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Cotellic Filmtabl（cobimetinib）为新一代的晚期黑色素瘤口服靶向抗癌新药，联用治疗晚期黑素瘤已经扩散到身体的其他部位或无法通过手术去除新分子实体
通用名：cobimetinib
商品名：Cotellic Filmtabl
治疗：黑色素瘤
批准日期：2015年11月10日
瑞士公司：罗氏（Roche）
适应证和用途
COTELLIC是一种激酶抑制剂适用为患者有不能切除或转移黑色素瘤有一个BRAF V600E或V600K突变，与威罗菲尼联用的治疗。
使用限制：
COTELLIC不适用为有野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗。.
剂量和给药方法
⑴ COTELLIC的开始治疗前确证在肿瘤标本中BRAF V600E或V600K突变的存在。
⑵ 推荐剂量是对每个28-天疗程的头21天60 mg口服每天1次直至疾病进展或不可接受毒性。有或无食物服用COTELLIC。
Information professionnelle du Compendium Suisse des Médicaments®
Cotellic®
Roche Pharma (Schweiz) AG
OEMéd
Composition
Principe actif: cobimetinib (sous forme de sel d'hémifumarate).
Excipients: lactosum, Excipiens pro compresso obducto.
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Comprimés pelliculés à 20 mg de cobimetinib (sous forme de sel d'hémifumarate).
Indications/Possibilités d’emploi
Cotellic est indiqué en association à Zelboraf dans le traitement de patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600.
Posologie/Mode d’emploi
Généralités
Le traitement par Cotellic ne doit ê tre initié et supervise que par un médecin qualifie expérimente dans le traitement des patients cancéreux.
Les patients traités par Cotellic en association à Zelboraf doivent être atteints d'un mélanome avec mutation BRAF V600 et le statut tumoral doit être confirmé par un test validé.
De plus, il convient de tenir compte de l'information professionnelle complète de Zelboraf qui est utilisé en association à Cotellic.
Posologie habituelle
La dose recommandée de Cotellic est de 60 mg (soit trois comprimés a 20 mg) une fois par jour.
Chaque dose de Cotellic se compose de trois comprimés pelliculés de 20 mg (60 mg) et doit ê tre prise une fois par jour pendant 21 jours consécutifs (jours 1 a 21 – phase de traitement), suivie d'une période sans traitement par Cotellic de 7 jours (jours 22 a 28 – pause thérapeutique). La prise de Cotellic suit ainsi un cycle de 28 jours (21 + 7).
Les comprimés pelliculés Cotellic peuvent être pris avec ou sans aliments (voir rubrique «Pharmacocinétique, absorption»). Les comprimés pelliculés Cotellic doivent être avalés entiers avec de l'eau.
Durée du traitement
Le traitement par Cotellic doit ê tre poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'a la survenue d'une toxicité inacceptable.
Prise retardée ou omission d'une dose
Si une dose est omise, elle peut être prise jusqu'a 12 heures avant la dose suivante afin de maintenir la fréquence d'administration a une prise par jour.
Vomissement
En cas de vomissement suite a l'administration de Cotellic, le patient concerné/la patiente concernée ne doit pas prendre de dose supplémentaire de Cotellic le même jour. Le traitement doit ê tre poursuivi le lendemain de la façon prescrite.
Ajustements posologiques
Recommandations générales
Les ajustements posologiques de Cotellic sont indépendantes de celles de Zelboraf.
Les recommandations concernant Cotellic figurent dans cette rubrique; concernant les recommandations relatives aux ajustements posologiques de Zelboraf, il convient de tenir compte de l'information professionnelle complète de Zelboraf.
La décision de réduire la dose de l'un des médicaments ou des deux doit ê tre basée sur l'évaluation clinique.
L'ajustement posologique de Cotellic doit reposer sur l'évaluation par le prescripteur de la sécurité ou de la tolérance de chaque patient.
Si des doses de Cotellic n'ont pas été prises suite a une toxicité, les doses non administrées ne doivent pas ê tre remplacées. Lorsque la dose de Cotellic a été réduite, elle ne doit pas ê tre augmentée ultérieurement.
Le tableau 1 contient les recommandations générales d'ajustements posologiques de Cotellic.
Tableau 1. Recommandations d'ajustements posologiques de Cotellic
| Grade (CTC-AE)* |
Dose recommandée de Cotellic |
| Grade 1 ou grade 2 (tolérable) |
Aucune réduction de dose |
| Grade 2 (intolérable) ou grade 3/4 |
|
| 1re survenue |
Interrompre le traitement jusqu'à un grade ≤1, reprendre le traitement à la dose de 40 mg une fois par jour |
| 2e survenue |
Interrompre le traitement jusqu'à un grade ≤1, reprendre le traitement à la dose de 20 mg une fois par jour |
| 3e survenue |
Envisager l'arrêt définitif du traitement. |
* L'intensité des évènements indésirables cliniques est évaluée selon les Critères terminologiques communs pour les évènements indésirables (Frequent Terminology Criteria for Adverse Events, CTC-AE) v4.0
Recommandations d'ajustements posologiques de Cotellic en cas de réactions médicamenteuses indésirables spécifiques
Dysfonction ventriculaire gauche
En cas de symptômes cardiaques attribués à Cotellic, un arrêt définitif du traitement par Cotellic doit ê tre envisage. En cas d'ajustement posologique de Cotellic, le traitement par Zelboraf peut ê tre poursuivi (si cliniquement indique). Il convient dans ce cas de tenir compte de l'information professionnelle complète de Zelboraf.
Tableau 2. Recommandations d'ajustements posologiques de Cotellic chez les patients présentant une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par rapport aux valeurs initiales
| Patient |
Valeur de la FEVG |
Ajustement posologique recommandé de Cotellic |
Valeur de la FEVG après une interruption du traitement |
Dose quotidienne recommandée de Cotellic |
| Asymptomatique |
≥50% (ou 40–49% et diminution absolue par rapport aux valeurs initiales <10%) |
Poursuivre le traitement à la même posologie |
N/A |
N/A |
| <40% (ou 40–49% et diminution absolue par rapport aux valeurs initiales ≥10%) |
Interrompre le traitement pendant 2 semaines |
Diminution absolue par rapport aux valeurs initiales <10% |
1re survenue: 40 mg |
| 2e survenue: 20 mg |
| 3e survenue: arrêt permanent |
| <40% (ou diminution absolue par rapport aux valeurs initiales ≥10%) |
Arrêt permanent |
| Symptomatique |
Sans objet |
Interrompre le traitement pendant 4 semaines |
Asymptomatique et diminution absolue par rapport aux valeurs initiales <10% |
1re survenue: 40 mg |
| 2e survenue: 20 mg |
| 3e survenue: arrêt permanent |
| Asymptomatique et <40% (ou diminution absolue par rapport aux valeurs initiales ≥10%) |
Arrêt permanent |
| Symptomatique quelle que soit la valeur de la FEVG |
Arrêt permanent |
Chez tous les patients reprenant le traitement a une dose de Cotellic réduite, une évaluation de la FEVG doit ê tre effectuée a environ 2 semaines, 4 semaines, 10 semaines et 16 semaines, puis selon la symptomatologie clinique.
