est patent, le traitement par YERVOY peut être repris et l'initiation de la diminution des doses de corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois.
Autres effets indésirables d'origine immunologique
Les effets indésirables suivants, dont l'origine immunologique est suspectée, ont été rapportés chez les patients traités par YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20: uvéite, éosinophilie, élévation du taux de lipase, et glomérulonéphrite. De plus, des cas d'iritis, anémie hémolytique, élévation des taux d'amylase, insuffisance multi-organe et pneumonite ont été rapportés chez les patients traités par YERVOY 3 mg/kg + vaccin peptidique gp100, dans l'étude MDX010-20 (voir «Effets indésirables»).
Si ces effets sont sévères (Grade 3 ou 4), ils peuvent nécessiter un traitement systémique immédiat par corticostéroïdes à hautes doses et l'arrêt du traitement par YERVOY (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Pour les uvéites, iritis ou épisclérites liées à un traitement par YERVOY, un traitement par corticostéroïdes en collyre doit être prescrit.
Populations spéciales
Les patients atteints de mélanome oculaire, de mélanome primaire du SNC et de métastases cérébrales actives n'ont pas été inclus dans l'étude clinique pivotale (voir «Efficacité clinique»).
Réactions d'hypersensibilité
Des cas isolés de réactions sévères liées à la perfusion ont été rapportés au cours des essais cliniques. Avant l'administration d'YERVOY, prière de demander aux patients s'ils ont déjà présenté des symptômes de réactions d'hypersensibilité sévères lors de perfusions précédentes ou d'autres effets indésirables. Une prémédication par antipyrétique et antihistaminique peut être envisagée. Les patients doivent être placés sous étroite surveillance pendant et après la perfusion. En cas de réaction anaphylactique ou autre réaction d'hypersensibilité sévère, l'administration d'YERVOY doit être interrompue et un traitement d'urgence immédiat par épinéphrine, oxygène et autres mesures médicales adéquates doit être initié. Les patients présentant des réactions liées à la perfusion, légères à modérées, peuvent recevoir YERVOY sous surveillance étroite.
Patients atteints de maladie auto-immune
Les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune (mis à part les patients atteints de vitiligo et de déficiences endocriniennes correctement contrôlées tel qu'une hypothyroïdie), y compris ceux devant recevoir un traitement immunosuppresseur par voie systémique pour traiter une maladie auto-immune pré-existante ou suite à une greffe d'organe n'ont pas été étudiés lors des essais cliniques. Ipilimumab est un potentialisateur des cellules T qui stimule la réponse immunitaire (voir «Propriétés/Effets») et peut interférer avec la thérapie immunosuppressive, entraînant une exacerbation de la pathologie sous-jacente ou une augmentation du risque de rejet de greffe. YERVOY doit être évité chez les patients souffrant d'une maladie auto-immune active sévère, pour laquelle une activation immunologique supplémentaire pourrait potentiellement et de façon imminente menacer le pronostic vital. Chez les autres patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, YERVOY doit être utilisé avec précaution après avoir minutieusement évalué le rapport risque-bénéfice individuel potentiel.
Patients sous régime hyposodé contrôlé
Chaque ml de ce médicament contient 0.1 mmol (ou 2.30 mg) de sodium. A prendre en compte lors du traitement des patients suivant un régime hyposodé contrôlé.
Administration concomitante avec vémurafénib
Dans une étude de Phase I, des augmentations asymptomatiques de grade 3 des transaminases (ALAT/ASAT >5× LSN) et de la bilirubine (bilirubine totale >3× LSN) ont été rapportées lors de l'administration concomitante d'ipilimumab (3 mg/kg) et de vémurafénib (960 mg deux fois par jour ou 720 mg deux fois par jour). Sur base de ces données préliminaires, l'administration concomitante d'ipilimumab et de vémurafénib n'est pas recommandée.
Interactions
Ipilimumab est un anticorps monoclonal humanisé qui n'est pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 (CYPs) ou d'autres enzymes métabolisant les médicaments.
Une étude sur les interactions médicamenteuses, menée avec ipilimumab en monothérapie et en association avec une chimiothérapie (dacarbazine ou paclitaxel/carboplatine), a été réalisée chez des patients présentant un mélanome avancé, naïfs de traitement, pour déterminer l'interaction avec les isoenzymes CYP (en particulier CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 et CYP3A4). Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre ipilimumab et paclitaxel/carboplatine, dacarbazine ou son métabolite, le 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC).
Autres interactions
Corticostéroïdes
Avant l'instauration d'un traitement par YERVOY, l'utilisation de corticostéroïdes systémiques doit être évitée car ils pourraient interférer avec l'activité pharmacodynamique et l'efficacité de YERVOY. Néanmoins, les corticostéroïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après l'instauration d'un traitement par YERVOY pour traiter les effets indésirables d'origine immunologique. L'utilisation de corticostéroïdes systémiques après l'instauration d'un traitement par YERVOY ne paraît pas altérer l'efficacité de YERVOY.
