英文药名：KEYTRUDA Trockensub(Pembrolizumab)

中文药名：派姆单抗注射剂

生产厂家：MSD默沙东瑞士公司
药品介绍
Keytruda(pembrolizumab)第一个被批准治疗黑色素瘤、肺癌患者肿瘤表达PD-L1药物
作用机制
PD-1配体，PD-L1和PD-L2，与T细胞上发现的PD-1受体的结合，抑制T细胞增殖和细胞因子的产生。在某些肿瘤中发生PD-1配体的上调和通过这个途径信号对肿瘤活性的T-细胞免疫监视抑制作用可能有贡献。Pembrolizumab是一个单克隆抗体结合至PD-1受体和阻断其与PD-L1和PD-L2相互作用，释放免疫反应的PD-1通路-介导抑制作用，包括抗-肿瘤免疫反应。在同基因小鼠肿瘤模型中，阻断PD-1活性导致肿瘤生长的减低。
适应证和用途
KEYTRUDA是一个人程序性死亡受体-1(PD-1)-阻断抗体适用为治疗：
⑴不可切除的或转移黑色素瘤和普利姆玛后疾病进展和，如BRAF V600突变阳性，一个BRAF抑制剂患者。
⑵患者其肿瘤表达PD-L1被FDA批准的测试确定有转移NSCLC和有或用含铂化疗后疾病进展。接受KEYTRUDA前用FDA-批准的治疗对这些畸变患者有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变。
根据肿瘤反应率和反应的持久性在加速批准下批准这个适应证。尚未确定在生存或疾病相关症状中改善。对这个适应证的继续批准可能取决于在验证性试验中临床获益的验证和描述。
剂量和给药方法
⑴ 每3周给予2 mg/kg作为历时30分钟静脉输注。
⑵  静脉输注前重建和稀释。
常见不良反应：
疲劳、食欲下降、呼吸急促或呼吸障碍（呼吸困难）和咳嗽。Keytruda也可能导致因免疫系统带来的严重副作用（被称为“免疫介导的副作用”）。
KEYTRUDA Trockensub 50 mg i.v. (iH 09/15)
Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®
Keytruda®
MSD Merck Sharp & Dohme AG
AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoff: Pembrolizumab (humanisierter monoklonaler anti-Programmed cell Death-1 (PD-1) Antikörper (IgG4/kappa Isotyp mit einer stabilisierenden Sequenzveränderung in der Fc-Region) hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung von CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary)).
Hilfsstoffe: L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Saccharose, Polysorbat 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt).
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Weisses bis grauweisses lyophilisiertes Pulver.
Eine Durchstechflasche enthält 50 mg Pembrolizumab mit kalkuliertem 20%igem Füllmengenüberschuss (Gesamtinhalt je Durchstechflasche: 60 mg).
Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Konzentrat 25 mg Pembrolizumab.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Keytruda kann angewendet werden bei nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom bei Erwachsenen.
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung muss von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Dosierung
Die empfohlene Dosis Keytruda beträgt 2 mg/kg und wird alle drei Wochen als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht. Die Behandlung mit Keytruda ist bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen fortzusetzen.
Art der Anwendung
Keytruda wird als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht.
Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».
Dosierungsanpassungen
Die Behandlung mit Keytruda ist auszusetzen beim Auftreten immunvermittelter unerwünschter Wirkungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), einschliesslich:
•Pneumonitis – mässig (Grad 2; gemäss Common Terminology Criteria for Adverse Events (Version 3) des US National Cancer Institute [NCI-CTCAE])
•Kolitis – mässig oder schwer (Grad 2 oder 3)
•Nephritis – mässig (Grad 2)
•Endokrinopathien – schwer oder lebensbedrohlich (Grad 3 oder 4)
•Hepatitis, einhergehend mit:
◦Werten der Aspartataminotransferase (AST) oder der Alaninaminotransferase (ALT) über dem Dreifachen bis zum Fünffachen der oberen Normbereichsgrenze (>3-5× ULN) oder Gesamtbilirubinwerten über dem Eineinhalb- bis zum Dreifachen der oberen Normbereichsgrenze (>1,5–3× ULN)
Die Behandlung mit Keytruda kann wiederaufgenommen werden, wenn die unerwünschten Wirkungen auf einen Schweregrad von 0–1 zurückgegangen sind.