Recommandations d'ajustements posologiques de Cotellic lors d'une utilisation en association à Zelboraf
Modifications des valeurs hépatiques
Lors de modifications des valeurs hépatiques d'un grade ≤2, le traitement par Cotellic doit être poursuivi à la posologie prescrite. L'utilisation de Zelboraf peut également être poursuivie, si cliniquement indiqué; l'information professionnelle complète de Zelboraf contient de plus amples informations.
Grade 3: poursuite du traitement par Cotellic à la posologie prescrite. La dose de Zelboraf peut être réduite, si cliniquement indiqué. Veuillez tenir compte de l'information professionnelle complète de Zelboraf.
Grade 4: interruption du traitement par Cotellic. L'utilisation de Zelboraf doit également être interrompue conformément à l'information professionnelle complète de Zelboraf. Lorsque les modifications des valeurs hépatiques régressent jusqu'au grade ≤1, le traitement par Cotellic doit être repris à une dose réduite de 20 mg et le traitement par Zelboraf à une posologie cliniquement adaptée. Veuillez tenir compte de l'information professionnelle complète de Zelboraf.
Lorsque les modifications des valeurs hépatiques ne régressent pas jusqu'au grade ≤1 en l'espace de 4 semaines ou en cas de réapparitions de nouvelles modifications des valeurs hépatiques de grade 4, le traitement par Cotellic doit être arrêté définitivement. L'utilisation de Zelboraf doit également être arrêtée définitivement conformément à l'information professionnelle complète de Zelboraf.
Élévation de la créatine phosphokinase (CPK)
Une modification ou une interruption de l'administration de Cotellic n'est pas nécessaire en cas d'élévation asymptomatique de la créatine phosphokinase (CPK) (voir rubriques «Effets indésirables et Anomalies biologiques»).
Le traitement par Zelboraf peut également e tre poursuivi si cliniquement indique. L'information professionnelle complète de Zelboraf contient de plus amples informations.
Photosensibilité
Une photosensibilité de grade ≤2 (tolérable) doit ê tre prise en charge par un traitement symptomatique. En cas de photosensibilité de grade 2 (intolérable) ou de grade ≥3, Cotellic doit ê tre suspendu jusqu'a la résolution a un grade ≤1. Le traitement par Zelboraf doit également être suspendu conformément à l'information professionnelle complète de Zelboraf. Le traitement peut ê tre réinstauré sans modification de la dose de Cotellic. La dose de Zelboraf doit ê tre réduite, si cliniquement indique. L'information professionnelle complète de Zelboraf contient de plus amples informations.
Éruption cutanée
Des éruptions cutanées peuvent survenir avec Cotellic ou Zelboraf. La dose de Cotellic peut ê tre soit suspendue soit réduite selon la symptomatologie clinique. La dose de Zelboraf peut également être soit suspendue soit réduite selon la symptomatologie clinique. L'information professionnelle complète de Zelboraf contient de plus amples informations.
Une éruption cutanée de grade ≤2 (tolérable) doit ê tre prise en charge par un traitement symptomatique.
En cas de grade 2 (intolérable) ou grade ≥3:
•en cas d'éruption cutanée acnéiforme: suivre les recommandations générales d'ajustements posologiques de Cotellic du Tableau 1. L'administration de Zelboraf peut ê tre poursuivie lorsque le traitement par Cotellic est modifié (si cliniquement indique). L'information professionnelle complète de Zelboraf contient de plus amples informations.
•en cas d'éruption cutanée non acnéiforme ou maculo-papuleuse: l'administration de Cotellic peut ê tre poursuivie sans ajustement (si cliniquement indiqué). La posologie de Zelboraf peut ê tre soit suspendue soit réduite, si cliniquement indiqué. L'information professionnelle complète de Zelboraf contient de plus amples informations.
Instructions spéciales pour la posologie
Insuffisance hépatique
La sécurité et l'efficacité de Cotellic n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).
On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère, c'est pourquoi aucune ajustement de la dose initiale ne peut être déterminée. La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Cotellic chez des patients présentant une insuffisance hépatique de modérée à sévère.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique de Cotellic n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population. La sécurité et l'efficacité de Cotellic n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients âgés
L'âge n'a aucun effet sur l'exposition au Cotellic (voir rubrique «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).
Aucun ajustement posologique de Cotellic n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Cotellic n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (<18 ans).
Sexe
Le sexe n'a aucun effet sur l'exposition au Cotellic (voir rubrique «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).
Contre-indications
Cotellic est contre-indiqué chez les patients avec une hypersensibilité connue au cobimetinib ou à l'un des autres composants.
Mises en garde et précautions
Se référer également à l'information professionnelle complète de Zelboraf utilise en association à Cotellic.
Rétinopathie séreuse
Des rétinopathies séreuses (accumulation de liquide dans les couches de la rétine) ont été rapportées chez des patients traités par des inhibiteurs de MEK, y compris Cotellic (voir rubrique «Effets indésirables»). La majorité des évènements ont été rapportés sous les termes choriorétinopathie ou décollement de la rétine.
Le délai médian de première survenue des évènements a type de rétinopathie séreuse était de 1 mois (entre 0 et 9 mois). La majorité des évènements observés dans le cadre de l'examen clinique ont été réversibles ou se sont améliorés jusqu'a un grade 1 asymptomatique après une interruption de traitement ou une réduction de dose.
Un examen ophtalmologique est recommandé pour les patients signalant l'apparition de troubles visuels ou l'aggravation de troubles visuels existants. En cas de diagnostic de rétinopathie séreuse, le traitement par Cotellic doit ê tre interrompu jusqu'a l'amélioration des symptômes visuels a un grade ≤1. Une rétinopathie séreuse peut ê tre prise en charge par une interruption du traitement, une réduction de dose ou par l'arrêt du traitement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi, Recommandations d'ajustements posologiques: tableau 1»).
Dysfonction ventriculaire gauche
Une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par rapport aux valeurs initiales a été observée chez des patients traités par Cotellic (voir rubrique «Effets indésirables»). Le délai médian de survenue initiale de ce type d'évènement était de 4 mois (1 a 7 mois).
La FEVG doit ê tre contrôlée avant le début du traitement afin d'évaluer les valeurs initiales, après le premier mois de traitement et au moins tous les trois mois par la suite, ou selon les indications cliniques jusqu'a l'interruption du traitement. La diminution de la FEVG par rapport aux valeurs initiales peut ê tre prise en charge par une suspension temporaire du traitement, une réduction posologique ou un arrêt du traitement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi, Recommandations d'ajustements posologiques, dysfonction ventriculaire gauche»).
