10月27日，美国FDA批准Imlygic（Talimogene laherparepvec）用于皮肤及淋巴结黑色素瘤病变治疗，该药物也是FDA批准的首个溶瘤病毒治疗药物。黑色素瘤是一种严重的疾病，它可以进展及扩散到身体其它部位，然后变得难以治疗，FDA生物制剂评价与研究中心主任、医学博士Midthun称。此次的批准为患者及医疗保健供应者提供了一种用于黑色素瘤的新型治疗药物。
皮肤癌是美国最常见形式的癌症。黑色素瘤是皮肤癌的一种，它是皮肤癌相关死亡的主要因素，这种疾病最常由暴露于紫外线而引起。据美国癌症研究所提供的信息，2015年将有大约7.4万美国人被确诊患有黑色素瘤，而大约有1万人会死于这种疾病。
Imlygic 是一种基因改良的活体溶瘤细胞疱疹病毒治疗药物，它用来治疗不能通过手术完全切除的黑色素瘤病变。Imlygic被直接注射入黑色素瘤病灶，然后它在癌细胞内进行复制，最终导致细胞破裂并死亡。
Imlygic 的治疗过程包括向黑色素瘤病灶进行一系列的注射。在初次注射之后，第二次注射要在三周之后，以后的剂量每两周注射一次，至少注射6个月，除非需要其它治疗药物或不需要再向病灶进行注射治疗。
Imlygic 的安全性及有效性在一项多中心研究的436名不能手术切除的转移性黑色素瘤受试者中得到评价。在受试者皮肤及淋巴结中的黑色素瘤病灶以 Imlygic 或一种对照药物进行至少6个月的治疗，或直到没有剩余的可注射病灶。
这项研究显示，接受Imlygic治疗的研究受试者有16.3%的人其皮肤及淋巴结中黑色素瘤病灶减小，并且这种减小持续至少6个月，相比之下，接受对照药物治疗的受试者中有2.1%的人达到这一标准。然而，Imlygic一直未显示能改善总生存期或对已扩散到大脑、骨、肝脏、肺或其它内脏器官的黑色素瘤有效果。
在临床研究受试者中，观察到的最常见副作用是疲劳、发冷、发热、恶心、类似流感症状及注射部位疼痛。由于Imlygic是一种改良的活体溶瘤细胞疱疹病毒治疗药物，所以也会发生疱疹病毒感染。鉴于这种情况，Imlygic 不应用于有免疫系统抑制或怀孕的患者。Imlygic 由加利福尼亚州千橡市安进的下属子公司 BioVex 生产。
IMLYGIC安全和有效使用，请参阅完整处方资料
批准日期：2015年10月27日；公司：Amgen Inc.
IMLYGIC(talimogene laherparepvec)悬液为病变内注射
美国初次批准：2015
适应证和用途
IMLYGIC是一种遗传上修饰的溶瘤病毒治疗适用为有黑色素瘤初始手术后复发患者中不可切除的皮肤，皮下，和淋巴结病变的局部治疗。
使用限制：IMLYGIC未曾显示改善总生存或对内脏转移有影响。(1)
剂量和给药方法
⑴ IMLYGIC通过注射至皮肤，皮下，和/或淋巴结病变给药。(2)
⑵ 推荐开始剂量是直至最大4mL的IMLYGIC在一个浓度106(1百万)斑块形成单位(PFU)每mL. 随后剂量应被给予直至4mL的IMLYGIC在浓度108(100百万)PFU每mL。(2)
剂型和规格
注射液: 106 (1百万) PFU每mL, 108(100百万) PFU每mL在一次性小瓶中(3)
禁忌证
⑴ 免疫力低下患者(4.1)
⑵ 妊娠患者(4.2)
警告和注意事项
