——Imlygic（Talimogene laherparepvec）为皮肤和淋巴结黑色素瘤病变治疗第一个溶瘤病毒治疗 美国FDA批准Imlygic（Talimogene laherparepvec）用于皮肤及淋巴结黑色素瘤病变治疗，该药物也是FDA批准的首个溶瘤病毒治疗药物。 FDA生物制品评价和研究中心主任说：“黑色素瘤是一种严重疾病可进展和播散至机体其他部位，变成难以治疗,” “这个批准提供患者和卫生保健提供者对黑色素瘤一种新治疗。” 因为Imlygic是一种被修饰的活溶瘤疱疹病毒疗法，也可能发生疱疹病毒感染。鉴于这点，Imlygic不应给予有免疫系统抑制活妊娠的个体。 批准日期：2015年10月27日；公司：Amgen Inc. IMLYGIC(talimogene laherparepvec)悬液为病变内注射 美国初次批准：2015 适应证和用途 IMLYGIC是一种遗传上修饰的溶瘤病毒治疗适用为有黑色素瘤初始手术后复发患者中不可切除的皮肤，皮下，和淋巴结病变的局部治疗。 使用限制：IMLYGIC未曾显示改善总生存或对内脏转移有影响。 剂量和给药方法 ⑴ IMLYGIC通过注射至皮肤，皮下，和/或淋巴结病变给药。 ⑵  推荐开始剂量是直至最大4 mL的IMLYGIC在一个浓度106(1百万)斑块形成单位(PFU)每mL. 随后剂量应被给予直至4 mL的IMLYGIC在浓度108(100百万)PFU每mL。 剂型和规格 注射液: 106(1百万) PFU每mL, 108(100百万) PFU每mL在一次性小瓶中 禁忌证 ⑴ 免疫力低下患者 ⑵ 妊娠患者 警告和注意事项 ⑴ 意外暴露于IMLYGIC：意外暴露可能导致的传播IMLYGIC和疱疹感染. 卫生保健提供者和密切接触应避免与被注射的病变，敷料，或被治疗患者的体液直接接触。是免疫力低下或妊娠卫生保健提供者不应制备或给予IMLYGIC。如发生意外暴露，被暴露隔天应清洁受影响区域。 ⑵  疱疹感染：发生发展疱疹感染患者应被忠告遵循标准卫生的习惯预防病毒传播。 ⑶  注射部位合并症：继续IMLYGIC治疗前考虑风险和获益如持久感染或延迟愈合发生发展。 ⑷  免疫介导事件：在有患有自身免疫疾病患者或发生免疫介导事件患者继续治疗前开始治疗前考虑风险和获益。 ⑸  注射部位浆细胞瘤：在有多发性骨髓瘤患者或治疗期间发生浆细胞瘤患者考虑风险和获益。 不良反应 在IMLYGIC-治疗患者最常报道的不良药物反应(≥ 25%)是疲乏，胃寒，发热，恶心，流感样疾病，和注射部位疼痛。 报告怀疑不良反应，联系Amgen电话1-855-IMLYGIC(1-855-465-9442)或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。 特殊人群中使用 ⑴ 妊娠：生育潜能妇女应被忠告用IMLYGIC治疗期间使用一种避孕有效方法预防妊娠。 ⑵ 哺乳：终止药物或哺乳。 供应/贮存和处置 供应 ● IMLYGIC是作为一个无菌冻结悬液在一次性使用，环烯烃聚合物(COP)塑料树脂小瓶与一个氯化丁基橡胶瓶塞，铝密封，和聚丙烯帽供应。每小瓶含一个可回收最小体积1mL。 ● 小瓶帽是颜色编码： o 106(1百万)PFU每mL是浅绿(NDC 55513-078-01). o 108(100百万)PFU每mL是皇家蓝(NDC 55513-079-01). 贮存和处置 ● 在−90°C至−70°C(−130°F至 −94°F)贮存和运输IMLYGIC。 ● 避光保护IMLYGIC。 ● 用前贮存IMLYGIC在纸箱中。 ● 给药前立即解冻IMLYGIC[见剂量和给药方法(2.2)]。 ● 直至给药前立即不要抽吸IMLYGIC至一个注射器[见剂量和给药方法(2.2)]. Imlygic (talimogene laherparepvec/T-Vec) General Information Imlygic (talimogene laherparepvec) is a genetically modified oncolytic viral therapy. Imlygic is specifically indicated for the local treatment of unresectable cutaneous, subcutaneous, and nodal lesions in patients with melanoma recurrent after initial surgery. Imlygic is supplied as a suspension for intralesional injection. Imlygic should be administered by injection into cutaneous, subcutaneous, and/or nodal lesions that are visible, palpable, or detectable by ultrasound guidance. Imlygic is provided in single-use vials of 1 mL each in two different dose strengths: 