Aucune étude n'a été menée chez les patients dont la FEVG était inférieure a la limite inférieure admissible (LIA) établie par l'établissement ou inférieure a 50% en début de traitement.
Modifications des valeurs hépatiques
Des modifications des valeurs hépatiques peuvent survenir lors de l'utilisation de Cotellic en association à Zelboraf, ainsi qu'en cas d'utilisation de Zelboraf en tant que monosubstance.
Chez les patients ayant été traités par Cotellic plus Zelboraf, des modifications des valeurs hépatiques ont été observées, en particulier des élévations de l'alanine-aminotransférase (ALAT), de l'aspartate aminotransférase (ASAT) et de la phosphatase alcaline (voir rubrique «Anomalies des valeurs biologiques, Effets indésirables»).
Avant l'instauration d'un traitement combiné, ainsi que pendant le traitement, les valeurs hépatiques devraient être surveillées tous les mois ou plus souvent si c'est cliniquement indiqué.
Les modifications des valeurs hépatiques sous traitement par Zelboraf devraient être traitées par l'interruption du traitement ou par la réduction de la dose. Des modifications des valeurs hépatiques de grade 4 devraient être traitées par l'interruption du traitement, par la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement tant par Cotellic que par Zelboraf (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi, ajustements posologiques»).
Traitement par de puissants inhibiteurs du CYP3A4
Il faut s'attendre à une forte augmentation des concentrations du cobimetinib en présence de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubrique «Interactions»). L'administration concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A n'est par conséquent pas recommandée.
Interactions
Effets de médicaments concomitants sur le cobimetinib
Inhibiteurs/inducteurs du CYP3A:
Le cobimetinib est métabolisé par le CYP3A; l'aire sous la courbe du cobimetinib a été augmentée de sept fois environ en présence d'un puissant inhibiteur du CYP3A (itraconazole) chez des sujets sains. Le cobimetinib est un substrat sensible du CYP3A, il est donc probable que l'exposition au cobimetinib sera significativement plus basse en présence des inducteurs du CYP3A. L'administration concomitante des inhibiteurs et des inducteurs puissants de CYP3A4/5 doit donc ê tre évitée. La prudence est de rigueur lorsque le cobimetinib est administre en association a un inhibiteur ou a un inducteur modéré de CYP3A.
Antiacides:
L'administration concomitante d'un inhibiteur de la pompe a protons ne modifie pas la pharmacocinétique du cobimetinib. Le cobimetinib a été administre en présence de rabe prazole (un inhibiteur de la pompe a protons) a des sujets sains dans le but de déterminer l'effet d'une augmentation du pH gastrique. Une augmentation du pH gastrique n'a pas affecté l'absorption du cobimetinib.
Effets du cobimetinib sur des médicaments concomitants
Substrats du CYP:
Des données in vitro indiquent que le cobimetinib est un inhibiteur du CYP3A et du CYP2D6. Une étude clinique d'interaction médicamenteuse menée chez des patients cancéreux a montré que la présence du cobimetinib n'altérait pas la concentration plasmatique du midazolam (un substrat sensible du CYP3A) et du dextrome thorphane (un substrat sensible du CYP2D6). Le cobimetinib peut donc ê tre administre avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A ou du CYP2D6.
Autres agents anti-cancéreux
Zelboraf:
Aucun signe d'interaction médicamenteuse cliniquement significative entre Cotellic et Zelboraf n'a été observé chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique.
Effets du cobimetinib sur les systèmes de transport de médicaments
Des études in vitro ont montré que le cobimetinib est un substrat, mais pas un inhibiteur, de la glycoprotéine P (P-gp). Des études in vitro ont également montre que le cobimetinib n'est pas un substrat de la BCRP (Breast Cancer Resistant Protein), mais un inhibiteur faible a modéré de celle-ci. Des études in vitro ont montré que le cobimetinib n'est pas un substrat des transporteurs OATP1B1, OATP1B3 et OCT1 intervenant dans le captage hépatique, mais les inhibe faiblement.
Lors de l'utilisation des doses de cobimetinib recommandées, aucune interaction cliniquement significative avec d'autres médicaments dont la pharmacocinétique est susceptible d'être influencée par l'inhibition de ces transporteurs ne devrait survenir (p.ex. statines).
Les comprimés pelliculés contiennent du lactose.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Cotellic chez la femme enceinte. Administre a des rates gestantes, le cobimetinib a induit une mortalité embryonnaire et des malformations fœtales des gros vaisseaux et du crâne a des expositions cliniquement pertinentes (voir rubrique «Données précliniques, tératogénicité»). Cotellic ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Il faut utiliser deux méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement par Cotellic et pendant au moins trois mois après l'arrêt du traitement.
La sécurité d'emploi de Cotellic pendant les contractions et l'accouchement n'a pas été déterminée.
Allaitement
L'excrétion de Cotellic dans le lait maternel n'est pas connue. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Il convient de décider soit d'arrêter l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par Cotellic, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude concernant l'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée.
Des troubles visuels ont été rapportés chez certains patients traités par Cotellic lors des essais cliniques (voir rubriques «Mises en garde et précautions, Rétinopathie séreuse» et «Effets indésirables»). Les patients doivent ê tre incités a la prudence si leur vision est altérée et qu'ils doivent conduire des véhicules ou utiliser des machines.
Effets indésirables
Études cliniques
La sécurité de Cotellic en association avec Zelboraf a été évaluée chez 254 patients présentant un mélanome avance porteurs d'une mutation BRAF V600 dans l'étude de GO28141.
Le délai médian de survenue des premiers évènements indésirables de grade ≥3 était de 0,5 mois dans le bras Cotellic plus Zelboraf versus 0,8 mois dans le bras placebo plus Zelboraf.
La sécurité de Cotellic en association avec Zelboraf a également été évaluée chez 129 patients présentant un mélanome avance porteurs d'une mutation BRAF V600 dans l'étude NO25395. Le profil de tolérance observe dans l'étude NO25395 était conforme a celui de l'étude GO28141.
Le tableau ci-dessous récapitule les effets indésirables survenus chez les patients traités par Cotellic en association à Zelboraf au cours de l'étude de phase III. Les catégories suivantes de fréquence ont été utilisées: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 a <1/10), occasionnels (≥1/1'000 a <1/100), rares (≥1/10'000 a <1/1'000), très rares (<1/10'000).
Tableau 3. Réactions indésirables de tous gradesa
a Fréquence: sur la base des évènements indésirables de tous grades survenus au cours de l'étude de phase III GO28141 dans le bras traité par Cotellic.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
Fréquents: carcinome baso-cellulaire, carcinome e pidermoi de cutané, kératoacanthome.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: élévation de la créatine phosphokinase (CPK) dans le sang (65%).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: déshydratation, hypophosphatémie, hyponatrémie, hyperglycémie.