Anticoagulants
L'utilisation d'anticoagulants est connue pour augmenter le risque d'hémorragie gastrointestinale. Etant donné que l'hémorragie gastrointestinale est un effet indésirable de YERVOY (voir «Effets indésirables»), les patients nécessitant un traitement anticoagulant concomitant doivent être surveillés étroitement.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de YERVOY chez la femme enceinte. Les études de reproduction effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). L'IgG1 humaine traverse la barrière placentaire. Le risque potentiel du traitement pour le fœtus en cours de développement n'est pas connu. YERVOY ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes susceptibles de procréer n'utilisant pas une méthode de contraception efficace, à moins que le bénéfice clinique attendu ne dépasse le risque potentiel.
Allaitement
Chez les singes Cynomolgus traités par l'ipilimumab pendant la grossesse, de très faibles concentrations ont été retrouvées dans le lait maternel.
On ignore si ipilimumab est excrété dans le lait humain. La sécrétion des IgGs dans le lait humain est généralement limitée et les IgGs ont une faible biodisponibilité par voie orale. Une exposition systémique importante du nourrisson n'est pas attendue. Cependant, étant donné le risque potentiel d'effet indésirable pour l'enfant allaité, il faudra décider soit d'arrêter l'allaitement soit d'arrêter le traitement par YERVOY, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
L'influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas été directement étudiée. De la fatigue a très fréquemment été rapportée sous YERVOY.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
YERVOY a été utilisé chez environ 10 000 patients dans le cadre d'un programme clinique évaluant son administration à différentes doses et sur différents types de tumeur. Sauf précision contraire, les données ci-dessous reflètent l'exposition à YERVOY à la dose de 3 mg/kg dans les essais cliniques sur le mélanome. Au cours de l'étude clinique de Phase 3 MDX010-20 (voir «Propriétés/Effets»), les patients ont reçu une moyenne de 4 doses (1-4).
YERVOY est le plus souvent associé à des effets indésirables résultant d'une activité immunitaire augmentée ou excessive. La plupart, dont des effets sévères, se sont résolus après l'instauration d'un traitement médical approprié ou l'arrêt de YERVOY (voir «Mises en garde et précautions» pour la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥10% des patients), chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, étaient les suivants: diarrhée, rash, prurit, fatigue, nausée, vomissement, diminution de l'appétit, et douleur abdominale. La plupart étaient d'intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2). YERVOY a été arrêté suite à des effets indésirables chez 10% des patients.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés chez les patients présentant un mélanome avancé qui étaient traités par YERVOY au cours d'essais cliniques sont présentés dans le Tableau 2.
Ces effets sont présentés par système classe-organe et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant. Les taux d'effets indésirables d'origine immunologique chez les patients HLA-A2*0201 positifs qui ont reçu YERVOY au cours de l'étude MDX010-20 étaient similaires à ceux observés dans l'ensemble du programme clinique.
Le profil de sécurité de YERVOY 3 mg/kg chez des patients naïfs de chimiothérapie dans des études cliniques de phase 2 et 3 (N = 75; traités), et chez des patients naïfs de traitement dans deux études d'observation rétrospectives (N = 273 et N = 157) était similaire à celui observé en cas de mélanome avancé prétraité.
Tableau 2: Effets indésirables observés chez les patients présentant un mélanome avancé, traités par YERVOYa
Infections
Occasionnels: sepsisb, choc septiqueb, infection des voies urinaires, infection des voies respiratoires.
Néoplasmes
Fréquents: douleur tumorale.
Occasionnels: syndrome paranéoplasique.
Circulation sanguine et lymphatique
Fréquents: anémiec, lymphopénie.
Occasionnels: anémie hémolytiqueb, thrombocytopénie, éosinophilie, neutropénie.
Système immunitaire
Occasionnels: hypersensibilité, réactions liées à la perfusion.
Très rares: réaction anaphylactique (choc), sarcoïdosed.
Troubles endocriniens
Fréquents: hypopituitarisme (y compris hypophysite)c, hypothyroïdiec.
Occasionnels: insuffisance surrénalec, hyperthyroïdiec, hypogonadisme.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: diminution de l'appétit.
Fréquents: déshydratation, hypokaliémie.
Occasionnels: hyponatrémie, alkalose, hypophosphatémie, syndrome de lyse tumorale.
Troubles psychiatriques
Fréquents: état confusionnel.
Occasionnels: modifications de l'état mental, dépression, baisse de la libido.
Système nerveux
Fréquents: neuropathie sensitive périphérique, sensation vertigineuse, céphalées, léthargie.
Occasionnels: syndrome de Guillain-Barréb,c, méningite (aseptique), syncope, neuropathie crânienne, œdème cérébral, neuropathie périphérique, ataxie, tremblement, myoclonies, dysarthrie.
Très rares: symptômes de type myasthéniqued.
Troubles oculaires
Fréquents: vision trouble, douleur oculaire.
Occasionnels: uvéitec, hémorragie vitreuse, iritisc, diminution de l'acuité visuelle, sensation de corps étrangers dans les yeux, conjonctivite.
Très rares: sclérited.
Cardiaques
Occasionnels: arythmie, fibrillation auriculaire.
Très rares: myocardited.
Vasculaires
Fréquents: hypotension, flush, bouffées de chaleur.
