英文名：letrozole

中文名：来曲唑

商品名：Femara（弗隆）、芙瑞

类别：抗肿瘤药物/其它抗肿瘤药及辅助治疗药

适应症：治疗绝经后、雌激素受体和/或孕激素受体阳性或受体状况不明的晚期乳腺癌患者，这些患者需处于自然或经人工诱导所致的绝经状态。

剂型：片剂

规格：LETROZOLE(FEMARA GENERIC) 2.5mg/Tablet 30Tablets/bottle 、LETROZOLE(FEMARA GENERIC) 2.5mg/Tablet 10Tablets/bottle

用法用量：口服。

每次一片，每天一次。老年患者、轻中度肝功能损伤、肌酐清除率≥10ml/min的患者无须调整剂量。

来曲唑是第三代芳香化酶抑制剂，在乳癌治疗各个阶段的疗效均高于最常用的乳癌内分泌治疗的药物他莫昔芬（三苯氧胺）。在一线治疗中，来曲唑在有效率、临床获益率、疾病进展、治疗失败时间及1年、2年生存等方面均优于他莫昔芬，耐受性较他莫昔芬更好，且对他莫昔芬失败的患者有效，而且有可能克服他莫昔芬耐药。

来曲唑是强效高选择性芳香化酶抑制剂，通过干扰芳香化酶的活性，直接降低雌激素水平，减少整个机体的雌激素量，从而达到治疗依赖于雌激素的肿瘤的目的。来曲唑口服后吸收迅速完全，并快速、广泛地分布于组织。本品代谢缓慢，呈现明显的末端消除，血浆半减期约为2天。一日2.5mg剂量，2～6周可达稳态。来曲唑具有高度的特异性，不降低肾上腺皮质激素水平，因此，应用时无需补充糖和盐皮质激素。

临床研究表明，来曲唑能够在较长时间内阻止肿瘤继续发展，甚至使其缩小。在全球最大规模的关于绝经后晚期乳癌一线治疗的临床研究P025试验中，来曲唑被证明疗效显著优于他莫昔芬。研究包括907例绝经后、受体阳性或不明患者，来曲唑在有效率、临床获益率和疾病进展时间方面均优于他莫昔芬，随后的生存分析也显示了来曲唑在延长晚期病人生存方面比他莫昔芬有更大的优势。在比较来曲唑和他莫昔芬作为新辅助内分泌治疗的024试验中，受体阳性或不明的乳癌患者随机服用来曲唑或他莫昔芬治疗，4个月后行手术切除。结果显示来曲唑的有效率为55％，明显优于他莫昔芬（有效率36％）；新辅助内分泌治疗后局部晚期乳癌病人保乳术的比例，也由他莫昔芬的35％ 提高到45％。2004年6月公布的绝经后早期乳癌患者在完成了5年他莫昔芬辅助治疗后，继续使用来曲唑进行后续强化辅助治疗结果表明，来曲唑显著降低总复发风险42％，显著降低远处转移风险39％，显著降低死亡危险39％。最近的一项研究表明，对于绝经后晚期乳腺癌患者，来曲唑比另一种芳香化酶抑制阿那曲唑，能更有效的降低全身血浆中雌激素水平。

来曲唑的不良反应通常为轻度或中度，很少严重到需要终止治疗。主要有头痛、恶心、外周水肿、疲劳、热性潮红、脱发、皮疹、呕吐、消化不良、体重增加、肌肉及骨骼痛、厌食、阴道出血、白带增加、便秘、头晕、食欲增加、多汗、呼吸困难、血栓性静、脉炎、阴道点状出血、高血压、瘙痒等。

乳癌是威胁妇女健康的主要恶性肿瘤，近年我国的乳癌发病率有明显上升的趋势。内分泌治疗是乳癌全身治疗手段之一，与化疗相比，乳癌内分泌治疗的特点是疗效肯定，不良反应轻，接受治疗患者生活质量好，不需要采用止吐、升白细胞等药物，治疗费用相对低，有利于治疗获益患者的长期用药，在辅助治疗也有更明显的优势。来曲唑自上市以来在国内外临床上广泛应用，疗效肯定。