⑴ 意外暴露于IMLYGIC：意外暴露可能导致的传播IMLYGIC和疱疹感染. 卫生保健提供者和密切接触应避免与被注射的病变，敷料，或被治疗患者的体液直接接触。是免疫力低下或妊娠卫生保健提供者不应制备或给予IMLYGIC。如发生意外暴露，被暴露隔天应清洁受影响区域。(5.1)
⑵  疱疹感染：发生发展疱疹感染患者应被忠告遵循标准卫生的习惯预防病毒传播。(5.2)
⑶  注射部位合并症：继续IMLYGIC治疗前考虑风险和获益如持久感染或延迟愈合发生发展。(5.3)
⑷  免疫介导事件：在有患有自身免疫疾病患者或发生免疫介导事件患者继续治疗前开始治疗前考虑风险和获益。(5.4)
⑸  注射部位浆细胞瘤：在有多发性骨髓瘤患者或治疗期间发生浆细胞瘤患者考虑风险和获益。(5.5)
不良反应
在IMLYGIC-治疗患者最常报道的不良药物反应(≥ 25%)是疲乏，胃寒，发热，恶心，流感样疾病，和注射部位疼痛。(6)
报告怀疑不良反应，联系Amgen电话1-855-IMLYGIC(1-855-465-9442)或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。
特殊人群中使用
⑴ 妊娠：生育潜能妇女应被忠告用IMLYGIC治疗期间使用一种避孕有效方法预防妊娠。(8.1)
⑵ 哺乳：终止药物或哺乳。(8.2)
完整处方资料
1 适应证和用途
IMLYGIC是一种遗传上修饰的溶瘤病毒治疗适用为不可切除的皮肤，皮下，和淋巴结病变有黑色素瘤初始手术后复发患者中为局部治疗。
使用限制：IMLYGIC未曽显示改善总生存或对内脏转移有影响。
2 剂量和给药方法
只为病变内注射。不静脉内给药。
2.1 剂量
通过注射至皮肤，皮下，和/或可见到，触摸到，或通过超声指导检测到淋巴结病变给予IMLYGIC。
IMLYGIC是在一次用小瓶中各在1 mL两个不同剂量强度规格提供：
• 106(1百万)斑块形成单位[plaque-forming units(PFU)]每mL(浅绿色帽)– 只为初次剂量。
• 108(100百万)PFU每mL(皇家蓝帽)–对所有随后剂量
推荐剂量和给药时间表
对每次治疗访问对所有被注射组合病变注射总体积不应超过4 mL。在每次治疗访问时或跨越治疗的完整疗程不可能注射所有病变。以前被注射和/或为被注射的病变在随后治疗访问时可被注射。初次推荐剂量是至在一个浓度106(1百万)PFU每mL至4 mL的IMLYGIC。对随后给药的推荐剂量为直至4 mL的IMLYGIC在一个浓度108(100百万)PFU每mL。在表1中显示对IMLYGIC的推荐剂量和给药时间表。

剂量体积测定(每病变)
使用表2确定每个病变IMLYGIC注射的体积。

当病变聚集在一起，按照表2注射它们如单一病变。
继续IMLYGIC治疗共至少6个月直至需要其他治疗或直至没有可注射的病变治疗。
如在完全缓解出现新不可切除的皮肤，皮下，或淋巴结病变重新开始IMLYGIC治疗。
2.2 制备和处置
卫生保健提供者有免疫力低下或妊娠不应制备或给予IMLYGIC和不应与IMLYGIC注射部位，敷料，或被治疗患者的体液直接接触[见警告和注意事项(5.1)]。
避免意外暴露于IMLYGIC和为IMLYGIC制备，给予，和处置遵循通用生物危害的预防措施：
● 当制备或给予IMLYGIC穿戴个人防护装备(防护衣或实验室大衣，安全眼镜或面罩，和手套)。
● 避免意外暴露于IMLYGIC，尤其是与皮肤，眼和粘膜接触。
o 处置前覆盖任何暴露的伤口。