In folgenden Fällen muss Keytruda endgültig abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
•Wenn die Kortikosteroid-Dosierung nicht innerhalb von 12 Wochen auf ≤10 mg Prednison bzw. Prednisonäquivalent täglich reduziert werden kann
•Wenn eine behandlungsbedingte Toxizität sich nicht innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis Keytruda auf Grad 0–1 zurückbildet
•Wenn eine weitere Episode einer schwerwiegenden Toxizität auftritt
•Bei unerwünschten Wirkungen wie:
◦Lebensbedrohliche Toxizität (Grad 4), davon ausgenommen sind Endokrinopathien, die mittels Substitution von Hormonen kontrolliert werden
◦Immunvermittelte Pneumonitis – schwerwiegend oder lebensbedrohlich (Grad 3 oder 4) oder bei wiederkehrendem mässigem Schweregrad (Grad 2)
◦Immunvermittelte Nephritis – schwerwiegend oder lebensbedrohlich (Grad 3 oder 4)
◦Immunvermittelte Hepatitis, einhergehend mit:
■AST- oder ALT-Werten >5-fach über der oberen Normbereichsgrenze oder Gesamtbilirubinwerten >3-fach über der oberen Normbereichsgrenze
■Bei Patienten mit Lebermetastasen und zu Behandlungsbeginn mässig (Grad 2) erhöhten AST- oder ALT-Werten, wenn ein im Vergleich zum Ausgangswert mindestens 50%iger AST- oder ALT-Anstieg festgestellt wird, der ≥1 Woche anhält
◦Infusionsbedingte Reaktionen – schwerwiegend oder lebensbedrohlich (Grad 3 oder 4)
Spezielle Dosierungsempfehlungen
Ältere Patienten
Insgesamt wurden bezüglich der Sicherheit oder Wirksamkeit keine Unterschiede zwischen älteren Patienten (65 Jahre und älter) und jüngeren Patienten (unter 65 Jahren) berichtet. Bei dieser Patientengruppe ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurde Keytruda nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberinsuffizienz wurde Keytruda nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Keytruda bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind noch nicht belegt. Es sind keine Daten verfügbar.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in der Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen
Bei Patienten unter Pembrolizumab traten immunvermittelte unerwünschte Wirkungen auf. In klinischen Studien waren die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen reversibel und durch Aussetzen von Pembrolizumab, Verabreichung von Kortikosteroiden und/oder unterstützende Massnahmen behandelbar.
Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen muss mittels adäquater Beurteilung die Ätiologie bestätigt oder andere Ursachen ausgeschlossen werden. In Abhängigkeit vom Schweregrad der unerwünschten Wirkung muss die Behandlung mit Pembrolizumab unterbrochen und eine Kortikosteroidtherapie eingeleitet werden. Nach Erreichen einer Verbesserung auf Grad 1 oder weniger kann die Kortikosteroidbehandlung über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat ausgeschlichen werden. Basierend auf limitierten Daten aus klinischen Studien mit Patienten, bei denen die immunvermittelten unerwünschten Wirkungen nicht mit Kortikosteroiden kontrolliert werden konnten, kann die Gabe von anderen systemischen Immunsuppressiva erwogen werden. Die Behandlung mit Pembrolizumab wird wieder aufgenommen, wenn die unerwünschte Wirkung bei Schweregrad 1 oder weniger verbleibt. Beim Auftreten einer weiteren Episode einer schweren unerwünschten Wirkung ist Pembrolizumab definitiv abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Immunvermittelte Pneumonitis
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Pneumonitis, einschliesslich tödlicher Fälle, gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Symptome einer Pneumonitis überwacht werden. Bei Verdacht auf Pneumonitis ist eine Abklärung mittels radiographischer Verfahren erforderlich. Andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase) und Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) Pneumonitis, definitives Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) oder wiederkehrender mässiger (Grad 2) Pneumonitis (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
Immunvermittelte Kolitis
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Kolitis gemeldet (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten müssen auf Symptome einer Kolitis überwacht werden und andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase), Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) oder schwerer (Grad 3) Kolitis, definitives Absetzen von Pembrolizumab bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Kolitis (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
Immunvermittelte Hepatitis
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Hepatitis gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Veränderungen der Leberfunktion (zu Behandlungsbeginn, regelmässig während der Behandlung sowie bei entsprechender klinischer Indikation) und Hepatitis-Symptome überwacht werden. Andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden (Initialdosis von 0,5-1 mg/kg/Tag (bei Grad 2 Ereignissen) und 1–2 mg/kg/Tag (bei Grad 3 oder höheren Ereignissen) Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase) sowie – in Abhängigkeit von der Grössenordnung der Leberenzymerhöhungen – Aus- oder Absetzen von Pembrolizumab (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
Immunvermittelte Nephritis
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Nephritis gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Veränderungen der Nierenfunktion überwacht werden und andere Ursachen der Nephritis müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase), Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) und endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Nephritis (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
Immunvermittelte Endokrinopathien
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Hypophysitis gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Symptome von Hypophysitis (einschliesslich Hypopituitarismus und sekundäre Nebenniereninsuffizienz) überwacht werden und andere Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden zur Behandlung der sekundären Nebenniereninsuffizienz, sowie Substitution anderer Hormone, falls klinisch indiziert. Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) und Aussetzen oder endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Hypophysitis (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Typ-1-Diabetes mellitus, einschliesslich diabetischer Ketoazidose, gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Hyperglykämie oder andere Symptome von Diabetes überwacht werden. Verabreichung von Insulin bei Typ-1-Diabetes mellitus und Aussetzen von Pembrolizumab bei schwerer Hyperglykämie bis die metabolische Kontrolle erreicht ist.