来曲唑（letrozle，LE）为人工合成三苯三唑类衍生物，是一种口服的、具有高度特异性的非甾体类第三代芳香化酶抑制剂。主要用于雌激素依赖性肿瘤，尤其是乳腺癌的治疗。随着对其特殊作用机制的认识，越来越多的临床研究表明，LE 在促排卵中发挥重要作用。目前临床上最常用促排卵药物有氯米芬（CC）和促性腺激素（Gn），包括人绝经期促性腺激素（HMG）和卵泡刺激素（FSH）。但CC 由于抗雌激素作用，使宫颈黏液质量差、子宫内膜薄、卵泡未破裂黄素化等，致高排卵率低妊娠率；Gn 则有高多胎率、卵巢过度刺激综合征（OHSS）及费用高等缺点。而LE 用于促排卵，不良反应小、促排卵效果好，已引起广泛关注。青岛市立医院妇科孙宝治

LE 的药效学及药代动力学

LE 为第三代非甾体类芳香化酶抑制剂，通过与亚铁血红蛋白中的铁原子结合，与内源性底物竞争芳香化酶活性位点， 从而可逆地抑制该酶的活性，选择性抑制雌激素生物合成，有效阻断雄烯二酮及睾酮向雌激素转化， 且专一性降低雌激素水平，而不影响其他甾体激素的生物合成。对血浆和卵泡内雄激素浓度研究表明，抑制雌激素合成后，血浆和卵泡内雄激素水平都有升高，卵泡内雄激素水平升高更显著，而体内孕激素水平不受影响。E 的口服生物利用度高达99．9％； 口服后迅速由胃肠道完全吸收，1 h 达最高血药浓度，并广泛到达全身各组织； 该药与血清蛋白结合率低，仅60％；血浆半衰期短为45 h；几乎所有代谢产物通过肾脏排泄。

LE 促排卵机制

LE 促排卵作用的机制主要有两个方面：①在中枢，LE 通过抑制芳香化酶的活性， 阻碍雄激素向雌作者单位激素的转化，降低机体内雌激素水平，从而解除了雌激素对下丘脑和垂体的负反馈作用， 使内源性促性腺激素分泌增加， 促进卵泡的发育和排卵。②在外周，卵泡内雄激素浓度的增加可以使卵巢呈暂时性可逆地多囊卵巢（PCO）状态，增加了卵泡对FSH ／ HMG 的敏感性。同时卵巢内的雄激素可促进早期卵泡发育， 在对灵长类动物研究中发现， 雄激素可以促进膜细胞和颗粒细胞增生并抑制其凋亡， 从而使窦前卵泡和窦状卵泡数目增加，该作用主要通过雄激素受体的调节实现。因为在早卵泡期颗粒细胞中的雄激素受体比成熟卵泡高数倍， 其基因表达水平也更高。雄激素水平上升，卵泡内胰岛素样生长因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）增加，协同其他内分泌和旁分泌因子增加FSH 促进卵泡募集发育的作用。

LE 促排卵的用药方案和使用剂量

LE 用于促排卵的最佳剂量尚不确定。单一应用时，可连续用药，也可单剂量用药；也可与Gn 联合用药。单一连续用药，一般于月经周期第3 天开始，连用至月经周期第7 天，与CC 的5 d 方案相似，使用剂量为2．5～7．5 mg ／ d。单剂量用药，一般在月经周期第3 天单次口服20 mg，其优点是可使芳香化酶抑制剂的浓度在早卵泡期更高，作用更强，由于LE 半衰期短，在排卵期已基本代谢完全，所以更安全，同时也更简单方便。LE 也可与Gn 联合使用，常用方案有序贯方案和叠加方案。续贯方案为月经周期第3 ～7 天用LE，周期第7 天加用FSH／ hMG 至hCG 日。与CC比较，除无抗雌激素作用、使宫颈黏液质量差、子宫内膜薄、卵泡未破裂黄素化等，致高排卵率低妊娠率外，妊娠丢失的发生率也低。与Gn 联合用药是在月经周期第3 天即加用FSH／ hMG 至hCG 日。LE与Gn 合用可以减少Gn 用量，增加卵泡数。