Occasionnels: vascularite, angiopathieb, ischémie périphérique, hypotension orthostatique.
Organes respiratoires
Fréquents: dyspnée, toux.
Occasionnels: insuffisance respiratoire, syndrome de détresse respiratoire aiguëb, infiltration pulmonaire, œdème pulmonaire, pneumonite, rhinite allergique.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: diarrhéec, vomissement, nausée.
Fréquents: hémorragie gastro-intestinale, coliteb,c, constipation, reflux gastro-œsophagien, douleur abdominale.
Occasionnels: perforation gastro-intestinaleb,c, perforation du gros intestinb,c, perforation intestinaleb,c, péritonite infectieuseb, gastroentérite, diverticulite, pancréatite auto-immune, entérocolite, ulcère gastrique, ulcère du gros intestin, œsophagite, iléus, inflammation des muqueuses.
Troubles hépato-biliaires
Fréquents: anomalies de la fonction hépatique.
Occasionnels: insuffisance hépatiqueb,c, hépatite, hépatomégalie, ictère.
Troubles cutanés
Très fréquents: rashc, pruritc.
Fréquents: dermatite, érythème, vitiligo, urticaire, alopécie, sueurs nocturnes, peau sèche.
Occasionnels: nécrolyse épidermique toxiqueb,c, vascularite leucocytoclasique, exfoliation de la peau, eczéma, changement de couleur des cheveux.
Troubles musculosquelettiques
Fréquents: arthralgie, myalgie, douleur musculosquelettique, spasmes musculaires.
Occasionnels: pseudo-polyarthrite rhizomélique, arthrite.
Rénaux et urinaires
Occasionnels: insuffisance rénaleb, glomérulonéphritec, acidose tubulaire rénale.
Organes de reproduction et sein
Occasionnels: aménorrhée.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Très fréquents: fatigue, réaction au site d'injection, fièvre.
Fréquents: frissons, asthénie, œdème, douleur, état grippal (symptômes).
Occasionnels: défaillance multiviscéraleb,c.
Rares: syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS)b.
Investigations
Fréquents: augmentation du taux d'ALATc, augmentation du taux d'ASATc, augmentation de la bilirubinémie, augmentation des taux de phosphatases alcalines, diminution du poids.
Occasionnels: augmentation des taux de gamma-glutamyltransférase, augmentation de la créatininémie, augmentation du taux sanguin de TSH, diminution du taux sanguin de cortisol, diminution du taux sanguin de corticotrophine, augmentation du taux de lipasec, augmentation du taux sanguin d'amylasec, diminution du taux sanguin de testostérone.
Rares: taux de prolactine anormal.
a Les fréquences sont basées sur les données poolées d'essais cliniques et d'études Expanded Access évaluant YERVOY à la dose de 3mg/kg dans le traitement du mélanome. Des effets indésirables significatifs sur le plan médical, apparus sous d'autres dosages, sont également pris en compte.
b Dont des issues fatales.
c Des informations supplémentaires sur ces effets indésirables inflammatoires potentiels sont fournies dans la section «Description de certains effets indésirables» et dans la rubrique «Mises en garde et précautions». Les données présentées dans ces rubriques reflètent principalement l'expérience issue de l'étude de Phase 3 MDX010-20.
d effet indésirable apparu uniquement sous une posologie de 10 mg/kg.
Description de certains effets indésirables
Sauf précision contraire, les données concernant les effets indésirables suivants proviennent de patients qui ont reçu soit YERVOY 3 mg/kg en monothérapie (n = 131) ou YERVOY 3 mg/kg en association au gp100 (n = 380) lors d'une étude de Phase 3 sur le mélanome (non résécable ou métastatique) avancé (MDX010-20, voir «Propriétés/Effets»). Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites au niveau de la rubrique «Mises en garde et précautions».
Effets indésirables gastro-intestinaux d'origine immunologique
YERVOY est associé à des effets immunologiques gastro-intestinaux graves, incluant des cas de perforation gastro-intestinale fatale rapportés chez <1% des patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en association au gp100.
Dans le groupe YERVOY 3 mg/kg en monothérapie, des diarrhées et colites, quelle que soit leur gravité, ont été rapportées chez respectivement 27% et 8% des patients. La fréquence des diarrhées sévères (Grade 3 ou 4) et des colites sévères (Grade 3 ou 4) était chacune de 5%. Le délai moyen d'apparition des effets gastro-intestinaux sévères ou fatals d'origine immunologique (Grade 3-5) était de 8 semaines (5 à 13 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution (définie par une amélioration vers un Grade 1 ou inférieur ou vers un retour à l'état initial) est survenue dans la plupart des cas (90%), avec un délai moyen de 4 semaines (de 0.6 à 22 semaines) entre l'apparition et la résolution. Au cours des essais cliniques, les colites d'origine immunologique étaient associées à des signes d'inflammation de la muqueuse, avec ou sans ulcérations, et une infiltration des lymphocytes et des neutrophiles.