o一个意外职业性暴露的事件中(如，通过飞溅至眼或粘膜)，用清洁水冲洗共至少15分钟。
o 在暴露于破损的皮肤或针刺事件，用肥皂和水和/或一种消毒剂彻底地清洁受影响的区域。
● 用一种杀病毒剂处理所有 IMLYGIC泄露例如1%氯化钠和用吸水材料涂抹。
● 按照通用生物危害品注意事项遗弃所有已与IMLYGIC接触的材料(如，小瓶，注射器，针头，棉纱布，手套，口罩，或敷料)。
● 忠告患者放置使用过敷料和清洗材料至一个密封塑料袋和遗弃在生活垃圾。
解冻IMLYGIC小瓶
1. 确定需要注射的总体积，直至4 ml[见剂量和给药方法(2.1)]。
2. 在室温[20º至25ºC(68º至77ºF)]解冻冻结的IMLYGIC小瓶直至IMLYGIC是液体(约30分钟)。不要暴露小瓶至较高温度。解冻期间保持小瓶在原纸盒内。
3. 轻轻旋转。不要摇晃。
4. 解冻后，立即给予IMLYGIC或贮存在原始小瓶和纸盒，在冰箱中避光保护[2°至8°C(36°至46°F)]共不长于表3指定的时间。在IMLYGIC解冻后不要再冻结。遗弃冰箱中任何IMLYGIC留下小瓶不长于表3指定的时间。

 
5. 准备无菌注射器和针头。为抽吸IMLYGIC可使用18–26G可拆卸针和为注射可使用22–26G可拆卸针。为更好控制注射推荐小单位注射器(如，0.5 mL胰岛素注射器)。
6. 使用无菌术，取下小瓶帽和从小瓶抽吸产品至注射器，注意总体积。避免注射器装载产品时产生气溶胶，和如可得到使用一个生物安全柜。
2.3 给药
遵循以下步骤给予患者IMLYGIC：
注射前
1. 用酒精棉拭清洁病变和周围区域和让干燥。
2. 需要时用局部麻醉剂处理注射部位。局部麻醉剂不要注入病变。注射麻醉剂在病变周围。注射
1. 病变内注射IMLYGIC至可见到，可触摸到，或通过超声指导检测到的皮肤，皮下，和/或淋巴结病变。使用单一插入点，沿着多个轨道，针头径向范围允许达到的病变范围实现均匀和完全分散。如果病变是大于针头径向可能使用多个插入点。

2. 通过在病变内拉回针头又不退出病变，在病变内均匀和完全地注射IMLYGIC。需要时多次重新改变针头方向同时注射余下剂量的IMLYGIC。继续直至全剂量均匀和完全地分散。
3. 当取出针头时，从病变缓慢地撤回避免在插入点IMLYGIC的泄漏。
4. 对将被注射的其他病变重复在注射前下步骤1-2和注射下步骤1-3。
5. 任何时候针头完全地从一个病变取出，和每次一个不同病变被注射时使用新针头。
注射后
1. 用无菌纱布对注射部位加压共至少30秒。
2. 用酒精擦拭注射部位和周围区域。
3. 换手套和用一个吸水垫和干闭塞敷料覆盖被注射的病变。
4. 用酒精擦拭闭塞敷料外部。
5. 忠告患者：
● 如注射部位是漏液和渗出每次治疗访问后保持注射部位覆盖共至少第一周或更长
● 置换敷料如它脱落。
3 剂型和规格
● 只为初次剂量：106(1百万)PFU每mL溶液在1 mL一次性小瓶(浅绿色帽)
● 随后剂量：108(100百万)PFU每mL溶液在1 mL一次性小瓶(皇家蓝帽)
4 禁忌证
4.1 免疫力低下患者
IMLYGIC是一种活，减毒单纯疱疹病毒和在是免疫力低下患者可能致威胁生命传播疱疹感染。不要给IMLYGIC至免疫力低下患者，包括那些有原发性或获得性免疫缺陷状态，白血病，淋巴瘤，AIDS或感染用人免疫缺陷病毒感染其他临床表现病史，那些用免疫抑制治疗[见非临床毒理学(13.2)].