10*6 (1 million) plaque-forming units (PFU) per mL (light green cap) – for initial dose only and 10*8 (100 million) PFU per mL (royal blue cap) – for all subsequent doses. The initial recommended dose is up to 4 mL at a concentration of 10*6 (1 million) PFU per mL. The recommended dose for subsequent administrations is up to 4 mL at a concentration of 10*8 (100 million) PFU per mL. Please see drug label for recommended dose schedule and dose volume determination. FDA批准溶瘤病毒Imlygic（Talimogene laherparepvec）治疗黑色素瘤 10月27日，FDA批准了talimogene laherparepvec（Imlygic）作为首次手术后复发的黑色素瘤患者不可切除病灶的局部治疗方案。在本周早些时候，EMA的CHMP刚刚推荐该药在欧洲进行审批。这是首个获得FDA批准的溶瘤病毒类治疗药物，其获批的依据是大型随机对照Ⅲ期临床试验OPTiM研究的结果。 FDA批准了talimogene laherparepvec（T-Vec，Imlygic，安进公司）用于首次手术后复发的黑色素瘤患者不可切除的皮肤、皮下和淋巴结病灶的局部治疗。这是首个获得FDA批准的溶瘤病毒类治疗药物。 T-Vec是一种经过基因修饰的1型单纯疱疹病毒（HSV-1），它可以在肿瘤细胞内复制并表达免疫激活蛋白粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。将其直接注射到黑色素瘤病灶中可造成肿瘤细胞的溶解，从而使肿瘤细胞破裂，并释放出肿瘤源性抗原和GM-CSF，加速抗肿瘤的免疫应答。然而据安进公司称，该作用的确切机制尚不清楚。 “晚期黑色素瘤依旧是一种治疗起来很复杂的疾病，在患者的治疗过程中需要用到各种不同的治疗方式。” Rutgers新泽西癌症研究所临床医学副主任，癌症免疫治疗协会主席，使该药通过审批的关键试验（OPTiM研究）的负责人Howard L. Kaufman博士表示，“作为一种溶瘤病毒治疗方案，（Imlygic）是一种独特的治疗手段，为首次手术后复发的不可切除的黑色素瘤患者提供了一种适宜的治疗选择。” T-Vec的治疗过程是由一系列直接向黑色素瘤病灶注射该药构成的。在首次注射3周之后进行第二次注射，然后每两周注射一次持续至少6个月，在需要进行其它治疗方案或无可注射病灶时中止注射。 本周早些时候，欧洲药品管理局（EMA）的人用药品委员会（CHMP）推荐该药在欧洲进行审批。而在今年4月底，FDA的两个专家小组——抗肿瘤药物专家委员会（ODAC）和细胞、组织和基因疗法专家委员会（CTGTAC）的专家以22：1的投票结果支持该药上市。 这次咨询委员会的会议结果多少有些令人惊讶，因为在会前FDA的简报中对该药存在很多疑问，并且有“在目前这个领域已经有很多新型的治疗方案获得了审批，该药能否提供令人满意的收益-风险比还尚不明确”的陈述。 FDA是基于OPTiM研究1的结果作出此次批准的。该研究是一项随机对照试验，共招募了436位发生远端转移或有不可切除区域的黑色素瘤患者。其中295位患者接受T-Vec治疗，141位患者接受GM-CSF治疗。 研究的主要终点是持续缓解率（DRR），即从最初12个月内开始持续时间超过6个月的完全缓解率+部分缓解率。次要终点包括总生存和总缓解率。 T-Vec组DRR显著高于GM-CSF组（16.3% vs. 2.1%；比值比8.9；P<0.001）。在持续缓解的患者中，29.1%的患者获得持续完全缓解，70.8%的患者获得持续部分缓解。T-Vec组中位缓解发生时间为4.1个月（1.2-16.7个月）。 T-Vec组也有更高的总缓解率（26.4% vs. 5.7%；P<0.001）。总体上来看，T-Vec组中共有32位患者（10.8%）获得完全缓解，而GM-CSF组中完全缓解患者仅有1位（<1%）。 中位治疗失败时间T-Vec组为8.2个月，GM-CSF组为2.9个月（风险比HR=0.42），中位总生存分别为23.3个月和18.9个月（HR=0.79；P=0.051），未达到统计学显著。 最常见的副作用为寒战、发热、注射点疼痛、恶心、流感样症状和疲劳。最常见的严重副作用有疾病进展、蜂窝组织炎和发热，任何一种副作用的发生率均未超过2%。 由于这种治疗方案使用的是活的基因修饰的单纯疱疹病毒，因此疱疹病毒感染同样有可能发生。故而该药的禁忌人群中包括孕妇和免疫受损的患者。免疫受损的患者包括有原发性或获得性免疫抑制病史、白血病、淋巴瘤、AIDS或其它由人类免疫缺陷病毒感染引起的临床表现、以及正在接受免疫抑制治疗的患者。在这些患者中有可能发生致命性的疱疹病毒感染和传播。