Hépatotoxicités d'origine immunologique
YERVOY est associé à de graves hépatotoxicités d'origine immunologique, incluant des cas d'insuffisance hépatique fatale rapportés chez <1% des patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie. Des élévations des ASAT et ALAT, quelle que soit leur gravité, ont été rapportées chez respectivement 1% et 2% des patients. Il n'y a pas eu de cas sévères (Grade 3 ou 4) d'élévation d'ASAT ou ALAT. Le délai d'apparition d'hépatotoxicité modérée à sévère ou fatale (grade 2 à 5) d'origine immunologique était de 3 à 9 semaines après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, le délai de résolution était de 0.7 à 2 semaines. Au cours des essais cliniques, les biopsies hépatiques de patients ayant présenté une hépatotoxicité d'origine immunologique ont montré des signes d'inflammation aiguë (neutrophiles, lymphocytes et macrophages).
Chez les patients ayant reçu YERVOY à des doses plus élevées que la posologie recommandée, en association avec de la dacarbazine, les hépatotoxicités d'origine immunologique ont été plus fréquentes que chez les patients ayant reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie.
Effets indésirables cutanés d'origine immunologique
YERVOY est associé à de graves effets indésirables cutanés pouvant être d'origine immunologique, incluant des cas de nécrolyse épidermique toxique fatale rapportés chez <1% des patients qui ont reçu YERVOY en association au gp100 (voir «Propriétés/Effets»).
Dans le groupe YERVOY 3 mg/kg en monothérapie, les rashs et prurits, quelle que soit leur gravité, ont été chacun rapportés chez 26% des patients. Les rashs et prurits induits par YERVOY étaient d'une manière prédominante légers (Grade 1) ou modérés (Grade 2) et répondaient à un traitement symptomatique. Le délai moyen d'apparition d'un effet indésirable cutané modéré à sévère ou fatal (Grade 2 à 5) était de 3 semaines (0.9 à 16 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution est survenue dans la plupart des cas (87%), avec un délai moyen de 5 semaines (de 0.6 à 29 semaines) entre l'apparition et la résolution.
Effets indésirables neurologiques d'origine immunologique
YERVOY est associé à des effets indésirables neurologiques graves d'origine immunologique. Un syndrome de Guillain-Barré fatal a été rapporté chez <1% des patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en association au gp100. Des symptômes de type myasthénie ont été rapportés chez <1% des patients qui ont reçu des doses de YERVOY plus élevées au cours des essais cliniques.
Endocrinopathies d'origine immunologique
Dans le groupe YERVOY 3 mg/kg en monothérapie, un hypopituitarisme, quelle que soit sa gravité, a été rapporté chez 4% des patients. Une insuffisance surrénale, une hyperthyroïdie et une hypothyroïdie, quelle que soit leur gravité, ont été rapportés chacun chez 2% des patients. Un hypopituitarisme sévère (Grade 3 ou 4) a été rapporté chez 3%. Il n'y a pas eu de cas sévère ou très sévère (Grade 3 ou 4) d'insuffisance surrénale, d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie. Le délai d'apparition d'une endocrinopathie d'origine immunologique modérée à très sévère (Grade 2 à 4) était de 7 à près de 20 semaines après le début du traitement. Les endocrinopathies d'origine immunologique observées au cours des essais cliniques étaient généralement contrôlées par un traitement hormonal substitutif.
Autres effets indésirables d'origine immunologique
Les effets indésirables suivants, dont l'origine immunologique est suspectée, ont été rapportés chez <2% des patients traités par YERVOY 3 mg/kg en monothérapie: uvéite, éosinophilie, élévation du taux de lipase et glomérulonéphrite. De plus, iritis, anémie hémolytique, élévation des taux d'amylase, insuffisance multi-organe et pneumonite ont été rapportées chez <1% des patients traités par YERVOY 3 mg/kg en association au vaccin peptidique gp100.
Surdosage
La dose maximale tolérée de YERVOY n'a pas été déterminée. Dans les essais cliniques, les patients ont reçu jusqu'à 20 mg/kg sans effet toxique apparent.
En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes ou symptômes évocateurs d'effets indésirables, et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.
Propriétés/Effets
Code ATC: L01XC11
Mécanisme d'action
CTLA-4 (l'antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques) est un régulateur négatif de l'activation des cellules T. Ipilimumab est un potentialisateur des cellules T qui bloque spécifiquement le signal inhibiteur du CTLA-4, conduisant à une activation des cellules T, à leur prolifération, et l'infiltration des tumeurs par les lymphocytes, aboutissant à la mort des cellules tumorales. Le mécanisme d'action d'ipilimumab est indirect, en activant la réponse immunitaire via les cellules T.
Pharmacodynamie
Chez les patients atteints de mélanome ayant reçu YERVOY, le taux moyen de lymphocytes dans le sang circulant a augmenté au cours de la période d'induction. Au cours des études de Phase 2, cette hausse était dose-dépendante. Au cours de l'étude MDX010-20 (voir «Propriétés/Effets»), l'administration de YERVOY à la dose de 3 mg/kg associé ou non au gp100 a permis une augmentation du taux de lymphocytes dans le sang circulant au cours de la période d'induction, tandis qu'aucun changement significatif de ce taux n'a été observé dans le groupe de patients contrôle ne recevant que le vaccin peptidique expérimental gp100 seul.