Affections oculaires
Très fréquents: choriorétinopathie (12%).
Fréquents: vision trouble, décollement de la rétine, altération de la vision.
Affections cardiaques
Fréquents: diminution de la fraction d'éjection.
Affections vasculaires
Très fréquents: hypertension artérielle (14%), hémorragiesb (10%).
b nombre combiné, incluant hémorragies cérébrales, hémorragies du tractus gastro-intestinal, hémorragies du système reproducteur et hématurie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: pneumonie.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (57%), nausées (39%), vomissements (21%).
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: élévation de la gamma-glutamyltransfe rase (GGT) dans le sang (60%), élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) dans le sang (66%), élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT) dans le sang (69%), élévation de la phosphatase alcaline dans le sang (69%), élévation de la bilirubine dans le sang (33%).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: photosensibilitéc (41%), éruption cutanée (39%), éruption maculo-papuleuse (15%), dermatite acnéiforme (13%), hyperkératose (10%).
c nombre combiné, incluant des cas de réactions de photosensibilité, d'érythème solaire, de dermatite solaire et d'élastose actinique.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: pyrexie (26%).
Informations complémentaires sur certaines réactions indésirables
Hémorragie
Des évènements hémorragiques ont été rapportés plus fréquemment dans le bras Cotellic plus Zelboraf que dans le bras placebo plus Zelboraf (tous types et tous grades: 10% vs 6%): hémorragies cérébrales (1% vs 0%), hémorragies du tractus gastro-intestinal (3% vs 1%), hémorragies du système reproducteur (2% vs 1%) et hématurie (2% vs 1%).
La majorité des évènements ont été de grade 1 ou 2, non graves (9% des patients dans le bras Cotellic plus Zelboraf versus 5% des patients dans le bras placebo plus Zelboraf). Des évènements de grades 3 a 5 ont été observés respectivement chez 1% et 0,4% des patients.
Le délai médian de première survenue était de 2,8 mois (entre 0,0 et 12,7 mois) dans le bras Cotellic plus Zelboraf.
Photosensibilité
Une photosensibilité a été observée avec une fréquence supérieure dans le bras Cotellic plus Zelboraf par rapport au bras placebo plus Zelboraf (41% vs 31%). La majorité des évènements était de grade 1 ou 2, des évènements de grade ≥3 étant survenus chez 3% des patients du bras Cotellic plus Zelboraf versus 0% dans le bras placebo plus Zelboraf.
Il n'a été observé aucune tendance en termes de délai de survenue d'évènements de grade ≥3. Les évènements a type de photosensibilité de grade ≥3 dans le bras Cotellic plus Zelboraf ont été traités par des médicaments topiques primaires et une interruption temporaire du traitement par Cotellic et Zelboraf (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi, Recommandations d'ajustements posologiques: tableau 1»).
Aucun signe de photosensibilité n'a été observé avec Cotellic administre en monothérapie.
Carcinome épidermoïde cutané, kératoacanthome et hyperkératose
Des carcinomes épidermoïdes cutanés ont été rapportés avec une fréquence inférieure dans le bras Cotellic plus Zelboraf par rapport au bras placebo plus Zelboraf (tous les grades: 3% vs 11%). Des kératoacanthomes ont également été observés avec une fréquence inférieure dans le bras Cotellic plus Zelboraf par rapport au bras placebo plus Zelboraf (tous grades: 1% vs 8%). Une hyperkératose a été rapportée avec une fréquence inférieure dans le bras Cotellic plus Zelboraf par rapport au bras placebo plus Zelboraf (tous grades: 10% vs 29%).
Anomalies des valeurs biologiques
Les anomalies biologiques hépatiques de grade >3 étaient comparables dans le bras Cotellic plus vémurafénib et dans le bras vémurafénib plus placebo.
Surdosage
Aucun cas de surdosage chez l'homme n'a été rapporté au cours des essais cliniques. En cas de suspicion de surdosage, l'administration de Cotellic doit être suspendue, et un traitement symptomatique doit ê tre instaure. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage en Cotellic.
Propriétés/Effets
Code ATC: L01XE
Mécanisme d'action/pharmacodynamique
La voie MAPK (mitogen-activated protein kinase)/MEK (extracellular signal regulated kinase) est une voie de signalisation majeure qui régule la prolifération, le cycle, la survie cellulaires, l'angiogenèse et la migration cellulaire.
Cotellic, administre par voie orale, est un inhibiteur allostérique hautement sélectif qui cible MEK1/2. Il a montré une forte puissance inhibitrice dans les tests biochimiques et cellulaires, ainsi qu'une large activité antitumorale in vivo dans des modèles de xénogreffes tumorales, y compris des modèles porteurs de mutations BRAF et KRAS.
Les études biochimiques et structurelles ont montré que Cotellic interagit avec la protéine kinase MEK de manière moins sensible aux changements conformationnels dynamiques observés avec l'état de phosphorylation de MEK. Par conséquent, Cotellic maintient l'affinité de liaison et l'activité inhibitrice lorsque MEK est phosphorylée. Compte tenu de ce mécanisme d'inhibition allostérique propre, il a été montre que Cotellic exerce l'activité la plus forte dans des lignées de cellules cancéreuses et des tumeurs comportant des concentrations élevées de MEK phosphorylée, comme cela est fréquemment observe dans les tumeurs porteuses de mutations BRAF.
Des études précliniques ont montré qu'un traitement par Cotellic de cellules et de tumeurs cancéreuses dysrégulées par la voie MAPK inhibait la phosphorylation d'ERK1/2, le seul substrat connu de MEK1/2. La médiation fonctionnelle de la voie MAPK dépend de l'activité d'ERK1/2, qui phosphoryle des protéines cibles cytoplasmiques et nucléiques qui induisent la progression du cycle cellulaire ainsi que la prolifération, la survie et la migration des cellules. Cotellic s'oppose ainsi a l'activité promitogène et oncogène induite par la voie MAPK en inhibant MEK1/2.
En ciblant simultanément BRAF et MEK, l'association de Zelboraf à Cotellic inhibe la réactivation de la voie MAPK par l'intermédiaire de MEK1/2, ce qui renforce l'inhibition du signal, accroit l'apoptose des cellules tumorales et amplifie les réponses tumorales de façon plus importante que Zelboraf seul, dans des modèles précliniques.
Efficacité clinique
Étude GO28141
L'étude multicentrique GO28141, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, de phase III avait pour objectif d'évaluer la sécurité et l'efficacité de Cotellic en association avec Zelboraf, par rapport à Zelboraf plus placebo chez des patients atteints de mélanome inopérable non résécable (stade IIIc) ou métastatique (stade IV) porteurs d'une mutation BRAF V600.