4.2 妊娠患者
不要给IMLYGIC至妊娠患者。
5 警告和注意事项
5.1 意外暴露于IMLYGIC
意外暴露可能导致的传播IMLYGIC和疱疹感染。曽报道在卫生保健提供者制备和给予IMLYGIC期间意外针刺和飞溅至眼。
卫生保健提供者，密切接触(家庭成员，护理人员，性伴侣，或共享同一床人)，妊娠妇女，和新出生应避免与被注射的病变，敷料，或被治疗患者的体液直接接触[见剂量和给药方法(2.2)]。免疫力低下或妊娠的卫生保健提供者不应制备或给予IMLYGIC。
护理人员应戴保护性手套当帮助患者应用或置换包扎敷料和观察对遗弃使用过敷料，手套，和清洁材料安全性注意事项[见剂量和给药方法(2.2)]。
在一个意外暴露于IMLYGIC的事件中，被暴露个体应用肥皂盒水和/或一种消毒剂彻底地清洁受影响区域。如发生疱疹感染体征或症状，被暴露个体应联系其卫生保健提供者为适当治疗[见警告和注意事项(5.2)]。
患者应避免接触或刮伤注射部位或其包扎敷料，因这样做可能导致无意转移 transfer of IMLYGIC至机体其他区域。
5.2 疱疹感染
在临床研究中，用IMLYGIC治疗患者中曾报道疱疹感染(包括唇疮疹[cold sores]和疱疹角膜炎)。免疫力低下患者中曽发生传播疱疹感染[见禁忌证(4.1)]。
发生怀疑疱疹-样病变患者应遵循标准卫生实践预防病毒传播。患者或密切接触与怀疑疱疹感染也应联系其卫生保健提供者评价病变。怀疑疱疹病变应向Amgen报告电话1-855-IMLYGIC(1-855-465-9442);患者或密切接触有为进一步感染的特征随访测试的选择。
IMLYGIC是对阿昔洛韦[acyclovir]敏感。阿昔洛韦或其他抗病毒药可能干扰IMLYGIC的有效性。所以，给予抗病毒药处理疱疹感染前考虑IMLYGIC治疗的风险和获益。
5.3 注射部位合并症
IMLYGIC治疗期间可能发生肿瘤组织的坏死或溃疡。在临床研究中曽报道蜂窝组织炎和全身性细菌感染。建议仔细伤口护理和感染注意事项，尤其是如组织坏死导致开放性伤口。
在临床研究中，曽报道注射部位受损的愈合。IMLYGIC可能增加有风险因子患者中(如，注射部位以前受辐射或在血管化差区域病变)受损愈合风险。一例患者IMLYGIC注射后6个月由于一个受感染的非-愈合伤口下肢截肢。这个伤口区域IMLYGIC治疗前曽被手术和辐射处理和有以前伤口的合并症。
如有持久感染或注射部位延迟愈合，继续用IMLYGIC治疗前考虑IMLYGIC的风险和获益。
5.4 免疫介导事件
IMLYGIC可能导致免疫介导事件. 在临床研究中，在用IMLYGIC治疗患者中曽报道免疫介导事件，包括肾小球肾炎，血管炎，肺炎，银屑病恶化，和白癜风。
在有患自身免疫疾病患者开始治疗前或在发生免疫介导事件患者继续治疗前考虑IMLYGIC的风险和获益。
5.5在注射部位浆细胞瘤
在一项临床研究中，在一例有阴燃[smoldering]多发性骨髓瘤患者给予MLYGIC后曾报道临近注射部位浆细胞瘤。
在有多发性骨髓瘤患者或治疗期间发生浆细胞瘤患者中考虑IMLYGIC的风险和获益。
6 不良反应
最常报道的不良药物反应(≥ 25%)in IMLYGIC-治疗患者是疲乏，胃寒，发热，恶心，流感样疾病，和注射部位疼痛。.