Dans le sang périphérique des patients atteints de mélanome, une augmentation moyenne du pourcentage de cellules T activées HLA-DR+ CD4+ et CD8+ a été observée après traitement par YERVOY, ce qui est en accord avec son mécanisme d'action. Une hausse moyenne du pourcentage de cellules T à mémoire centrale (CCR7+ CD45RA-) CD4+ et CD8+ T et une augmentation moyenne plus faible, mais significative, du pourcentage de cellules T à mémoire effectrice (CCR7- CD45RA-) CD8+ ont également été observées après traitement par YERVOY.
Immunogénicité
Moins de 2% des patients souffrant de mélanome avancé ayant reçu YERVOY au cours des essais cliniques de phase 2 et 3 ont développé des anticorps anti-ipilimumab. Aucun n'a présenté d'hypersensibilité liée à la perfusion (pendant ou après), ni de réactions anaphylactiques. Aucun anticorps neutralisant anti-ipilimumab n'a été détecté. D'une façon générale, aucune association apparente entre le développement d'anticorps et les effets indésirables n'a été observée.
Efficacité clinique
Le bénéfice en termes de survie globale de YERVOY à la dose recommandée de 3 mg/kg chez les patients souffrant de mélanome (non résécable ou métastatique) avancé, ayant reçu un traitement antérieur, a été prouvé dans une étude de Phase 3 (MDX010-20). Les patients souffrant de maladies auto-immunes, comme la maladie de Crohn ou de Colitis ulcerosa n'ont été évalués dans aucune étude clinique. Les patients atteints d'un mélanome oculaire, d'un mélanome primaire du SNC, de métastases cérébrales actives, du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'hépatite B et de l'hépatite C n'ont pas été inclus dans l'étude clinique pivotale. Les patients présentant un statut de performance ECOG >1 et un mélanome muqueux ont été exclus des essais cliniques. Ont également été exclus les patients sans métastase hépatique présentant un taux initial d'ASAT >2.5× LSN, les patients avec métastases hépatiques présentant un taux initial d'ASAT >5× LSN et les patients présentant un taux initial de bilirubine totale ≥3× LSN.
Pour les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, voir aussi «Mises en garde et précautions».
MDX010-20
Etude de Phase 3, en double aveugle ayant inclus des patients atteints de mélanome (non résécable ou métastatique) avancé ayant déjà reçu un ou plusieurs traitements parmi les suivants: IL-2, dacarbazine, témozolomide, fotémustine, ou carboplatine. Les patients étaient randomisés (3:1:1) pour recevoir respectivement YERVOY 3 mg/kg en association avec un vaccin peptidique expérimental (gp100), YERVOY 3 mg/kg en monothérapie, ou le gp100 seul. Tous les patients de cette étude étaient de type HLA-A *0201; ce type HLA permettant la présentation immunologique du gp100. Les patients ont été inclus indépendamment de leur statut de mutation BRAF au début du traitement. Les patients ont reçu 4 doses de YERVOY au rythme d'une injection toutes les 3 semaines sauf intolérance (traitement d'induction). Les patients ayant présenté une augmentation apparente de la masse tumorale avant la fin de la période d'induction ont été maintenus sous traitement sauf intolérance et s'ils présentaient un état général satisfaisant. La réponse tumorale à YERVOY était évaluée aux environs de la 12e semaine, après la fin du traitement d'induction.
Un traitement supplémentaire par YERVOY (nouveau traitement) a été proposé aux patients dont la maladie progressait après avoir montré une réponse clinique initiale (partielle ou complète) ou après une stabilisation de la maladie (telle que définie par les critères modifiés de l'OMS) pendant plus de 3 mois à partir de la première évaluation de la réponse tumorale. Le critère principal était la SG dans le bras YERVOY + gp100 vs. le bras gp100 seul. Les principaux critères secondaires étaient la SG dans le bras YERVOY + gp100 vs. YERVOY en monothérapie et dans le bras YERVOY en monothérapie vs le bras gp100 seul.
Au total, 676 patients ont été randomisés: 137 dans le bras YERVOY en monothérapie, 403 dans le bras YERVOY + gp100, et 136 dans le bras gp100 seul. La majorité des patients a reçu l'ensemble des 4 doses pendant l'induction. La durée de suivi allait jusqu'à 55 mois. Les caractéristiques des patients à l'inclusion étaient comparables entre les trois groupes de traitement. L'âge médian était de 57 ans. La majeure partie (71-73%) des patients présentait une maladie de grade M1c et 37-40% des patients avaient un taux de LDH élevé à l'inclusion. 77 patients avaient des antécédents de métastases cérébrales traitées.
Les bras de traitement contenant YERVOY ont démontré un avantage statistiquement significatif en termes de SG par rapport au bras gp100. Le hazard ratio (HR) issu de la comparaison des SG entre les bras YERVOY en monothérapie et le bras gp100 seul était de 0.66 (IC 95%: 0.51-0.87; p = 0.0026).
La survie globale (SG) médiane et les taux estimés à 1 an et 2 ans sont présentés dans le Tableau 3.