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Schilddrüsenfunktionsstörungen gemeldet. Diese können jederzeit während der Behandlung auftreten, daher müssen die Patienten auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Behandlungsbeginn, regelmässig während der Behandlung sowie bei entsprechender klinischer Indikation) und klinische Symptome von Schilddrüsenfunktionsstörungen überwacht werden. Die Hypothyreose kann ohne Behandlungsunterbruch und ohne Kortikosteroide mittels einer Substitutionstherapie kontrolliert werden. Hyperthyreose kann symptomatisch behandelt werden. Aussetzen oder endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Hyperthyreose (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten mit schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Endokrinopathie, bei der eine Verbesserung auf Grad 2 oder tiefer erreicht wurde und die durch Hormonsubstitution unter Kontrolle ist, kann die Weiterführung der Pembrolizumab Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen
Die folgenden zusätzlichen klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei Patienten berichtet, die Pembrolizumab erhielten: Uveitis, Myositis, Guillain-Barré Syndrom, Pankreatitis und schwere Hautreaktionen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Infusionsbedingte Reaktionen
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von schweren infusionsbedingten Reaktionen gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei schweren infusionsbedingten Reaktionen ist die Infusion zu stoppen und die Behandlung mit Pembrolizumab ist endgültig abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit schwachen oder mässigen Infusionsreaktionen können Pembrolizumab unter enger Überwachung weiterhin erhalten. Eine Prämedikation mit Antipyretika oder Antihistaminika kann in Betracht gezogen werden.
Interaktionen
Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Interaktionsstudien mit Pembrolizumab durchgeführt. Da Pembrolizumab durch Katabolismus aus der Zirkulation entfernt wird, sind keine metabolischen Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen zu erwarten.
Die Verabreichung von systemischen Kortikosteroiden oder von Immunsuppressiva vor Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab ist aufgrund der möglichen Beeinträchtigung der pharmakodynamischen Aktivität und Wirksamkeit von Pembrolizumab zu vermeiden. Jedoch können nach Einleitung der Behandlung mit Pembrolizumab systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva zur Behandlung immunvermittelter unerwünschter Wirkungen eingesetzt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Pembrolizumab bei Schwangeren vor. Entsprechende tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Pembrolizumab wurden nicht durchgeführt; in murinen Schwangerschaftsmodellen wurde jedoch nachgewiesen, dass die Unterbrechung des PD-L1-Signalwegs die Toleranz gegenüber dem Fetus aufhebt und zu einer Zunahme von Aborten führt (siehe «Präklinische Daten»). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass während der Schwangerschaft die Verabreichung von Pembrolizumab aufgrund seines Wirkmechanismus fetale Schäden hervorrufen und unter anderem zu vermehrten Fehl- oder Totgeburten führen könnte. Humanes IgG4 (Immunglobulin) ist bekanntermassen plazentagängig, und bei Pembrolizumab handelt es sich um ein IgG4; daher besteht die Möglichkeit, dass Pembrolizumab von der Mutter auf den sich entwickelnden Fetus übertragen werden kann. Während der Schwangerschaft darf Pembrolizumab nicht verabreicht werden, es sei denn die Behandlung mit Pembrolizumab ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich.
Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Pembrolizumab und während mindestens 4 Monaten nach der letzten Pembrolizumab Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Pembrolizumab in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden, muss – unter Abwägung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung mit Pembrolizumab für die Mutter – entweder abgestillt oder Keytruda abgesetzt werden (siehe «Präklinische Daten»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Pembrolizumab kann einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.
Unerwünschte Wirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Pembrolizumab wurde bei 1567 Patienten in klinischen Studien über drei Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) evaluiert. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>10%) mit Pembrolizumab: Pruritus, Husten, Arthralgie, Hautausschlag, Rückenschmerzen und Abdominalschmerz. Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren vom Schweregrad 1 oder 2.
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen, die bei 1567 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom unter Pembrolizumab auftraten, sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom unter Behandlung mit Pembrolizumab

Endokrine Störungen
Häufig	Hyperthyreose, Hypothyreose,
Gelegentlich	Hypophysitis einschliesslich Hypopituitarismus
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig	Hyponatriämie
Gelegentlich	Diabetes mellitus Typ 1 einschliesslich Ketoazidose
Erkrankungen des Nervensystems
Selten	Guillain-Barré Syndrom
Augenerkrankungen
Gelegentlich	Uveitisa
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig	Husten (21,3%)
Häufig	Pneumonitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig	Abdominalschmerz (10,9%)
Häufig	Kolitisb, Mundtrockenheit
Gelegentlich	Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig	Hepatitis einschliesslich arzneimittelbedingte Leberschäden
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig	Pruritus (24,3%), Hautausschlag (19,7%)
Häufig	Schwere Hautreaktionenc, Vitiligo
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig	Arthralgie (20,0%), Rückenschmerzen (12,0%)
Gelegentlich	Myositisd
Erkrankungen der Niere und des Harntraktes
Gelegentlich	Nephritise
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Gelegentlich	Schwere infusionsbedingte Reaktionenf

a Uveitis beinhaltet Iritis und Iridozyklitis
b Kolitis beinhaltet mikroskopische Kolitis und Enterokolitis
c Schwere Hautreaktionen beinhalten bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, exfoliativer Hautausschlag, Stevens-Johnson Syndrom und die folgenden Grad ≥3 Begriffe: Pruritis, Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag und makulopapulöser Hautausschlag
d Myositis beinhaltet Myopathie und Rhabdomyolyse
e Nephritis beinhaltet Autoimmunnephritis, Nierenversagen, akutes Nierenversagen, tubulo-interstitielle Nephritis
f Schwere infusionsbedingte Reaktionen beinhalten die folgenden Grad ≥3 Begriffe: Arzneimittelüberempfindlichkeit und anaphylaktische Reaktion
Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Patienten über alle Dosierungen vergleichbar.
Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Immunvermittelte Pneumonitis
Pneumonitis trat bei 32 (2,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder 3 bei 13 (0,8%) respektive 6 (0,4%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis betrug 4,3 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 19,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,6 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 15,1 Monate). Pneumonitis führte bei 9 (0,6%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Pneumonitis bildete sich bei 21 Patienten zurück.
Immunvermittelte Kolitis
Kolitis trat bei 31 (2,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 8 (0,5%), 18 (1,1%) respektive 2 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Kolitis betrug 3,4 Monate (Zeitspanne: 10 Tage bis 9,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 7,2 Monate). Kolitis führte bei 14 (0,9%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Kolitis bildete sich bei 27 Patienten zurück.
Immunvermittelte Hepatitis
Hepatitis trat bei 16 (1,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 2 (0,1%), 11 (0,7%) respektive 2 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hepatitis betrug 0,8 Monate (Zeitspanne: 1,1 Wochen bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,2 Monate (Zeitspanne: 1,1 Wochen bis 4,7 Monate). Hepatitis führte bei 6 (0,4%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hepatitis bildete sich bei 14 Patienten zurück.
Immunvermittelte Nephritis
Nephritis trat bei 7 (0,4%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 3 (0,2%), 3 (0,2%), respektive 1 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nephritis betrug 5,1 Monate (Zeitspanne: 1,7 Wochen bis 12,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,1 Monate (Zeitspanne: 3 Tage bis 3,3 Monate). Nephritis führte bei 2 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nephritis bildete sich bei 4 Patienten zurück.
Immunvermittelte Endokrinopathien
Hypophysitis trat bei 13 (0,8%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 5 (0,3%), 5 (0,3%), respektive 1 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypophysitis betrug 3,3 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 7,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,7 Monate (Zeitspanne: 1,7 Wochen bis 12,7 Monate). Hypophysitis führte bei 4 (0,3%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypophysitis bildete sich bei 7 Patienten zurück.
Hyperthyreose trat bei 51 (3,3%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder 3 bei 9 (0,6%), respektive 2 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hyperthyreose betrug 1,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 21,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,7 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 12,8 Monate). Hyperthyreose führte bei 2 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hyperthyreose bildete sich bei 36 Patienten zurück.
Hypothyreose trat bei 127 (8,1%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 3 bei 2 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypothyreose betrug 3,3 Monate (Zeitspanne: 5 Tage bis 18,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 5,4 Monate (Zeitspanne: 6 Tage bis 24,3 Monate). Hypothyreose führte bei keinem Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypothyreose bildete sich bei 24 Patienten zurück.
Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung mit Pembrolizumab berichtet. Im Rahmen klinischer Studien zeigte sich bei Patienten, die bis zu 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen erhielten, ein ähnliches Sicherheitsprofil wie bei Patienten, die 2 mg/kg alle 3 Wochen erhielten.
Im Fall einer Überdosierung sind die betroffenen Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome unerwünschter Wirkungen zu überwachen. Gegebenenfalls muss eine geeignete symptomatische Therapie eingeleitet werden.
Eigenschaften/Wirkungen
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper.
ATC-Code: L01XC18
Wirkungsmechanismus
PD-1 ist ein Immun-Checkpoint-Rezeptor, der die Aktivität der T-Lymphozyten in peripheren Geweben limitiert. Der PD-1-Signalweg ist ein immunregulatorischer Checkpoint, der von Tumorzellen aktiviert werden kann, um der aktiven Immunüberwachung durch T-Zellen zu entgehen. Keytruda ist ein hochaffiner Antikörper gegen PD-1, der den PD-1-Signalweg einschliesslich der Liganden PD-L1 und PD-L2 auf antigenpräsentierenden Zellen oder Tumorzellen dual blockiert. Keytruda verhindert die Bindung des PD-1 Rezeptors an seine Liganden und reaktiviert somit tumorspezifische zytotoxische T-Lymphozyten in der Mikroumgebung des Tumors und damit auch die antitumorale Immunität.
Immunogenität
In klinischen Studien wurde einer (0,3%) von 376 auswertbaren Patienten während der Behandlung mit Pembrolizumab positiv auf therapiebedingte Antikörper gegen Pembrolizumab getestet. In diesem einen Fall erwiesen sich die Antikörper als Pembrolizumab-neutralisierend, führten jedoch nicht zu erkennbaren klinischen Auswirkungen.
Bei Patienten mit dem Dosierungsschema 2 mg/kg alle 3 Wochen wurde keiner der 220 auswertbaren Patienten unter der Behandlung mit Keytruda positiv auf therapiebedingte Antikörper gegen Pembrolizumab getestet.
