内皮素(ET)家族是迄今发现最强的缩血管因子之一，可分为ET一l，ET一2，ET一3，均为21个氨基酸的多肤，通过ET受体起作用。其中ETA受体对ET亚型亲和力为ET一卜ET一2>ET一3，而ETB受体对ET各亚型则有相同的亲和力。ET一1由内皮细胞产生和分泌，通过ETA和ETB起作用，能诱导血管收缩、纤维化、增生和肥大，提高血管的通透性。
波生坦(bosentan)由瑞典Aeethon公司和美国Genentetch公司联合开发，商品名为Tracleer，是一种相对分子质量低的特异性竞争性的双重内皮素(ET)受体阻滞剂。波生坦于2001年8月13日被FDA批准在美国上市，用于治疗WHO功能组In和W型肺动脉高压(PAH)，其化学名为4一丁基一N一[6一(2一轻乙氧基)一5一(2一甲基苯氧基)一2一(2一嗜淀基)嗜吮一4一基]苯磺酞胺。
Chanruck研究表明，ET一1在PAH中起重要作用。在PAH患者中，ET呈高水平表达，尤其在血浆和肺中，而且其表达水平与疾病严重程度成正相关。ET受体阻滞剂被视为治疗PAH极有前途的全新方法。而波生坦是第1个治疗PAH的口服药物。
药理研究
波生坦对ETA和ETB受体具高度选择性竞争性。体外实验表明:波生坦可竞争性抑制ET-l与ETA和ETB受体的结合，儿分别为4.1一4.7和38一152lunol.L一1。
在动物试验中，波生坦能有效改善由急性缺氧对小鼠和猪产生的肺和心血管反应。波生坦不仅能很大程度地恢复由缺氧引起的肺高血压、右房室肥大和肺血管再塑，在组织缺氧前或同时使用波生坦，也可防止这些症状出现。波生坦可减缓由单响尾蛇毒素引起的小鼠肺动脉压力升高。波生坦可以消除由内毒素引起的肺动脉平均压力和肺血管阻力的持续升高。
波生坦能缓解与PAH相关的血管重塑，使栓塞后的狗肺动脉壁保持原状。
此外，波生坦还可减轻博来霉素引起的肺纤维化。
动物研究发现，狗服用波生坦l和0.5g’kg.d4周后，ALT短暂升高。实验表明，波生坦剂量达到1.59•掩.d时对家兔无致畸。在2龄鼠实验中，波生坦引起轻微的皋丸生精小管萎缩，所有观测的结果都不是典型的药致攀丸毒性。人体推荐量50倍的波生坦未发现对雄鼠的精子数量和活力有影响。
药物代谢
波生坦可经口服和静脉注射使用，其口服生物利用度为50%，血浆蛋白结合率大于98%，口服3小时后达到最大血浆浓度，半衰期为5.4小时，进食不影像药物疗效。波生坦在肝脏中经酶P450(CYP)3A4和CYPZCg代谢，产生3种代谢产物:Ro48.5033、R047.8634和Ro64.1056。其中Ro;485033能与ET受体结合，是活性代谢产物，与ET受体的亲和力是波生坦的50%，药理活性是波生坦的20%。波生坦及其代谢物不到3%经肾脏排泄，主要通过胆汁排泄。
临床试验
对293例轻一中度高血压患者接受安慰剂、依那普利(20mg.d)和波生坦(l00500或l仪刃mg，bid)的随机对照双盲的研究显示:波生坦降压作用类似依那普利，用药后心率、血管紧张素H、肾素水平等均未改变，ET一1血清浓度增加了50%。Ch~ck等在对犯例原发性PAH并伴发硬皮病患者的随机对照研究中发现波生坦组(波生坦62.sras，bid;4周后，125mg，bid，最少观察12周)患者12周后6而n行走距离比治疗前提高70m，而安慰剂组患者6而n行走距离较治疗前减少6m，95%CllZ~139m，P二0.021，并能最少维持20周。心功能指数上波生坦比安慰剂组平均高1.OL而nm(95%C10，6一1.4，P<0，(:刃01)，肺血管阻力上波生坦组降低了223dyn.5.cm，而安慰剂组则升高19ldyn.5.cm(P=0.以刃2)。服用波生坦患者Borg呼吸困难指数下降，wHo功能分级改善。安慰剂组3例因临床症状恶化而终止试验(P=0.033)，说明波生坦可有效改善PAH患者活动能力和血流动力学。
Ruhin对213例原发或合并结缔组织病变的PAH患者进行双盲和安慰剂对照试验发现，经过波生坦治疗患者6而n的行走距离较安慰剂组提高44m(95%可信限21一60m，P<0.0001)。并且，波生坦还改变间停呼吸的指数和WHO功能组类别并且延迟恶化时间。
24例CHF患者(NYHA功能组m)随机接受安慰剂或波生坦治疗:与安慰剂组相比，波生坦组显著降低动脉压、肺平均压、右心室压和肺毛细管楔压，此外，波生坦还增加心指数和搏出体积指数，减小全身及肺血管阻力而不影响心率。Robin等报道，CHF患者口服波生坦可降低全身血管和肺血管阻力，提高心指数，不影响心率，还能降低血浆醛幽酮水平。
德国的GUnthe曾报道一项前瞻性临床试验，探讨了波生坦(bosentan)治疗特发性肺纤维化(IPF)的安全性和耐受性。研究中12例IPF患者连续服用波生坦12周，第1周62.smg，每日2次，之后125mg，每日2次。研究的主要目的是观察波生坦对气体交换(第1天)、氧合和分钟通气量(第2周)的影响。除1例发生肺血流从通气/血流比(vA/Q)正常区域(服药前93%，服药后72%)到VA/Q比值减低的区域(服药前0，服药后22.2%)的再分布，其他n例在服药前、后第1天气体交换均无变化【服药前分流率8.5%土3.4%，服药后6.1%土2.3%];服药后第2周患者血氧饱和度和分钟通气量较服药前无显著改变、服药后第2周和研究结束时与服药前相比次要观察指标无显著差异。研究中5例患者发生呼吸道感染，2例死于肺炎，研究小组判定与服用波生坦无关。研究结论为服用波生坦不会导致IPF患者的气体交换障碍。