LE对子宫内膜的影响

月经中期子宫内膜的厚度与妊娠率密切相关。排卵前子宫内膜厚度＜7 mm 时妊娠率明显下降，＜6 mm时，将不会有妊娠发生。CC 促排卵时子宫内膜会明显变薄， 这可能与CC 长期竞争性结合雌激素受体（ER），致ER 衰竭有关。有研究比较排卵正常的不孕妇女自然周期与LE（5 mg ／ d，5 d）促排卵周期的排卵前子宫内膜厚度及着床窗口期的内膜活检结果。LE 促排卵周期子宫内膜厚度和三线征与自然周期无差异，并于排卵后第7 天（胚胎着床期）取子宫内膜组织， 在电镜下观察胞饮泡的形成情况。认为胞饮泡的形成是子宫内膜容受性标志物之一，LE 周期和自然周期的胞饮泡形成率均为100％， 且胞饮泡的特征与内膜的组织学时相一致。认为LE 对子宫内膜的厚度、形态及容受性均无不良影响。但也有报道LE 与CC 促排卵子宫内膜厚度无明显差异， 因此LE 对子宫内膜生长发育有无影响尚无定论。

LE对生殖激素的影响

正常妊娠发生有赖于下丘脑-垂体-卵巢轴的调节，对生殖激素的连续检测有助于了解卵泡发育、成熟、卵子质量、排卵功能及黄体功能等。促排卵药物也主要通过对生殖激素的影响发挥作用。CC 通过与雌激素竞争受体，抑制雌激素对下丘脑和垂体的负反馈作用，增加FSH 和LH 的释放，促进卵泡的生长发育， 同时由于其长期占据雌激素受体，虽然雌二醇（E2）水平很高，但却出现了子宫内膜薄，宫颈黏液黏稠等抗雌激素的作用， 影响妊娠率。有研究表明，卵泡期（月经周期第7天）LE 促排卵周期FSH 水平与自然周期无差异，LH 和雄激素则显著增加，E2明显低于自然周期，这是由于LE 阻碍雄激素向雌激素的转化，致外周血雄激素浓度增加而E2浓度降低，从而使内源性促性腺激素分泌增加；排卵前LE 周期的E2水平与自然周期相似， 但平均每个成熟卵泡的E2浓度则明显低，仅为自然周期的一半；黄体期孕酮浓度为自然周期的2 倍，可能与多个黄体形成有关，但也说明LE 不影响孕酮的合成，使雌激素／ 孕酮改变，这更有利于内膜成熟，提高容受性。有研究比较CC，LE 及自然周期的激素水平，FSH 和LH 均无差异，认为可能与FSH 及LH 半衰期短（分别为3～4 h 和20 min），每天的血样不能测到血循环中很短时间的增加有关；CC 组的E2水平明显高于自然周期，处于超生理水平，LE 组的E2水平低于自然周期，但与CC 相比更接近于生理水平。

LE 在促排卵中的应用

排卵障碍是引起不孕主要原因之一，成功诱导排卵可使大部分排卵障碍的不孕患者妊娠。CC 仍是目前应用最广的促排卵药物，但其对子宫内膜和宫颈黏液有潜在不良影响，使其促排卵率高但妊娠率并不理想。已有较多研究认为，LE 促排卵可获得与CC 相似的排卵效果，是一种有效的促排卵药物。同时可以克服CC 对子宫内膜和宫颈黏液的不良影响，可用于对CC 低反应患者。CC 低反应包括CC 抵抗（CC 连用3 个周期无优势卵泡发育且至少1 次剂量达150 mg）和虽有排卵但内膜薄不利于孕卵着床。有人将应用CC 促排卵失败或注射hCG 日／ LH 峰日子宫内膜厚度﹤5 mm 定义为CC 低反应。多囊卵巢综合征（PCOS）是最常见的排卵障碍，约占排卵障碍患者的50％～70％。其中约20％～25％的PCOS 患者对CC 抵抗。有研究将45 例经CC 促排卵但对CC 抵抗（150mg／d，6 个周期无排卵）的PCOS 患者，在停CC 两月后，于月经或撤退出血第3～7 天用LE 2．5 mg ／ d， 当至少1 个卵泡直径达20 mm 时注射hCG， 并指导性生活。排卵率为54．6％，临床妊娠率为25％，均为单胎，无流产发生。并比较LE 促排卵有效与无效患者临床和实验室参数，包括体质量指数（BMI）、腰臀围、多毛、LH、FSH和FSH ／ LH均无明显差异， 认为LE 可以用于所有CC 抵抗的PCOS 患者。