Tableau 3: Survie globale au cours de l'étude MDX010-20

YERVOY 3 mg/kg n = 137	gp100a n = 136
Survie médiane en mois (IC 95%)	10 mois (8.0; 13.8)	6 mois (5.5; 8.7)
Survie globale à 1 an % (IC 95%)	46% (37.0; 54.1)	25% (18.1; 32.9)
Survie globale à 2 ans % (IC 95%)	24% (16.0; 31.5)	14% (8.0; 20.0)

a le vaccin peptidique gp100 est un traitement de contrôle expérimental.
Dans le bras YERVOY 3 mg/kg en monothérapie, la SG médiane était respectivement de 22 mois et de 8 mois pour les patients ayant présenté une maladie stable ou une progression. Au moment de cette analyse, la survie médiane n'était pas atteinte pour les patients en réponse complète ou partielle.
Le développement ou la persistance de l'effet clinique consécutif au traitement par YERVOY était similaire avec ou sans l'utilisation de corticostéroïdes par voie systémique.
Autres études
La survie globale sous YERVOY 3 mg/kg en monothérapie chez les patients naïfs de chimiothérapie dans des études cliniques de phase 2 et 3 (N = 78; randomisés) et chez des patients naïfs de traitement dans deux études d'observation rétrospectives (N = 273 et N = 157) était largement homogène. Au moment du diagnostic de mélanome avancé, 12.1% et 33.1% des patients présentaient des métastases cérébrales dans ces deux études d'observation. Les taux de survie à 1 an s'élevaient à 59.2% (IC 95%: 53.0-64.8) et 46.7% (IC 95%: 38.1-54.9) dans les deux études d'observation rétrospectives. Les taux de survie à 1 an, 2 ans et 3 ans chez les patients naïfs de chimiothérapie dans les études cliniques de phase 2 et 3 s'élevaient à 54.1% (IC 95%: 42.5-65.6), 31.6% (IC 95%: 20.7-42.9) et 23.7% (IC 95%: 14.3-34.4).
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique d'ipilimumab a été étudiée chez 785 patients atteints de mélanome avancé ayant reçu 4 doses d'induction allant de 0.3 à 10 mg/kg administrées une fois toutes les 3 semaines. Les Cmax, Cmin et ASC d'ipilimumab étaient proportionnelles à la dose, dans la fourchette de doses étudiée. Après dosages répétés d'ipilimumab administré toutes les 3 semaines, la clairance est restée constante, et une accumulation systémique minime a été observée, avec un indice d'accumulation inférieur ou égal à 1.5 fois. L'état d'équilibre d'ipilimumab a été atteint après la troisième injection. D'après une analyse pharmacocinétique, les paramètres moyens (coefficient de variation en pourcentage) suivants on été observés: demi-vie terminale de 15.4 jours (34.4%); clairance systémique de 16.8 ml/h (38.1%) et volume de distribution à l'état d'équilibre de 7.47 l (10.1%). La Cmin moyenne d'ipilimumab (coefficient de variation en pourcentage) à l'état d'équilibre pour un traitement d'induction à 3 mg/kg était de 19.4 μg/ml (74.6%).
La clairance d'ipilimumab était augmentée lorsque le poids et le taux de lactate déshydrogénase (LDH) à l'inclusion étaient plus élevés. Cependant aucune adaptation posologique n'est nécessaire selon les taux de LDH et le poids, en cas d'administration sur la base mg/kg. La clairance n'était pas modifiée par l'âge (entre 23 et 88 ans), le sexe, l'utilisation concomitante de budésonide ou de dacarbazine, l'état général, le statut HLA-A2*0201, une légère insuffisance hépatique, une insuffisance rénale, l'immunogénicité et les traitements anticancéreux antérieurs. Les effets liés à la race n'ont pas été étudiés car les données provenant de groupes ethniques non-Caucasiens étaient insuffisantes. Aucune étude pharmacocinétique contrôlée n'a été conduite pour évaluer la pharmacocinétique d'ipilimumab dans la population pédiatrique ou chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
D'après l'analyse Exposure-Response de 497 patients présentant un mélanome avancé, la survie globale était indépendante d'une éventuelle thérapie anticancéreuse systémique antérieure.
Insuffisance rénale
D'après une analyse pharmacocinétique des données d'études cliniques réalisées chez des patients souffrant d'un mélanome métastatique, la présence d'une insuffisance rénale préexistante légère à modérée n'a aucune influence sur la clairance de l'ipilimumab. Les données cliniques et pharmacocinétiques disponibles en cas d'insuffisance rénale sévère préexistante sont limitées. Il est donc impossible de préciser dans quelle mesure une adaptation posologique est nécessaire.
Insuffisance hépatique
D'après une analyse pharmacocinétique des données d'études cliniques réalisées chez des patients souffrant d'un mélanome métastatique, la présence d'une insuffisance hépatique légère préexistante n'a aucune influence sur la clairance de l'ipilimumab. L'ipilimumab n'a pas été étudié chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Données précliniques
Aucune étude portant sur le potentiel mutagène et carcinogène d'ipilimumab n'a été effectuée. Aucune étude de fertilité concernant l'ipilimumab n'a été réalisée non plus.