Les caractéristiques initiales principales étaient les suivantes: 58% des patients étaient des hommes, l'âge médian était de 55 ans (entre 23 et 88 ans), 60% présentaient un mélanome métastatique de stade M1c et la proportion de patients présentant une élévation de LDH était de 46,3% dans le bras Cotellic plus Zelboraf et de 43,0% dans le bras placebo plus Zelboraf.
Après confirmation de la présence d'une mutation BRAF V600 a l'aide du test de la mutation BRAF V600 cobas® 4800, 495 patients présentant un mélanome non résécable ou métastatique ont été randomisés pour recevoir l'un des traitements suivants:
•placebo une fois par jour les jours 1 a 21 de chaque cycle de traitement de 28 jours et 960 mg de Zelboraf deux fois par jour les jours 1 a 28;
•Cotellic 60 mg une fois par jour les jours 1 a 21 de chaque cycle de traitement de 28 jours et 960 mg de Zelboraf deux fois par jour les jours 1 a 28.
Le critère d'évaluation primaire était la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS) évaluée par le médecin investigateur. Les critères d'efficacité secondaires ont été les suivants: survie globale (Overall Survival, OS) et taux de réponse objective (Overall Response Rate, ORR).
•Le HR stratifié pour la PFS était de 0,58 (IC à 95%: 0,46, 0,72) en faveur de l'association de Cotellic et Zelboraf. La PFS médiane dans le bras sous Cotellic et Zelboraf était de 12,3 mois (IC à 95%: 9,46, 13,37) contre 7,2 mois (IC à 95%: 5,55, 7,49) dans le bras témoin avec Zelboraf et placebo. Les bénéfices concernant la PFS ont été observés dans tous les sous-groupes de patients préspécifiés. Les sous-groupes de patients préspécifiés incluaient le stade de la maladie (M1C vs IIIc/M1a/M1b), la valeur initiale LDH (élevée vs normale) et le statut mutationnel (BRAF V600E vs V600K).
•Dans le bras sous Cotellic et Zelboraf, l'ORR confirmé était de 69,6% (IC à 95%: 63,5%, 75,3%; CR: 15,8%, PR: 53,8%, SD: 17,8%) contre 50,0% (IC à 95%: 43,6%, 56,4%; CR: 10,5%, PR: 39,5%, SD: 37,1%) dans le bras témoin avec Zelboraf et placebo.
•L'OS médiane n'était médiane pas encore atteinte dans les deux bras de traitement au moment de cette analyse intermédiaire préspécifiée. L'HR de l'OS était de 0,65 (IC à 95%: 0,42, 1,00; Log-rank p = 0,0463) en faveur du bras sous Cotellic et Zelboraf.
Dans chaque bras de traitement, l'état de santé général/la qualité de vie liée à la santé, le degré de sévérité des symptômes et les troubles fonctionnels provoqués par les symptômes ont chacun été mesurés en tant que données subjectives au moyen du questionnaire EORTC QLQ-C30. Tous les domaines fonctionnels (cognitif, émotionnel, social, se rapportant au rôle et physique) et la plupart des symptômes (manque d'appétit, constipation, insomnie, nausées et vomissements, dyspnée, douleurs, grande fatigue) n'ont pas présenté de modification cliniquement pertinente (élévation ou diminution de ≥10 points par rapport à la valeur enregistrée en début de traitement) et ils étaient comparables dans les deux bras de traitement. Les patients du bras sous Cotellic plus Zelboraf n'ont présenté une aggravation significative de la diarrhée au EORTC QLQ-C30 qu'au jour 15 du cycle 1 et au jour 15 du cycle 2 par rapport au début de l'étude, mais pas ultérieurement.
Étude NO25395
L'étude de phase Ib, NO25395, a été conduite dans le but d'évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'efficacité de Cotellic en association à Zelboraf pour le traitement de patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 (telle que détectée par le test de mutation Cobas® 4800 BRAF V600).
129 patients ont été inclus dans cette étude: 63 patients étaient naïfs de traitement par inhibiteur de BRAF (i-BRAF) et 66 patients avaient progressé sous traitement préalable par Zelboraf. Parmi la population de l'étude (n=129), 85 patients (66%) avaient reçu précédemment un traitement systémique.
Les résultats chez la population naïve de traitement par i-BRAF de l'étude NO25395 étaient généralement cohérents avec ceux de l'essai GO28141.
Le taux de réponse objective a été de 87% chez les patients naïfs de traitement par i-BRAF (n=63), dont 10% ont présente une réponse complète. La durée médiane de la réponse a été de 12,5 mois. La PFS médiane a été de 13,7 mois chez les patients naïfs de traitement par i-BRAF, avec une durée médiane de suivi de 12,7 mois.
Le taux de réponse objective a été de 15% chez les patients ayant progressé sous Zelboraf (n=66). La durée médiane de la réponse a été de 6,7 mois et la PFS médiane de 2,8 mois chez ces patients.
Pharmacocinétique
Les paramètres pharmacocinétiques (PC) du cobimetinib ont été caractérisés chez des patients cancéreux et des volontaires sains dans des études de phase I.
Absorption
Le taux d'absorption du cobimetinib était modéré avec un Tmax médian de 2,4 h a la suite de l'administration orale de 60 mg chez des patients cancéreux. La Cmax et l'AUC0-24 moyenne a l'état d'équilibre étaient respectivement de 273 ng/ml et 4340 ng*h/ml. Le rapport d'accumulation moyen a l'état d'équilibre était de 2,4 fois.
La pharmacocinétique du cobimetinib était linéaire pour des doses comprises entre 10 mg et 100 mg.
La biodisponibilité absolue du cobimetinib était de 45,9% (IC a 90%: 39,7%, 53,1%) chez des sujets sains. Une étude de l'équilibre de masse chez l'homme a été menée chez des sujets sains et a montré que le cobimetinib était principalement métabolisé et éliminé dans les fèces. La fraction absorbée était de ~88%, indiquant une absorption élevée avec un métabolisme de premier passage significatif.
La pharmacocinétique du cobimetinib n'a pas été modifiée a la suite de son administration avec un repas riche en lipides comparativement a son administration a jeun chez des sujets sains. Le cobimetinib peut ê tre pris au cours ou en dehors des repas, car la présence d'aliments ne modifie pas sa pharmacocinétique.
Distribution
Le cobimetinib est lie a 94,8% aux protéines plasmatiques humaines in vitro. Aucune liaison préférentielle aux érythrocytes humains n'a été observée (rapport sang/plasma: 0,93).
Le volume de distribution était de 1050 l a la suite de l'administration intraveineuse d'une dose de 2 mg chez des sujets sains. Le volume apparent de distribution était de 806 l chez des patients cancéreux, sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population.
Métabolisme
Le cobimetinib et ses métabolites ont été caractérisés lors d'une étude d'équilibre de masse chez des sujets sains.
