2011年3月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了一种可特异性中和人细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)的全人源单克隆抗体易普利姆玛(Ipilimumab，商品名为Yervoy，百时美施贵宝产品)，以用于治疗不可切除的或转移性的黑色素瘤。
当前，转移性黑色素瘤10年存活率低于10%，据估计美国每年有超过8000人是死于这种疾病的。除临床试验所使用的方法外，针对黑色素瘤的标准治疗方法是细胞毒性的化疗，一般为30年前FDA批准使用的烷化剂氮烯唑胺(dacarbazine)。也使用其它化疗药物，尤其是口服的氮烯唑胺类似物替莫唑胺(temozolomide)、铂制剂类如卡波铂(carboplatin)和亚硝基脲(nitrosourea)类如福替目丁(fotemustine)。然而，如同氮烯唑胺一样，这些药物的抗癌功效平平，通常在5-20%之间，且没有文献表明其总体存活期得到延长。
白细胞介素2(IL-2)可刺激T细胞增殖并增强其功能，使用高剂量的IL-2可在一小部分转移性黑色素瘤体内产生持久的完整免疫应答，阿地白介素(aldesleukin，又称Proleukin，Prometheus公司产品)就是一种重组IL-2制剂，1998年获得FDA批准使用。在过去的十年中，研究人员对多种有关化疗与生物制剂联合的方法进行了研究，虽然与单一化疗制剂相比其反应率似乎得到了改善，但此类制品具有更高的毒性而并无明确的生存期延长优势。此外，对于转移性黑色素瘤病人来说也还没有可接受的二线治疗方法。

研究基础
肿瘤细胞表达的肿瘤相关抗原理论上为有效的免疫应答提供了研究基础。当抗原与抗原递呈细胞(APCs)表面的主要组织相容复合体(MHC)分子结合并递呈抗原后，还需要共刺激信号来促进效应T细胞的活化。然而，大多数黑色素瘤免疫原性低，其部分原因是由于缺乏共刺激信号而无法充分活化T细胞，也很可能是由于肿瘤细胞通过调节性T细胞(Treg)诱导的免疫抑制导致的。抗原递呈细胞上的CD80或CD86与T细胞上的CD28结合是一个关键的共刺激信号。CTLA4与CD28是近亲，但与CD80和CD86具有更大的亲和力。CTLA4与CD80或CD86的结合可阻断共刺激信号，从而作为T细胞活化的负调控因子发挥作用，其在限制免疫应答识别自身抗原的过程中发挥重要作用。基于这些发现，有人提出通过阻断CTLA4与CD80或CD86的相互作用可能会增强T细胞介导的抗肿瘤反应。在最初的小鼠实验中，研究人员发现以体内法给予CTLA4的特异性抗体可以抑制已经形成的黑色素瘤。这促使了CTLA4特异性全人源单克隆抗体的研发，并使其作为一种潜在的癌症免疫治疗制剂。

药物性质
易普利姆玛是一种重组的全人源免疫球蛋白G1κ单克隆抗体，可结合CTLA4并阻断CTLA4与CD80或CD86的相互作用。已经表明通过封闭CTLA4可增强T细胞的活化与增殖。

临床资料
易普利姆玛的安全性和有效性研究采用随机、双盲的试验方案进行评估，试验对象为676位患有不可切除或转移性黑色素瘤且经过一种或多种“标准化疗法”(氮烯唑胺、阿地白介素、替莫唑胺、福替目丁或卡波铂)后病情进一步恶化的病人(以静脉输注给药，3 mg/kg，4剂量/3周)。试验对象按3:1:1的比例进行分组，分别为易普利姆玛联合gp 100肽疫苗组(403位)，易普利姆玛组(137位)和gp 100肽疫苗组(136位)。试验只招募HLA-A*0201阳性患者，因为gp 100肽疫苗只能在具有特异性MHC分子的免疫系统中进行递呈。主要终点是比较易普利姆玛联合gp100组与gp100组总体生存期的差异。次要终点包括易普利姆玛联合gp100组与易普利姆玛组总体生存期的差异，易普利姆玛组与gp100组总体生存期的差异，以及每一个研究组中的客观反应率和反应持续时间。肿瘤反应的评估在第12和24周时进行，随后每3个月进行一次评估。对在12或24周有数据表明出现客观肿瘤反应的患者，分别在16或28周进行反应持续性的评估以确证。无论使用或不使用gp100疫苗，易普利姆玛都可延长总体生存期；总体生存期的中位数分别为：易普利姆玛联合gp100组为10.0个月，易普利姆玛组为10.1个月，gp100组为6.4个月。研究者评估的客观反应率分别为：易普利姆玛联合gp100组为5.7%，易普利姆玛组为10.9%，gp100组为1.5%。易普利姆玛联合gp100组反应持续时间的中位数为11.5个月，但并没有达到易普利姆玛组和gp100组持续时间的中位数。