Dans des études de toxicité portant sur l'administration IV répétée d'ipilimumab sur les singes, aucun effet indésirable n'a été rapporté dans la posologie allant jusqu'à 30 mg/kg/jour, administrée tous les 3 jours pour un total de 3 doses (taux maximum ≤682 μg/ml), dans la posologie de 10 mg/kg (correspondant à env. le triple de la posologie utilisée chez l'homme sur la base du poids corporel), administrée une fois par semaine pendant 1 mois (AUC moyenne (0‑168 h) et AUC (0‑63 jours) de 31.6 μg•h/ml ou 102.1 μg•h/ml), dans la posologie de 1 mg/kg, administrée une fois par semaine pendant 10 semaines ainsi que dans la posologie de 10 mg/kg/jour, administrée environ une fois par mois pendant plus de 6 mois. Dans une étude de toxicité/pharmacologie exploratoire, 1 singe sur 6 a dû être euthanasié en raison d'un mauvais état général provoqué par une colite, après avoir reçu 2 doses mensuelles de 10 mg/kg d'ipilimumab en combinaison avec 3 vaccins. Dans une autre étude pharmacologique, un singe ayant reçu environ une dose mensuelle d'ipilimumab de 10 mg/kg associée à un autre anticorps immunomodulateur et des vaccins a présenté une dermatite/rash 4 semaines après un traitement de 3 mois. Chez un autre singe de cette même étude, une réaction directement liée à la perfusion a été constatée quelques minutes après l'administration d'une dose d'ipilimumab. Dans les études précliniques, la fréquence des colites et des rashs était faible (~6% des singes recevant des doses mensuelles d'ipilimumab de 10 mg/kg et 3% des singes de toutes les études ayant reçu une administration répétée). Etant donné que la réaction liée à la perfusion dans le cadre d'une réexposition contrôlée à l'ipilimumab n'a pas pu être reproduite, la corrélation entre le médicament et le résultat reste incertaine, une libération de cytokine aiguë induite par une perfusion trop rapide est toutefois possible.
Une étude sur le développement pré et post-natal a été réalisée chez les singes Cynomolgus. Les singes gravides recevaient ipilimumab tous les 21 jours du début de l'organogénèse durant le premier trimestre jusqu'à l'accouchement, à des niveaux d'exposition (ASC) soit 2.6 ou 7.2 fois supérieurs à ceux associés à la dose recommandée de 3 mg/kg d'ipilimumab. Aucun effet indésirable sur la reproduction lié au traitement n'a été détecté pendant les deux premiers trimestres de la grossesse. A partir du troisième trimestre, les 2 groupes ipilimumab ont présenté des incidences plus élevées d'avortement, de mortalité néonatale, d'accouchement prématuré (avec hypotrophie correspondante) et de mortalité infantile par rapport aux animaux contrôles; ces résultats étaient dose-dépendants. De plus, 2 nouveau-nés exposés in utero à l'ipilimumab 30 mg/kg toutes les 3 semaines ont présenté des anomalies de développement externes ou viscérales du système génito-urinaire. Un nourrisson de sexe féminin présentait une agénésie rénale unilatérale du rein gauche et de l'uretère, et un nourrisson de sexe masculin présentait une imperforation de l'urètre avec une obstruction urinaire associée et un œdème scrotal sous-cutané. La relation entre ces malformations et le traitement n'est pas claire.
Remarques particulières
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ni être administré avec d'autres préparations par la même voie intraveineuse.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Ce médicament ne comporte aucun conservateur. D'un point de microbiologique, une fois ouvert, le produit doit être dilué puis perfusé immédiatement. La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation de la solution diluée (entre 1 et 4 mg/ml) a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C et entre 2 et 8 °C. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la solution pour perfusion peut être conservée au réfrigérateur jusqu'à 24 heures (entre 2 °C et 8 °C) ou à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
Remarques concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2 °C-8 °C).
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage original pour protéger de la lumière.
Conserver le produit hors de la portée des enfants
Remarques concernant la manipulation
La perfusion de ipilimumab ne doit pas être administrée en IV directe rapide ni en bolus IV. Un accès distinct doit être utilisé pour la perfusion. Il doit être rincé après la perfusion avec une solution injectable de chlorure de sodium stérile à 9 mg/ml (0.9%) ou une solution injectable de glucose à 5%.
YERVOY doit être dilué à une concentration de 4 mg/ml à 1 mg/ml avec une solution injectable de chlorure de sodium stérile à 9 mg/ml (0.9%) ou une solution injectable de glucose à 5%. Utiliser un filtre «in-line» stérile non pyrogène avec faible liaison aux protéines (taille de la porosité 0.2 μm ou 1.2 μm) pour l'administration par voie intraveineuse.
•La préparation doit être réalisée par du personnel formé conformément aux règles de bonnes pratiques, particulièrement en ce qui concerne le respect de l'asepsie.
•Déterminer le nombre de flacons-ampoules YERVOY nécessaire.
•Laisser les flacons-ampoules de YERVOY à température ambiante pendant approximativement 5 minutes.