Wahl des Dosierungsregimen
In den Studien bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom wurden für die Pembrolizumab Dosierungen 2 mg/kg alle 3 Wochen, 10 mg/kg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle 2 Wochen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet. Die empfohlene Dosierung 2 mg/kg alle 3 Wochen wird ausserdem durch Exposure-Response Analysen unterstützt.
Atypische Reaktionen
Atypische Reaktionen (d.h. vorübergehende anfängliche Zunahme der Tumorgrösse oder Neuauftreten kleiner Läsionen in den ersten Monaten, gefolgt von einer Schrumpfung des Tumors) wurden während der Behandlung von Patienten mit malignem Melanom beobachtet. Klinisch stabile Patienten, bei denen erste Hinweise auf eine Krankheitsprogression festgestellt wurden, sollten die Behandlung bis zur Sicherung der Krankheitsprogression fortsetzen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Keynote-006: Kontrollierte Studie bei Ipilimumab-naiven Patienten mit Melanom
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-006, einer multizentrischen, kontrollierten Phase-III-Studie zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms bei Ipilimumab-naiven Patienten untersucht, die keine oder 1 vorhergehende systemische Therapie erhalten hatten. Die Patienten erhielten randomisiert (1:1:1) entweder Pembrolizumab in einer Dosis von 10 mg/kg alle zwei (n=279) oder drei (n=277) Wochen oder Ipilimumab (n=278). Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Behandlungslinie, ECOG Performance Status und PD-L1 Expressions-Status. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder die Immunsuppressiva erhalten, sowie Patienten mit vorangegangener schwerer Überempfindlichkeit auf andere monoklonale Antikörper und HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C Infektionen. Bei Patienten, mit BRAF-V600E mutiertem Melanom, war eine vorhergehende Therapie mit einem BRAF-Inhibitor nicht Voraussetzung.
Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung oder dem Auftreten unzumutbarer Toxizität mit Pembrolizumab behandelt. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen eines Fortschreitens der Krebserkrankung durften bis zur Bestätigung des Fortschreitens der Krebserkrankung weiterbehandelt werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte nach 12 Wochen, danach alle 6 Wochen bis Woche 48, im Anschluss daran alle 12 Wochen.
Von den 834 Patienten der KEYNOTE-006 Studie, waren 60% Männer, 44% waren ≥65 Jahre (das mediane Alter betrug 62 Jahre [Spanne: 18-89 Jahre]) und 98% waren weisser Hautfarbe. 66% der Patienten hatten keine vorhergehende systemische Therapie erhalten (für diese Patienten war die Studienbehandlung somit eine Erstlinienbehandlung), während 34% der Patienten bereits eine vorhergehende Therapie erhalten hatten (somit war die Studienbehandlung für diese Patienten eine Zweitlinienbehandlung). 31% der Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 1 und 69% hatten einen ECOG Performance Status von 0. 80% der Patienten waren PD-L1 positiv (PD-L1 Expression auf der Membran in ≥1% der Zellen unter Verwendung des 22C3 Antikörpers) und 18% waren PD-L1 negativ. Bei 65% lagen Metastasen im M1c-Stadium vor, 32% hatten einen erhöhten LDH Wert, 9% hatten Hirnmetastasen. BRAF-mutierte Tumore wurden bei 302 Patienten (36%) berichtet. Von den Patienten mit BRAF mutierten Tumoren waren 139 Patienten (46%) vorher bereits mit einem BRAF-Inhibitor behandelt worden. Die Behandlungsarme waren in Bezug auf die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale ausgeglichen.
Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS), das mittels einer integrierten radiologischen und onkologischen Bewertung («Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) Review») gemäss RECIST 1.1-Kriterien «Response Evaluation Criteria in Solid Tumors» (RECIST 1.1) bewertet wurde. Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen behandelt wurden betrug im Vergleich zu Ipilimumab 0,65 (95% KI 0,52; 0,83; P=0,0002). Die OS Raten nach 12 Monaten betrugen 71% bei Patienten, die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 58% unter Ipilimumab. Das mediane OS wurde zum Zeitpunkt der Analyse in keinem Behandlungsarm erreicht. Die PFS Hazard Ratio betrug 0,58 (95% KI 0,48; 0,7; P<0,0001). Das mediane PFS betrug 4,4 Monate (95% KI 3,7; 6,4) bei Patienten, die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 2,8 Monate (95% KI 2,8; 2,9) unter Ipilimumab. Die PFS Raten nach 6 Monaten betrugen 47% vs. 27% und nach 9 Monaten 41% vs. 16% bei Patienten die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten vs. Ipilimumab.
Keynote-002 Studie: Kontrollierte Studie bei Ipilimumab-vorbehandelten Patienten mit Melanom
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der KEYNOTE-002 Studie untersucht, einer multizentrischen, kontrollierten Studie zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms in Patienten, die zuvor mit lpilimumab, und, bei Vorliegen einer BRAF-V600 Mutation, einem BRAF- oder MEK-Inhibitor behandelt wurden. Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosis von 2 mg/kg (n=180) oder 10 mg/kg (n=181) alle 3 Wochen oder Chemotherapie (n=179, einschliesslich Dacarbazine, Temozolomid, Carboplatin, Paclitaxel oder Carboplatin+Paclitaxel). Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder die eine immunsuppressive Therapie erhielten; Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren oder lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen unter Behandlung mit Ipilimumab, definiert als jegliche Grad 4 Toxizität, welche mit Kortikosteroiden behandelt wurde oder Grad 3 Toxizität, welche für mehr als 12 Wochen mit Kortikosteroiden behandelt wurde (mehr als 10 mg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent); vorhergehende schwere Hypersensitivität auf andere monoklonale Antikörper; Patienten mit einer Vorgeschichte von Pneumonitis oder interstitiellen Lungenerkrankungen; HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C Infektion.