适应症
易普利姆玛已经获得FDA批准用于治疗不可切除的或是转移性的黑色素瘤，通过风险评估和降低风险的策略以确保该药的治疗优势大于风险。
治疗转移性黑色素瘤相关问题的分析由美国佛罗里达州莫菲特﹒李癌症医疗与研究中心皮肤肿瘤部的主任Vernon K. Sondak博士和助理教授Keiran S. M. Smalley博士负责。
转移性黑色素瘤的治疗长期以来一直伴随着预后差以及对标准治疗方法反应水平低。但是，以顽固性黑色素瘤的Ⅲ期临床试验结果而获得FDA批准临床使用的易普利姆玛与疫苗相比，更能延长患者的生存期，这使得治疗的效果得到大大地提高。另一个Ⅲ期临床试验是将未经治疗的转移性黑色素瘤组与单独采用达卡巴嗪化学疗法组以及采用达卡巴嗪联合易普利姆玛组(所使用剂量比前面研究中的更高)进行比较，我们急切地等待着这一试验的结果。百时美施贵宝公司于2011年3月21日在新闻发布会上公布了临床试验结果的初步报告，并指出延长总体生存期的主要终点出现于易普利姆玛组。因此，临床医生很可能面对这样的问题：易普利姆玛该使用怎样的剂量呢？对于先前没有进行过化疗的患者，是单独使用易普利姆玛呢，还是联合达卡巴嗪进行治疗？
对于突变的BRAF基因(在黑色素瘤中约占40-50%)的患者使用了抑制剂的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验结果让人印象深刻，这也将提出何时及如何使用易普利姆玛的问题。对于BRAF高比例突变的黑色素瘤组，vemurafenib抑制剂也显示出很高的反应率，尽管药物耐受是限制其使用的主要因素。基因泰克在2011年1月18日的新闻发布会上称，最近完成的Ⅲ期临床试验结果表明：与达卡巴嗪相比，使用vemurafenib更能延长患者的生存期；这表明FDA也将批准这种药物在临床上使用。
对于易普利姆玛与vemurafenib或是其它BRAF抑制剂联合使用的疗效研究正在进行尝试。考虑到两类药物不同的药代动力学以及不重叠的毒性，这种联合使用的方法在临床上具有重要意义。临床前的研究表明BRAF抑制剂可以通过增强抗原呈递来促进黑色素瘤细胞的免疫识别，这一点也支持了药物联用的方法。一种治疗方案可被视为：对BRAFV600E突变的黑色素瘤患者首先采用BRAF抑制剂“摧毁”大部分的肿瘤，继而通过免疫调节剂治疗来“肃清”残余的肿瘤细胞。随着联合用药的进一步研究，从靶向抑制剂的选择到联合使用免疫治疗制剂很可能非常关键，因为不同抑制剂的免疫抑制效应可能会有轻微的差别。
对于野生型BRAF黑色素瘤患者治疗方案的选择会更加有限，易普利姆玛(单独使用或与化学疗法、疫苗或是其他免疫抑制剂联用)在可预见的未来，将在这类黑色素瘤的治疗中具有决定性作用。

易普利姆玛相对较低的反应率及毒性，可供病人进行选择，尤其使得发现生物标志物预测反应成为未来一个很关键的问题。对免疫系统负调节关键点的不断认识已经促使我们必须研究一些新的免疫调节剂，如针对程序性死亡受体1及其配体的抗体，最终将增强治疗效果并且取代易普利姆玛。总的来说，抓住了前所未有的机会为转移性黑色素瘤病人研究出更有效的治疗方法——甚至可能预防高危患者向转移性肿瘤恶化—可能将会使转移性黑色素瘤不再是永久的致死性疾病，而是一个可以预测并长期得到控制的疾病。