在说明书另外节中更详细讨论以下不良反应：
● 疱疹感染[见警告和注意事项(5.2)]
● 注射部位合并症[见警告和注意事项(5.3)]
6.1 临床研究经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在一项开放，随机化临床研究有被考虑将不能外科切除的IIIB，IIIC，和 IV期黑色素瘤患者， 419例接受至少1剂或IMLYGIC(n = 292)或皮下给予粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)(n = 127)患者评价IMLYGIC的安全性[见临床研究(14)]。暴露至 IMLYGIC中位时间为23周(5.3个月)。26例患者被暴露至IMLYGIC共至少1年。
报道的大多数不良反应的严重程度是轻度或中度和一般地在72小时内解决。最常见3级或更高不良反应是蜂窝组织炎[见警告和注意事项(5.3)]。
IMLYGIC治疗期间任何时间可能发生发热，胃寒，和流感样疾病但治疗的头3个月期间更频。
下面表4列出在临床研究中在IMLYGIC臂比较GM-CSF臂发生率5%或更高的不良反应[见临床研究(14)]。
在开放，随机化研究包括肾小球肾炎，白癜风，蜂窝组织炎，和口疱疹。在伴随IMLYGIC其他不良反应。

7 药物相互作用
IMLYGIC是对阿昔洛韦敏感. 阿昔洛韦或其他抗疱疹病毒药可能干扰IMLYGIC的有效性。未曽用IMLYGIC进行药物相互作用研究。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
在妊娠妇女中未曽用IMLYGIC进行适当和对照良好研究。在妊娠小鼠进行的一项研究曽观察到对胚胎胎儿发育没有影响. 研究的设计限制应用动物数据至人类[见数据]。
在美国一般人群，主要出生缺陷和临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别为2-4%和15-20%。
临床考虑
如当用IMLYGIC时患者成为妊娠，患者应被告知对胎儿和新生儿潜在危害。用IMLYGIC治疗期间生育潜能妇女应被忠告使用有效避孕方法预防妊娠。
如一位妊娠妇女有一种感染有野生型-单纯疱疹病毒类型1(HSV-1)(原发或再激活)，有对病毒跨越胎盘屏障潜能和还有出生期间由于病毒脱落传播的风险。有野生型HSV-1感染曽被伴随严重不良效应，包括多-器官衰竭和死亡，如一个胎儿或新生儿接触野生型疱疹感染。而迄今在妊娠妇女中没有关于对IMLYGIC感染临床数据，如IMLYGIC是以相同方式作用，对胎儿或新生儿可能有风险。
数据
动物数据
免疫低下妊娠小鼠在器官形成期间IMLYGIC被静脉给予在剂量直至4 × 108(400百万)PFU每kg(在一个PFU每kg基础上，与最大临床剂量比较较高60-倍)观察到对胚胎-胎儿发育没有影响。在合并胎儿血液中IMLYGIC DNA水平是或低于分析检测水平。研究设计缺陷包括：
1)给予IMLYGIC表达人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(huGM-CSF)，它在小鼠中没有生物学上活性；；
2)不知道在妊娠小鼠中静脉给药后IMLYGIC越胎盘动力学; 和
3)不知道根据体重从动物外推IMLYGIC剂量的意义。
8.2 哺乳
风险总结
没有关于IMLYGIC在人乳汁中的存在，对哺乳喂养的影响，或对乳汁生成的影响的信息。哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对IMLYGIC的临床需求和哺乳喂养婴儿来自IMLYGIC或来自母体所患情况任何潜在的不良影响一并考虑。
临床考虑
因为在人乳汁中可能发现医药产品，应做出决定是否终止哺乳或哺乳时终止IMLYGIC。
8.3 生殖潜能女性和男性
未进行非临床或临床研究评价the effect of IMLYGIC对生育力的影响。
8.4 儿童使用
未曽确定在儿童患者中IMLYGIC 的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在临床研究中，老年患者(≥ 65岁)和较年轻患者间未观察到安全性和疗效中总体差别。