Die Patienten wurden mit Pembrolizumab behandelt bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte nach 12 Wochen, dann alle 6 Wochen bis zur Woche 48, danach alle 12 Wochen. Patienten unter Chemotherapie, mit unabhängig bestätigter Krankheitsprogression nach der ersten geplanten Beurteilung, konnten die Behandlungsgruppe wechseln und erhielten doppelblind 2 mg/kg oder 10 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen.
Von den 540 Patienten in der KEYNOTE-002 Studie waren 61% männlich, 43% waren ≥65 Jahre alt (medianes Alter war 62 Jahre (Altersspanne 15–89)) und 98% waren von weisser Hautfarbe. 82% waren im Stadium M1c, 73% hatten mindestens zwei und 32% der Patienten drei oder mehr vorhergehende systemische Therapien zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms. 45% hatten einen ECOG-Performance-Status von 1, 40% hatten erhöhte LDH Werte und 23% hatten einen Tumor mit BRAF Mutation. Die Behandlungsarme waren in Bezug auf die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale ausgeglichen.
Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS gemäss IRO Prüfung unter Anwendung der RECIST-1.1-Kriterien und OS. Sekundäre Wirksamkeitskriterien waren PFS gemäss Beurteilung des Prüfarztes unter Anwendung der RECIST-1.1 Kriterien, Gesamtansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens. Das PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, betrug 0,57 (KI 0,45; 0,73; P<0,0001). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 2,9 Monate (95% KI: 2,8; 3,8) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 2,7 Monaten (95% KI: 2,5; 2,8) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Das mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 5,4 Monate (95% KI: 4,7; 6,0) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 3,6 Monate (95% KI: 3,2; 4,1) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS Rate nach 6 Monaten betrug 34% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 16% unter Chemotherapie und nach 9 Monaten betrug die PFS Rate 24% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 8% unter Chemotherapie. Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der PFS Analyse noch nicht ausgereift.
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde an 1622 Patienten mit metastasiertem oder nicht resezierbarem Melanom oder Karzinom untersucht, die Dosen im Bereich zwischen 1 und 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen erhielten.
Absorption
Pembrolizumab wird intravenös verabreicht und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar.
Distribution
Im Einklang mit einer eingeschränkten extravasalen Verteilung weist Pembrolizumab im Steady-State ein geringes Verteilungsvolumen auf (~7 l; CV: 19%). Wie für einen Antikörper zu erwarten, weist Pembrolizumab keine nennenswerte Plasmaproteinbindung auf.
Biotransformation
Pembrolizumab wird über unspezifische Mechanismen katabolisiert; der Metabolismus trägt nicht zur Clearance bei.
Elimination
Die systemische Clearance von Pembrolizumab beträgt ~0,2 l/Tag (CV: 37%), die terminale Halbwertszeit (t½) liegt bei ~27 Tagen (CV: 38%).
Linearität/Nichtlinearität
Die Exposition gegenüber Pembrolizumab, bezogen auf die Plasma-Spitzenkonzentration (Cmax) oder die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) stieg innerhalb des wirksamen Dosisbereichs dosisproportional an. Bei wiederholter Gabe erwies sich die Pembrolizumab-Clearance als zeitunabhängig, die systemische Akkumulation belief sich bei Verabreichung in dreiwöchigen Abständen auf ca. das 2,2-Fache. Die Steady-State Konzentrationen von Pembrolizumab waren nach 19 Wochen erreicht; die mittlere Cmin im Steady-State betrug unter einem Dosierungsregime von 2 mg/kg alle 3 Wochen 26 µg/ml.
Besondere Patientengruppen
Der Einfluss unterschiedlicher Kovariablen auf die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen ausgewertet. Die Clearance von Pembrolizumab stieg mit dem Körpergewicht an; den sich daraus ergebenden Expositionsunterschieden wird durch die gewichtsbasierte Dosierung (mg/kg) angemessen Rechnung getragen. Folgende Faktoren hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Pembrolizumab: Alter (untersuchte Altersspanne: 15–94 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, leichte bis mässige Niereninsuffizienz, leichte Leberinsuffizienz und Tumorlast.
Niereninsuffizienz
Der Einfluss einer Nierenfunktionseinschränkung auf die Clearance von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen an Patienten mit leicht bis mässig beeinträchtigter Nierenfunktion gegenüber Nierengesunden beurteilt. In Bezug auf die Clearance von Pembrolizumab wurden zwischen Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung und Nierengesunden keine klinisch relevanten Unterschiede festgestellt. Bei Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung wurde Pembrolizumab nicht untersucht.