•Inspecter le concentré de YERVOY pour mettre en évidence la présence de particules étrangères ou d'un changement de coloration. Le concentré de YERVOY est clair à légèrement opalescent, incolore à jaune pâle pouvant contenir quelques particules. Ne pas utiliser si une quantité anormale de particules et si des signes de changement de coloration sont présents.
•Prélevez la quantité de solution d'ipilimumab (5 mg/ml) nécessaire à l'aide d'une seringue stérile et injectez-la dans un flacon de verre stérile, sous vide ou une poche i.v. stérile (PVC ou non PVC).
•Diluer le concentré avec le volume nécessaire de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%). Mélanger doucement la perfusion par rotation manuelle.
La perfusion de ipilimumab est compatible avec:
•Flacons en verre, poches en polychlorure de vinyle (PVC) et non PVC
•Kit d'administration/d'extension i.v. en PVC
•Les filtres en ligne de polyethersulfone (0.2 μm à 1.2 μm) et de nylon (0.2 μm).
Les flacons-ampoules entamés avec du concentré de perfusion ainsi que la solution de perfusion non utilisée et les déchets doivent être éliminés de manière adéquate.
Numéro d’autorisation
61798 (Swissmedic).
Titulaire de l’autorisation
Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.
Mise à jour de l’information
Septembre 2014.
Présentation

Quantité	CHF	Cat. de remise	Cat. de remboursement
YERVOY conc perf 50 mg/10ml	flacon 1 pce		A	LS (LIM)
YERVOY conc perf 200 mg/40ml	flacon 1 pce		A	LS (LIM)

Publié le 12.12.2014

FDA受理百时美黑色素瘤药物Yervoy sBLA，或成20年来首个辅助治疗新选择
百时美施贵宝（BMS）近日宣布，FDA已接受并审查肿瘤免疫疗法Yervoy（ipilimumab，易普利姆）补充生物制品许可（sBLA），该sBLA寻求批准Yervoy作为一种辅助治疗药物，用于已完成手术切除伴有高复发风险的3阶段黑色素瘤患者。FDA已指定处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2015年10月28日。如果获批，Yervoy将成为近20年来用于3阶段黑色素瘤患者辅助治疗的首个新治疗选择。
Yervoy sBLA的提交，是基于一项随机双盲III期研究CA184-029 (EORTC 18071) 的积极数据。该项研究评估了Yervoy（10mg/kg剂量）作为一种辅助疗法用于已手术切除的高危III阶段黑色素瘤患者以预防或推迟病情复发的潜力。数据表明，在治疗的3年中，Yervoy治疗组有46.5%患者病情无复发，安慰剂组为34.8%（p=0.0013）；平均随访2.7年，Yervoy治疗组无复发生存期（RFS）为26.1个月，安慰剂组为17.1个月，达到了研究的主要终点。
目前，百时美也正在调查PD-1肿瘤免疫疗法Opdivo（nivolumab）与Yervoy组合疗法用于黑色素瘤的治疗。根据去年6月在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的数据，Opdivo（1mg/kg）+Yervoy（3mg/kg）联合治疗组一年总生存率达到了94%，2年总生存率达到88%。这一剂量方案已用于正在开展的II期和III期研究。
黑色素瘤（melanoma）是一种高度恶性肿瘤，复发率和死亡率非常高。根据其原位特性（厚度、溃烂）、是否已扩散至淋巴结、远处转移程度，黑色素瘤可分为5级（0-4阶段）。3阶段黑色素瘤已到达区域性淋巴结，但尚未扩散到远端淋巴结或机体其他部位（转移），需要外科手术切除原发肿瘤及所涉及的淋巴结。3阶段黑色素瘤复发风险很高，总存活率一直很低；许多患者会在治疗后5年内复发，其中近90%复发病例发生于高复发风险人群。一旦病情复发，存活率将非常低，历史数据为11%-20%。
Yervoy是一种重组人单克隆抗体，能够有效阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）。CTLA-4是一种T细胞活化的负调控因子，Yervoy与CTLA-4结合后，能阻断CTLA-4与其配体CD80/CD86的相互作用。而阻断CTLA-4已被证明能够增强T细胞的活化和增殖。Yervoy在黑色素瘤患者中的疗效作用机制，是间接通过T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。FDA于2011年3月批准Yervoy（3mg/kg）单药疗法用于不能手术切除或转移性黑色素瘤患者的治疗，目前该药已获全球40多个国家批准。
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上市国家：瑞士
原产地英文商品名:
YERVOY 50mg/10ml/vial
原产地英文药品名:
ipilimumab
中文参考商品译名:
YERVOY 50毫克/10毫升/瓶
中文参考药品译名:
易普利姆玛
生产厂家中文参考译名:
百时美施贵宝
生产厂家英文名:
Bristol-Myers Squibb SA
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上市国家：瑞士
原产地英文商品名:
YERVOY 200mg/40ml/vial
原产地英文药品名:
ipilimumab
中文参考商品译名:
YERVOY 200毫克/40毫升/瓶
中文参考药品译名:
易普利姆玛
生产厂家中文参考译名:
百时美施贵宝
生产厂家英文名:
Bristol-Myers Squibb SA