En moyenne, 94% de la dose ont été récupérés en 17 jours. Le cobimetinib a été principalement métabolisé et éliminé dans les fèces; il n'y avait pas de métabolite prédominant.
L'oxydation par les CYP3A et la glucuronidation par l'UGT2B7 apparaissent être les voies majeures du métabolisme du cobimetinib. De plus, aucun métabolite oxydatif représentant plus de 10% de radioactivité circulante totale ou métabolite spécifiquement humain n'a été décelé dans le plasma. La substance active inchangée présente dans les fèces et l'urine représentait respectivement 6,6% et 1,6% de la dose administrée, ce qui indique que le cobimetinib est principalement métabolisé et que son élimination rénale est minime.
Élimination
La clairance (CL) plasmatique moyenne du cobimetinib était de 10,7 l/h a la suite de l'administration d'une dose intraveineuse de 2 mg. La CL plasmatique apparente moyenne du cobimetinib était de 13,8 l/h a la suite de l'administration d'une dose orale de 60 mg chez des patients cancéreux.
La demi-vie d'élimination moyenne du cobimetinib a la suite d'une administration orale était de 43,6 heures (intervalle: 23,1 a 69,6 heures). Après administration du cobimetinib radiomarqué chez des sujets sains, la récupération moyenne de la réactivité était de 94,3%, 76,5% et 17,8% de la dose administrée étant respectivement excrétés dans les fèces et les urines. Le pourcentage du cobimetinib inchangé éliminé dans les fèces et les urines était respectivement de 6,6% et de 1,6%.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population, le sexe, l'ethnicité, le score ECOG initial, une insuffisance rénale légère et modérée n'ont pas affecté les propriétés pharmacocinétiques du cobimetinib. L'âge et le poids corporel initiaux ont été identifiés comme des covariables statistiquement significatives respectivement sur la clairance du cobimetinib et le volume de distribution. Cependant, une analyse de sensibilité suggère qu'aucune de ces covariables n'a eu d'impact cliniquement significatif sur l'exposition a l'état d'équilibre.
Sexe
L'exposition au cobimetinib n'a pas varié en fonction du sexe, selon une analyse de pharmacocinétique de population ayant inclus 210 femmes et 277 hommes.
Patients âgés
L'exposition au cobimetinib n'a pas varié en fonction de l'âge, selon une analyse de pharmacocinétique de population ayant inclus 133 patients âgés de ≥65 ans.
Insuffisance rénale
Sur la base des données précliniques et de l'étude d'équilibre de masse chez l'homme, le cobimetinib est principalement métabolisé et son élimination rénale est minime. Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été menée chez des patients insuffisants rénaux.
Une analyse de pharmacocinétique de population utilisant des données provenant de 151 patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CLCR] de 60 à moins de 90 ml/min), 48 patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLCR de 30 à moins de 60 ml/min) et 286 patients dont la fonction rénale était normale (CLCR supérieure ou égale a 90 ml/min) a montré que la CLCR n'avait pas d'influence significative sur l'exposition au cobimetinib.
Une insuffisance rénale légère a modérée n'influence pas l'exposition au cobimetinib, sur la base de l'analyse de pharmacocinétique de population. La nécessite éventuelle des ajustements posologiques chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne peut ê tre déterminée en raison de données limitées.
Insuffisance hépatique
Aucune étude pharmacocinétique du cobimetinib n'a été menée chez des insuffisants hépatiques.
Données précliniques
Pharmacologie de sécurité
Allongement de l'intervalle QT
In vitro, le cobimetinib a induit une inhibition modérée du canal ionique hERG, (CI50 = 0,5 μM [266 ng/ml]), qui a été environ 18 fois plus élevée qu'aux concentrations plasmatiques maximales [Cmax] avec la dose de 60 mg (Cmax non lie e = 14 ng/ml [0,03 μM]).
De plus, l'étude pharmacologique préclinique relative à la sécurité cardiovasculaire chez le chien n'a pas mis en évidence d'allongement de l'intervalle QT, à une exposition toutefois infrathérapeutique. Dans l'expérimentation in vitro, l'association de vémurafénib plus 0,3 μM de cobimétinib a réduit le hERG-IC50 du vémurafénib de moitié, ce qui suggère un effet additif.
Toxicité après administrations répétées
Dans des études relatives à la toxicité après administrations répétées chez le chien et le rat, des modifications dégénératives, généralement réversibles, ont été observées dans différents organes-cibles à des concentrations plasmatiques inférieures aux concentrations cliniquement efficaces. Il s'agit du foie (nécrose hépatocellulaire centrolobulaire et hypertrophie hépatocellulaire périportale), des reins (dilatation tubulaire corticale et nécrose papillaire), du système hématopoïétique (apoptose dans la moelle osseuse et dans les tissus lymphatiques), du tractus gastro-intestinal (dégénérescence de l'épithélium/nécrose), de la peau (nécrose, acanthose) et de la glande surrénale (dégénérescence corticale) chez le rat. Le foie et la moelle osseuse ont également été identifiés comme organes-cibles pour le vérumafenib, c'est pourquoi une toxicité accrue peut apparaître en cas d'administration concomitante du cobimetinib et du vérumafénib. Il est probable que cela soit important pour l'homme et a en partie aussi été confirmée par des résultats cliniques.
Carcinogénicité
Aucune étude du potentiel cancérogène du cobimetinib n'a été menée.
Mutagénicité
Les études standard de la génotoxicité du cobimetinib ont toutes été négatives.
Fertilité
Aucune étude spécifique n'a été menée chez l'animal afin d'évaluer l'effet du cobimetinib sur la fertilité.
Lors des études toxicologiques après administrations répétées, des modifications dégénératives ont été observées dans les tissus des organes reproducteurs, dont un accroissement de l'apoptose et de la nécrose dans les corps jaunes et les vésicules séminales, les cellules épithéliales de l'épididyme et du vagin chez le rat et les cellules épithéliales de l'épididyme chez le chien. L'effet du cobimetinib sur la fertilité humaine n'est pas connu.
Teratogénicité
Administre a des rates gestantes, le cobimetinib a induit une mortalité embryonnaire et des malformations fœtales des gros vaisseaux et du crâne a des expositions systémiques d'environ 0,9 a 1,4 fois l'exposition clinique plasmatique humaine selon l'AUC.
Autres
Le cobimetinib a présenté une phototoxicité in vitro, sans toutefois provoquer in vivo de modifications cutanées ou oculaires comme signe de phototoxicité chez le rat pigmenté.
Remarques particulières
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Élimination
À la fin du traitement ou après péremption, les médicaments non utilisés doivent être restitués dans leur emballage d'origine au lieu où ils ont été délivrés (médecin ou pharmacien), afin qu'ils soient éliminés de façon appropriée.
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C. Tenir hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation
65620 (Swissmedic).
Titulaire de l’autorisation
Roche Pharma (Suisse) SA, 4153 Reinach.