Leberinsuffizienz
Der Einfluss einer Leberinsuffizienz auf die Clearance von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen an Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (gemäss den Kriterien des US National Cancer Institute für Leberfunktionsstörungen) im Vergleich zu Lebergesunden beurteilt. In Bezug auf die Clearance von Pembrolizumab wurden zwischen Patienten mit leichter Leberinsuffizienz und Lebergesunden keine klinisch relevanten Unterschiede festgestellt. Bei Patienten mit mässiger oder hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung wurde Pembrolizumab nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Präklinische Daten
Die Sicherheit von Pembrolizumab wurde in einer einmonatigen und einer sechsmonatigen Studie zur chronischen Toxizität an Javaneraffen untersucht, denen intravenös Dosen von 6, 40 oder 200 mg/kg verabreicht wurden, und zwar einmal wöchentlich in der einmonatigen Studie und einmal alle zwei Wochen in der sechsmonatigen Studie, gefolgt von einer viermonatigen Verabreichungspause. Es wurden keine Ergebnisse von toxikologischer Relevanz festgestellt; der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) lag in beiden Studien bei ≥200 mg/kg, was dem 19-Fachen der Exposition des Menschen bei der höchsten klinisch geprüften Dosis (10 mg/kg) entspricht.
Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität wurden mit Pembrolizumab nicht durchgeführt. Die zentrale Funktion des PD-1/PD-L1-Signalwegs ist der Graviditätsschutz durch Aufrechterhaltung der Immuntoleranz gegenüber dem Fetus. In murinen Schwangerschaftsmodellen wurde nachgewiesen, dass die Unterbrechung des PD-L1-Signalwegs die Toleranz gegenüber dem Fetus aufhebt und zu einer Zunahme von Aborten führt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Verabreichung von Keytruda während der Schwangerschaft fetale Schäden hervorrufen und unter anderem zu vermehrten Fehl- oder Totgeburten führen könnte.
Studien zur Untersuchung des mutagenen und karzinogenen Potentials von Pembrolizumab wurden nicht durchgeführt.
Fertilität
Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden mit Pembrolizumab nicht durchgeführt, doch wurden in 1-monatigen und 6-monatigen Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung keine erkennbaren Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane männlicher und weiblicher Affen festgestellt.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, davon ausgenommen sind diejenigen, welche in der Rubrik «Hinweise für die Handhabung» aufgeführt sind.
Haltbarkeit
Keytruda darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.
Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Nach Rekonstitution
Die chemische und physikalische Stabilität nach Zubereitung der rekonstituierten und verdünnten Lösung wurde während 24 h bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Zubereitung sofort zu verwenden. Die rekonstituierte oder verdünnte Lösung darf nicht eingefroren werden. Wenn die Verabreichung nicht sofort erfolgt, liegt die Verantwortung für die Lagerdauer und die Lagerungsbedingungen beim Anwender und darf 24 Stunden nicht überschreiten. Diese 24 Stunden beinhalten bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C); die übrige Zeit muss das Arzneimittel bei 2-8 °C aufbewahrt werden. Bei gekühlter Aufbewahrung müssen die Durchstechflaschen und/oder Infusionsbeutel vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen.
Hinweise für die Handhabung
•Die Durchstechflasche mit Lyophilisat kann bis zu 24 Stunden vor der Rekonstitution aus dem Kühlschrank (Temperatur 25 °C oder darunter) genommen werden.
•Mittels aseptischer Technik werden 2,3 ml Wasser für Injektionszwecke zugefügt; damit erhält man eine Lösung von 25 mg/ml (pH 5,2–5,8) Keytruda.
•Um Schaumbildung zu vermeiden, das Wasser dabei gegen die Gefässwand und nicht direkt auf das Lyophilisat spritzen.
•Zur Rekonstitution des Lyophilisats die Durchstechflasche vorsichtig schwenken. Bis zu 5 Minuten warten, bis alle Luftbläschen entwichen sind. Durchstechflasche nicht schütteln.
•Parenteralia sind vor der Verabreichung visuell auf vorhandene Schwebeteilchen und Verfärbungen zu prüfen. Im rekonstituierten Zustand ist Keytruda eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe Lösung. Die Durchstechflasche muss verworfen werden, wenn sichtbare Partikel erkennbar sind.
•Das erforderliche Volumen von bis zu 2 ml (50 mg) Keytruda wird entnommen und in einen Infusionsbeutel mit 0,9%iger Natriumchlorid- oder 5%iger Glucose-(Dextrose-) Lösung überführt um eine Endkonzentration der verdünnten Lösung zwischen 1 und 10 mg/ml zu erhalten. Die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Kippen des Beutels mischen.
•Die chemische und physikalische Stabilität nach Zubereitung der rekonstituierten und verdünnten Lösung wurde während 24 h bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Zubereitung sofort zu verwenden. Die rekonstituierte oder verdünnte Lösung darf nicht eingefroren werden. Wenn die Verabreichung nicht sofort erfolgt, liegt die Verantwortung für die Lagerdauer und die Lagerungsbedingungen beim Anwender und darf 24 Stunden nicht überschreiten. Diese 24 Stunden beinhalten bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C); die übrige Zeit muss das Arzneimittel bei 2-8 °C aufbewahrt werden. Bei gekühlter Aufbewahrung müssen die Durchstechflaschen und/oder Infusionsbeutel vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen.