8.6 肾受损
未进行临床研究评价肾受损对IMLYGIC药代动力学影响。
8.7 肝受损
未曽进行临床研究评价肝受损对IMLYGIC的药代动力学影响。
10 药物过量
没有用IMLYGIC过量的临床经验。在临床研究中曽给予剂量直至4 mL在剂量强度108(100百万)PFU每mL每2 周(最大累计剂量222.5 × 108 PFU)，没有剂量-限制毒性的证据。未曽确定可被安全地给予的最大剂量IMLYGIC。在怀疑药物过量的事件中，如需要时患者应开始被对症地治疗和支持性措施[见警告和注意事项(5)]。
11 一般描述
IMLYGIC(talimogene laherparepvec)是为病变内注射一种无菌悬液。IMLYGIC是一种活，减毒 HSV-1曽被遗传上修饰以表达huGM-CSF。对IMLYGIC母本病毒是一个初级分离株，它随后被改变用重组方法导致基因缺失和插入。
每小瓶含1 mL可输送体积的IMLYGIC在或1 × 106(1百万)PFU每mL或1 × 108(100百万)PFU每mL浓度和以下赋形剂：磷酸氢二钠二水合物(15.4 mg)，磷酸二氢钠二水合物(2.44 mg)，氯化钠(8.5 mg)，肌醇(40 mg)，山梨糖醇(20 mg)，和注射用水。
106(1百万)PFU每mL小瓶IMLYGIC含从其冻结状态解冻后一个清澈至半透明液体。108(100百万)PFU每mL小瓶IMLYGIC含从其冻结状态解冻后一个半-透明至不透明液体。在各自小瓶至可能含白色，可见的，各种形状，含病毒颗粒。
每小瓶IMLYGIC还可能含的残留组分VERO细胞包括DNA和蛋白和胎牛血清的痕量。
产品不会防腐剂。
12 临床药理学
12.1 作用机制
IMLYGIC曽被遗传上修饰肿瘤内复制和产生免疫刺激蛋白GM-CSF。IMLYGIC导致肿瘤裂解，随后通过肿瘤来源抗原的释放，它与病毒来源GM-CSF一起可能促进抗肿瘤免疫反应。
但是，确切作用机制是不知道。
12.3 药代动力学
生物分布(在机体内和病毒脱落(排泄/分泌)
用一种定量聚合酶链反应(qPCR)分析测定IMLYGIC病毒DNA水平在各种组织和分泌。还使用病毒感染性测定在注射部位和在一些潜在的疱疹性病变定量传染的 IMLYGIC。
非临床数据
小鼠重复肿瘤内给药后，主要地在肿瘤，血液，脾，淋巴结，肝，心，和肾检测到IMLYGIC DNA。在骨髓，眼。泪腺，鼻黏膜，或粪中没有检测到IMLYGIC DNA。在被注射的肿瘤中发现IMLYGIC DNA最高的水平。IMLYGIC的末次给予后在被注射的肿瘤自始至终84天和在血样品至始至终14天发现IMLYGIC DNA。
临床数据
在一项正在进行的研究病变内给予IMLYGIC的生物分布和脱落测定IMLYGIC DNA和病毒在血液，口粘膜，尿，注射部位，和包扎敷料。在初始20例有黑色素瘤患者接受IMLYGIC病变内注射在一个剂量和时间表相似于临床研究[见临床研究(14)]，可得到的数据表明研究期间在17例(85%)患者血液中和4例(20%)患者在尿中存在IMLYGIC DNA。在治疗天在尿中检测到IMYLGIC DNA的峰水平。在3例(15%)患者各在单个时间点在注射部位检测到传染性IMLYGIC病毒，和所有在初次注射后头一周内。在14例(70%)患者在研究期间包扎敷料的外面对IMLYGIC DNA是阳性；但是，包扎敷料外面没有检测到传染性病毒。包扎敷料外面有IMLYGIC DNA可测量水平的患者数随时间降低。在第三次治疗的13例被测试患者没有可测量到的DNA。
13 非临床毒理学
13.2 动物毒理学和/或药理学
重复肿瘤内给予2 × 108(200百万)PFU每kg(根据体重外推的最大推荐临床剂量30-倍) 在免疫低下小鼠中没有显示任何不良效应。严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠重复肿瘤内注射 IMLYGIC在一个剂量最大推荐临床剂量30-倍发生全身病毒感染(病毒包涵体或在胃肠道中肠神经元，肾上腺，皮肤，胰岛细胞，眼，松果体腺，和脑中坏死).