LE 的安全性

LE 不良反应多为轻度或中的恶心、头痛、骨痛、潮热和体质量增加等，其他少见还有便秘、腹泻、瘙痒、胸痛、腹痛等。由于LE 代谢快，半衰期短，仅45 h，一般经5个半衰期后，可在人体内完全清除，即在着床期、胚胎发育早期及胎儿器官形成敏感期已无残留作用，一般认为LE 促排卵是安全的。但在2005 年ASRM会议文摘中有提出LE 对胎儿安全性问题， 将150例LE 治疗后出生新生儿与36 000 例低风险妊娠妇女所生新生儿对照。150 例婴儿中2 例心脏异常，3 例不同程度骨骼异常，高于对照组，但对照组平均年龄（30．5±1．2）岁，明显低于LE 组（35．5±4．7）岁。Tulandi 等回顾性分析911 例接受CC 或LE 治疗后出生的新生儿先天畸形情况。结果显示，LE 组先天畸形发生率为2．4％，CC 组为4．8％； 较大畸形发生率LE 组1．2％，CC 组3．0％， 两组无统计学差异，且与普通人群的异常发生率2％～3％相似； 心脏异常发生率LE 组0．2％，CC 组1．8％，LE 组心脏异常发生率稍低于普通人群，CC 组则稍高。该研究未发现LE 促排卵对胎儿的致畸作用。

LE是近年出现的治疗绝经期乳腺癌的内分泌新药，其在促排卵中的应用愈来愈受到关注。LE 不但可有效促排卵，而且明显优于CC 对子宫内膜、宫颈黏液和性激素水平的不利影响，又保持较高妊娠率，与FSH 合用可改善卵巢低反应者的助孕结局，减少FSH 用量，降低治疗费用，无论是单独还是联合用药都可成为优先选择，LE 可能替代CC 成为一线促排卵药物。但其对子宫内膜生长发育和性激素水平的影响，最佳治疗方案、用药剂量及对妊娠后期的影响等仍需要进一步探索。

FEMARA

IMPORTANT NOTE:

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LETROZOLE - ORAL (LET-tro-zole)

COMMON BRAND NAME(S):

Femara

USES:

This medication is used to treat advanced breast cancer in women after menopause (change of life).

HOW TO USE THIS MEDICATION:

Take by mouth once daily with or without food or as directed. Do not stop taking this medication unless instructed to do so by your doctor or pharmacist. Continue to take your other medications unless instructed otherwise.

SIDE EFFECTS:

This drug is generally well tolerated. Fatigue, nausea, constipation, diarrhea, headache, drowsiness or dizziness may occur. If these persist or worsen, notify your doctor promptly. Unlikely but report promptly any chest pain, stomach pain, trouble breathing, hot flushes, rash or itching. Very unlikely but report promptly any swelling, redness, weakness or pain in legs or arms, vision problems or unusual vaginal bleeding. If you notice other effects not listed above, contact your doctor or pharmacist.

PRECAUTIONS:

Before using this drug, tell your doctor your medical history, including any allergies (especially drug allergies) or liver disease. Limit alcohol intake as it may increase the side effects of this drug. Caution performing tasks requiring mental alertness (e.g., driving), since it is possible this drug may cause drowsiness. This drug is not recommended for use during pregnancy. Consult your doctor for details. It is not known if this drug is excreted into breast milk. Consult your doctor before breast-feeding.

DRUG INTERACTIONS:

Tell your doctor of all nonprescription and prescription medication you may use, especially drugs that may cause drowsiness such as sedatives, tranquilizers, psychiatric medications, certain cough-and-cold products containing antihistamines (e.g., diphenhydramine), anti-seizure drugs, muscle relaxants and narcotic pain relievers (e.g., codeine). Do not start or stop any medicine without doctor or pharmacist approval.

OVERDOSE:

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NOTES:

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If you miss a dose, use it as soon as you remember. If it is near the time of the next dose, skip the missed dose and resume your usual dosing schedule. Do not "double-up" the dose to catch up.

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