Mise à jour de l’information
Août 2015.
Présentation
| Quantité |
CHF |
Cat. de remise |
Cat. de remboursement |
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| COTELLIC cpr pell 20 mg (ec 09/15) |
63 pce (ec 09/15) |
|
A | Publié le 28.08.2015
V2015-11-12
http://compendium.ch/mpro/mnr/26727/html/fr?Platform=Desktop
罗氏MEK抑制剂Cotellic获批准治疗晚期黑色素瘤
2015年11月10日，瑞士制药巨头罗氏（Roche）开发的一款口服靶向抗癌药cobimetinib获得瑞士药品管理局（Swissmedic）批准，联合罗氏自身已上市抗癌药Zelboraf（vemurafenib，威罗菲尼），用于BRAF V600突变阳性晚期黑色素瘤患者的治疗。此次批准，是cobimetinib获得的全球首个监管批准，该药在瑞士将以品牌名Cotellic销售。在美国，FDA已授予cobimetinib联合Zelboraf治疗BRAF V600突变黑色素瘤的孤儿药地位，并将于2015年11月11日做出审查决定；在欧盟，也预计将在年底前收获审查决定。
cobimetinib是一种口服小分子MEK抑制剂，MEK是一种蛋白激酶，是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的一部分，该通路可促进细胞的分裂和存活，在人类癌症（包括黑色素瘤）中往往处于激活状态。cobimetinib旨在选择性阻断MEK蛋白的活性，从而阻断其下游的信号通路传导。
cobimetinib由Exelixis公司内部发现，罗氏于2006年底达成一项全球协议，获得了cobimetinib的授权，开发用于多种实体瘤的治疗。根据双方达成的协议，如果cobimetinib获得美国FDA批准，Exelixis将获得该药在美国市场50%的利润分成，以及美国以外市场销售额的特许权使用费。
cobimetinib上市后，cobimetinib+Zelboraf联合用药方案将有助于增强罗氏在BRAF V600突变黑色素瘤治疗领域的地位。对Exelixis而言，cobimetinib的获批也标志着该公司内部发现的第2款产品获得监管批准，近日，该公司另一款口服靶向抗癌药cabozantinib在美国监管方面也传来了喜讯，FDA已授予cabozantinib二线治疗晚期肾细胞癌的突破性药物资格。
cobimetinib的获批，是基于关键III期coBRIM研究的数据，该研究在495例先前未经治疗的、携带BRAF V600突变的不可切除性局部晚期或转移性黑色素瘤患者中开展，调查了cobimetinib联合Zelboraf的疗效和安全性。数据显示，与Zelboraf治疗组相比，cobimetinib+Zelboraf联合治疗组无进展生存期（中位PFS：12.3 vs 7.2个月）显著延长，客观缓解率更高（ORR：70% vs 50%），达到了研究的主要终点。
除了开发cobimetinib联合Zelboraf治疗黑色素瘤外，罗氏目前也正在调查cobimetinib联合其他药物（包括免疫疗法）用于多种类型肿瘤的治疗，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、结肠癌、三阴乳腺癌和黑色素瘤。
Cotellic(Cobimetinib Tablets)
in combination with ZELBORAF® (vemurafenib) for BRAF V600E or V600K(+) unresectable or metastatic melanoma
INDICATIONS AND USAGE
COTELLIC (cobimetinib) is indicated for the treatment of patients with unresectable or metastatic melanoma with a BRAF V600E or V600K mutation, in combination with ZELBORAF® (vemurafenib).
Limitation of Use: COTELLIC is not indicated for treatment of patients with wild-type BRAF melanoma.
IMPORTANT SAFETY INFORMATION
WARNINGS AND PRECAUTIONS
Review the Full Prescribing Information for ZELBORAF for information on the serious risks of ZELBORAF.
New Primary Malignancies
New primary malignancies, cutaneous and non-cutaneous, can occur with COTELLIC.
Cutaneous Malignancies
•In Trial 1, the following cutaneous malignancies or premalignant conditions occurred in the COTELLIC with ZELBORAF arm and the ZELBORAF arm, respectively: cutaneous squamous cell carcinoma (cuSCC) or keratoacanthoma (KA) (6% and 20%), basal cell carcinoma (4.5% and 2.4%), and second primary melanoma (0.8% and 2.4%). Among patients receiving COTELLIC with ZELBORAF, the median time to detection of first cuSCC/KA was 4 months (range: 2 to 11 months), and the median time to detection of basal cell carcinoma was 4 months (range: 27 days to 13 months). The time to onset in the 2 patients with second primary melanoma was 9 months and 12 months
•Perform dermatologic evaluations prior to initiation of therapy and every 2 months while on therapy. Manage suspicious skin lesions with excision and dermatopathologic evaluation. No dose modifications are recommended for COTELLIC. Conduct dermatologic monitoring for 6 months following discontinuation of COTELLIC when administered with ZELBORAF
Non-cutaneous Malignancies
•Based on its mechanism of action, ZELBORAF may promote growth and development of malignancies. In Trial 1, 0.8% of patients in the COTELLIC with ZELBORAF arm and 1.2% of patients in the ZELBORAF arm developed non-cutaneous malignancies
•Monitor patients receiving COTELLIC, when administered with ZELBORAF, for signs or symptoms of non-cutaneous malignancies
Hemorrhage
Hemorrhage, including major hemorrhages defined as symptomatic bleeding in a critical area or organ, can occur with COTELLIC
•In Trial 1, the incidence of grade 3-4 hemorrhages was 1.2% in patients receiving COTELLIC with ZELBORAF and 0.8% in patients receiving ZELBORAF. Hemorrhage (all grades) was 13% in patients receiving COTELLIC with ZELBORAF and 7% in patients receiving ZELBORAF. Cerebral hemorrhage occurred in 0.8% of patients receiving COTELLIC with ZELBORAF and in none of the patients receiving ZELBORAF. Gastrointestinal tract hemorrhage (3.6% vs 1.2%), reproductive system hemorrhage (2.0% vs 0.4%), and hematuria (2.4% vs 0.8%) also occurred at a higher incidence in patients receiving COTELLIC with ZELBORAF compared with patients receiving ZELBORAF
•Withhold COTELLIC for grade 3 hemorrhagic events. If improved to grade 0 or 1 within 4 weeks, resume COTELLIC at a lower dose level. Discontinue COTELLIC for grade 4 hemorrhagic events and any grade 3 hemorrhagic events that do not improve
Cardiomyopathy
•Cardiomyopathy, defined as symptomatic and asymptomatic decline in left ventricular ejection fraction (LVEF), can occur with COTELLIC. The safety of COTELLIC has not been established in patients with a baseline LVEF that is either below institutional lower limit of normal (LLN) or below 50%
•In Trial 1, patients were assessed for decreases in LVEF by echocardiograms or MUGA at baseline, Week 5, Week 17, Week 29, Week 43, and then every 4 to 6 months thereafter while receiving treatment. Grade 2-3 decrease in LVEF occurred in 26% of patients receiving COTELLIC with ZELBORAF and 19% of patients receiving ZELBORAF. The median time to first onset of LVEF decrease was 4 months (range: 23 days to 13 months). Of the patients with decreased LVEF, 22% had dose interruption and/or reduction and 14% required permanent discontinuation. Decreased LVEF resolved to above the LLN or within 10% of baseline in 62% of patients receiving COTELLIC with a median time to resolution of 3 months (range: 4 days to 12 months)
•Evaluate LVEF prior to initiation, 1 month after initiation, and every 3 months thereafter until discontinuation of COTELLIC. Manage events of left ventricular dysfunction through treatment interruption, reduction, or discontinuation. In patients restarting COTELLIC after a dose reduction or interruption, evaluate LVEF at approximately 2 weeks, 4 weeks, 10 weeks, and 16 weeks, and then as clinically indicated
Severe Dermatologic Reactions
Severe rash and other skin reactions can occur with COTELLIC.