14 临床研究
在一项多中心，开放，随机化临床研究在有IIIB，IIIC，和IV期被考虑将是不能手术切除的黑色素瘤患者中评价IMLYGIC的病变内注射的与皮下给予GM-CSF比较的安全性和疗效。IMLYGIC是被注射至皮肤，皮下，或淋巴结黑色素瘤病变和是不被注射的至内脏病变。允许以前对黑色素瘤全身治疗。患者有活动性脑转移，骨转移，广泛内脏疾病，原发性眼或粘膜和色素瘤，免疫抑制的证据，或接受治疗有一个全身抗疱疹药被排除研究外。
研究包括250例(57%)男性和186例(43%)妇女。均数年龄为63(范围：22至94)岁。大多数患者(98%)是白种人。70%患者有基线东部肿瘤协作组(ECOG)性能状态零。70%患者有IV期疾病 (27% M1a；21% M1b；和22% M1c)，和30%有III期疾病。53%患者曽接受以前对黑色素瘤治疗(除了或添加至手术，辅助治疗，或辐射)，和58%是基线时对野生型HSV-1血清阳性。
总共436例患者被随机化接受或IMLYGIC(n = 295)或GM-CSF(n = 141).IMLYGIC被通过病变内注射给药在第1天一个初始浓度106(1百万)PFU每mL，接着在第21天和其后每2周通过一个浓度108(100百万)PFU每mL，在一个剂量直至4 mL每次访问。GM-CSF以天疗程被皮下，即，125 μg/m2每天共14天接着14天无GM-CSF给药。
患者将被治疗共至少6个月或直至无可注射的病变。在这个阶段时期，治疗可能继续尽管在存在病变大小继续增加和/或新病变的发生发展，除非患者发生不可耐受毒性或研究者相信停止治疗或对黑色素瘤给予其他治疗是患者最佳利益。治疗6个月后，患者被继续治疗直至临床上相关疾病进展(即，疾病进展伴随性能状态下降和/或在研究者意见要求另外治疗)，直至12个月。在开始治疗后12个月时患者经历一个反应可以继续治疗共直至另外6个月，除非没有剩余可注射的病变或疾病进展。所有患者被随访为生存状态共至少36个月。
主要疗效结局是持久反应率(DRR)，被定义为有完全缓解(CR)或部分缓解(PR)维持继续地共最小6个月患者的百分率。肿瘤反应被确定按照世界卫生组织(WHO)反应修饰的标准允许患者发生新病变或已存在病变的疾病进展继续治疗和将以后对肿瘤反应评价。
在总体研究人群中。IMLYGIC臂中DRR为16.3%和GM-CSF臂中2.1%。未校正的相对风险是7.6(95% CI：2.4，24.1)，与一个p-值< 0.0001。在IMLYGIC臂至反应中位时间为4.1(范围：1.2 至16.7)个月。
IMLYGIC和GM-CSF臂间总生存(OS)无统计显著差别。在IMLYGIC臂总研究人群至中位总生存时间OS为22.9个月和在GM-CSF臂为19.0个月(p = 0.116)。
16 如何供应/贮存和处置
如何供应
● IMLYGIC是作为一个无菌冻结悬液在一次性使用，环烯烃聚合物(COP)塑料树脂小瓶与一个氯化丁基橡胶瓶塞，铝密封，和聚丙烯帽供应。每小瓶含一个可回收最小体积1 mL。
● 小瓶帽是颜色编码：
o 106(1百万)PFU每mL是浅绿(NDC 55513-078-01).
o 108(100百万)PFU每mL是皇家蓝(NDC 55513-079-01).
贮存和处置
● 在−90°C至−70°C(−130°F至 −94°F)贮存和运输IMLYGIC。
● 避光保护IMLYGIC。
● 用前贮存IMLYGIC在纸箱中。
● 给药前立即解冻IMLYGIC[见剂量和给药方法(2.2)]。
● 直至给药前立即不要抽吸IMLYGIC至一个注射器[见剂量和给药方法(2.2)].
17 患者咨询资料
忠告患者和/或密切接触者：
● 阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)。
● 遵循以下指导预防病毒传播[见警告和注意事项(5.1)]：
o 避免与注射部位，敷料，或患者的体液直接接触。
o 当更换敷料时戴手套。
o 避免接触或刮伤注射部位。
o 每次治疗访问后保持覆盖注射部位共至少头一周或更长如注射部位是漏液和渗出敷料如脱落置换。
o使用过敷料和清洁材料在家用垃圾密封塑料袋中遗弃。
● 育儿潜能女性患者用IMLYGIC治疗期间应使用一种有效避孕方法预防妊娠[见禁忌证(4.2)和特殊人群中使用(8.1)]。
● 密切接触者是妊娠或免疫力低下不应更换敷料或清洁注射部位[见警告和注意事项(5.1)]。
●意外暴露于IMLYGIC的情况中，用肥皂和水和/或一种消毒剂清洁暴露区域。患者或与怀疑疱疹感染密切接触应联系其卫生保健提供者评价病变。怀疑疱疹病变应报告至Amgen电话1-855-IMLYGIC(1-855-465-9442)；患者或密切接触有为进一步感染的特征随访测试的选择[见警告和注意事项(5.1)和(5.2)].