•Die Infusionslösung wird während 30 Minuten intravenös unter Verwendung eines sterilen, pyrogenfreien In-line- oder Add-on-Filters mit 0,2 bis 5 µm Porengrösse und geringer Proteinbindung verabreicht.
•Es dürfen keine sonstigen Arzneimittel durch dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.
•Keytruda ist für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendete Arzneimittelreste in der Durchstechflasche sind zu entsorgen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Zulassungsnummer
65440 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.
Stand der Information
März 2016.
S-CCDS-MK3475-IV-082015/3475-CHE-2016-012464
Packungen

Menge	CHF	Abgabekat.	Rückerstattungskat.
KEYTRUDA Trockensub 50 mg i.v. (iH 09/15)	Durchstechflasche 1 Stk (iH 09/15)		A	SL (LIM)

Publiziert am 08.03.2016
V2016-03-15

Keytruda(Pembrolizumab)注射剂获美国批准为首个PD-1抑制剂，激发免疫抗癌
Keytruda是第一种被美国批准的PD-1（程序性死亡受体）抑制药，通过激发人体免疫系统，抗击晚期癌症。除了提供一种新的更加有效的癌症治疗方法外，这种药还对病人自身有益，因为它比化学治疗和手术有更少的副作用。
Keytruda，由默克公司（Merck & Co.）研制，2014年9月份被FDA授予了“突破性治疗药物资格”治疗晚期黑色素瘤，用于一次治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者，及伊匹单抗和 BRAF 抑制剂（如果BRAF V600 突变呈阳性）治疗后疾病恶化的患者。剂量为每三周一次，每千克体重2mg。
2014年10月美国FDA又授予“Keytruda”用于治疗晚期非小细胞肺癌患者(NSCLC)的“突破性治疗药物资格”。
目前，Keytruda作为单药治疗及合并用药正被评价用于逾30种癌症，包括各类血液癌症、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、头颈部癌症。
2014年12月10日 ，默克公司表示， PD-1抑制剂Keytruda (pembrolizumab)在一项后期研究中，证明对PD-L1阳性、晚期三阴性乳腺癌患者有18.5%的总有效率。这项来自1b KEYNOTE-012试验的数据在圣安东尼奥乳癌研讨会 (SABCS) 上发布。
同一天，默沙东、国际乳腺癌研究小组(IBCSG)及乳腺癌国际组(BIG)宣布启动PANACEA研究，这项研究将探索添加Keytruda是否可以逆转虽使用赫赛汀但疾病已扩散的HER2阳性乳腺癌患者对赫赛汀的耐药性。
关于黑素瘤
黑色素瘤因为容易转移而成为皮肤癌中最危险的类型。全球范围内的黑色素瘤发病率已出现上升趋势；在美国，每天出生的人口估计约有2%会在他们的一生中被诊断为黑色素瘤。目前虽然仅有少数（<5%）的患者在确诊时已发生远处转移，但最终大约有1/4-~1/3的黑色素瘤患者将经历肿瘤复发或者最终病情进展到更恶化的阶段。
Keytruda 是自2011年以来获得批准的第六款黑色素瘤治疗药物。加州大学洛杉矶分校肿瘤学家安东尼•瑞巴斯（Antoni Ribas）表示PD-1抑制剂“可能是最近在治疗黑色素瘤方面最令人激动的新药剂”。
在此之前美国FDA先后批准了ipilimumab（2011）、聚乙二醇干扰素α-2B（2011）、vemurafenib（2011）、dabrafenib（2013）、和trametinib（2013）等5个黑色素瘤新药，明显改善了黑色素瘤的治疗现状。
关于PD1
PD1(programmed death-1)最初是在凋亡的T细胞杂交瘤中得到的，由于其和细胞凋亡相关而被命名为程序性死亡-1受体。PD1受体表达于T细胞表面和初级B细胞表面，在这些细胞的分化和凋亡中发挥作用。PD-1有两个配体，分别是PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC) ，属于B7家族蛋白。PD-L1蛋白广泛表达于抗原提呈细(APCs)、活化T、B细胞、巨噬细胞、胎盘滋养层、心肌内皮和胸腺皮质上皮细胞。PD-L1与T细胞上的受体PD1相互作用，在免疫应答的负性调控方面发挥着重要作用。在许多人类肿瘤组织中均可检测到PD-L1蛋白的表达，肿瘤部位的微环境可诱导肿瘤细胞上的PD-L1的表达，表达的PD-L1有利于肿瘤的发生和生长，诱导抗肿瘤T细胞的凋亡。
PD-1/PD-L1通路已被确证在黑色素瘤的肿瘤诱导免疫抑制中发挥重要的作用，是该疾病的有效治疗靶点。阻断PD-1/PD-L1通路的目的就是为了恢复肿瘤特异性T细胞的肿瘤免疫作用。
PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。
keytruda（pembrolizumab，MK-3475）就是一种高选择性人源抗PD-1的IgG4κ单克隆抗体。