•In Trial 1, grade 3 to 4 rash occurred in 16% of patients receiving COTELLIC with ZELBORAF and in 17% of patients receiving ZELBORAF, including grade 4 rash in 1.6% of patients receiving COTELLIC with ZELBORAF and 0.8% of the patients receiving ZELBORAF. The incidence of rash resulting in hospitalization was 3.2% in patients receiving COTELLIC with ZELBORAF and 2.0% in patients receiving ZELBORAF. In patients receiving COTELLIC, the median time to onset of grade 3 or 4 rash events was 11 days (range: 3 days to 2.8 months). Among patients with grade 3 or 4 rash events, 95% experienced complete resolution, with the median time to resolution of 21 days (range: 4 days to 17 months)
•Interrupt, reduce the dose, or discontinue COTELLIC for severe dermatologic reactions
Serous Retinopathy and Retinal Vein Occlusion
Ocular toxicities can occur with COTELLIC, including serous retinopathy (fluid accumulation under layers of the retina).
•In Trial 1, ophthalmologic examinations, including retinal evaluation, were performed pretreatment and at regular intervals during treatment. Symptomatic and asymptomatic serous retinopathy was identified in 26% of patients receiving COTELLIC with ZELBORAF. The majority of these events were reported as chorioretinopathy (13%) or retinal detachment (12%). The time to first onset of serous retinopathy events ranged from 2 days to 9 months. The reported duration of serous retinopathy ranged from 1 day to 15 months. One patient in each arm developed retinal vein occlusion
•Perform an ophthalmologic evaluation at regular intervals and any time a patient reports new or worsening visual disturbances. If serous retinopathy is diagnosed, interrupt COTELLIC until visual symptoms improve. Manage serous retinopathy with treatment interruption, dose reduction, or with treatment discontinuation
Hepatotoxicity
Hepatotoxicity can occur with COTELLIC.
•The incidences of grade 3-4 liver laboratory abnormalities in Trial 1 among patients receiving COTELLIC with ZELBORAF compared with patients receiving ZELBORAF were 11% vs 6% for alanine aminotransferase, 7% vs 2.1% for aspartate aminotransferase, 1.6% vs 1.2% for total bilirubin, and 7% vs 3.3% for alkaline phosphatase. Concurrent elevation in ALT >3x the upper limit of normal (ULN) and bilirubin >2x ULN in the absence of significant alkaline phosphatase >2x ULN occurred in one patient (0.4%) receiving COTELLIC with ZELBORAF and no patients receiving single-agent ZELBORAF
•Monitor liver laboratory tests before initiation of COTELLIC and monthly during treatment, or more frequently as clinically indicated. Manage grade 3-4 liver laboratory abnormalities with dose interruption, reduction, or discontinuation of COTELLIC
Rhabdomyolysis
Rhabdomyolysis can occur with COTELLIC.
•In Trial 1, grade 3-4 CPK elevations, including asymptomatic elevations over baseline, occurred in 12% of patients receiving COTELLIC with ZELBORAF and 0.4% of patients receiving ZELBORAF. The median time to first occurrence of grade 3-4 CPK elevations was 16 days (range: 12 days to 11 months) in patients receiving COTELLIC with ZELBORAF; the median time to complete resolution was 15 days (range: 9 days to 11 months). Elevation of serum CPK increase of more than 10x the baseline value with a concurrent increase in serum creatinine of 1.5x or greater compared with baseline occurred in 3.6% of patients receiving COTELLIC with ZELBORAF and in 0.4% of patients receiving ZELBORAF
•Obtain baseline serum CPK and creatinine levels prior to initiating COTELLIC, periodically during treatment, and as clinically indicated. If CPK is elevated, evaluate for signs and symptoms of rhabdomyolysis or other causes. Depending on the severity of symptoms or CPK elevation, dose interruption or discontinuation of COTELLIC may be required
Severe Photosensitivity
Photosensitivity, including severe cases, can occur with COTELLIC.
•In Trial 1, photosensitivity was reported in 47% of patients receiving COTELLIC with ZELBORAF: 43% of patients with Grades 1 or 2 photosensitivity and the remaining 4% with Grade 3 photosensitivity. Median time to first onset of photosensitivity of any grade was 2 months (range: 1 day to 14 months) in patients receiving COTELLIC with ZELBORAF, and the median duration of photosensitivity was 3 months (range: 2 days to 14 months). Among the 47% of patients with photosensitivity reactions on COTELLIC with ZELBORAF, 63% experienced resolution of photosensitivity reactions.
•Advise patients to avoid sun exposure, wear protective clothing, and use a broad-spectrum UVA/UVB sunscreen and lip balm (SPF ≥30) when outdoors. Manage intolerable grade ≥2 photosensitivity with dose modifications
Embryo-Fetal Toxicity
•Based on its mechanism of action and findings from animal reproduction studies, COTELLIC can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. In animal reproduction studies, oral administration of cobimetinib in pregnant rats during the period of organogenesis was teratogenic and embryotoxic at doses resulting in exposures (area under the curves [AUCs]) that were 0.9 to 1.4 × those observed in humans at the recommended human dose of 60 mg
•Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.
— Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with COTELLIC and for 2 weeks following the final dose of COTELLIC
— Advise women of childbearing potential and men to use appropriate contraceptive measures during ZELBORAF therapy and for at least 2 months after discontinuation of ZELBORAF
Most Common Adverse Reactions for COTELLIC
•The most common (≥20%) adverse reactions with COTELLIC were diarrhea, photosensitivity reaction, nausea, pyrexia and vomiting. The most common (≥5%) grade 3-4 laboratory abnormalities are increased GGT, increased CPK, hypophosphatemia, increased ALT, lymphopenia, increased AST, increased alkaline phosphatase, and hyponatremia |
