英文药名: Revlimid(Lenalidomide apsules) 中文药名: 来那度胺胶囊 生产厂家：瑞士细胞基因公司 药品介绍 美国Celgene制药公司的口服抗癌药Revlimid通过了欧盟的批准。根据欧洲人用药委员会的建议， 欧盟批准该药与地塞米松联用治疗那些之前至少采用过一种其他疗法的多发性骨髓瘤患者。 Revlimid是Celgene公司在欧洲获准的第一种药物，这无疑会给该公司带来巨大的经济效益。Celgene表明，这是40年以来第一种有较大突破的多发性骨髓瘤口服治疗药。 多发性骨髓瘤是世界上第二大血癌，全球约有75万名患者。在这类患者当中，患病第一年的死亡率为45%，而患病5年的死亡率则高达80%。2006年6月份，Revlimid也通过了FDA的批准用于骨髓瘤患者的前期治疗。 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Revlimid® Celgene GmbH AMZV Zusammensetzung Wirkstoff: Lenalidomidum. Hilfsstoffe: Color.: E132 (nur bei Hartkapseln 10 mg, 15 mg und 20 mg) Excipiens pro capsula. Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Hartkapseln zu 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg und 25 mg. Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Revlimid in Kombination mit Dexamethason ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die wenigstens eine vorangegangene medikamentöse Therapie erhalten haben. Revlimid ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie infolge von myelodysplastischem Syndrom mit niedrigem oder intermediärem Risiko 1 in Verbindung mit einer zytogenetischen Deletion 5q-Anomalie mit oder ohne weitere zytogenetische Anomalien. Revlimid ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL) nach vorangegangener Therapie, welche Bortezomib und Chemotherapie/Rituximab umfasste. Dosierung/Anwendung Die Behandlung muss von einem erfahrenen Hämatologen oder Onkologen begonnen und überwacht werden. Multiples Myelom Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 25 mg Revlimid oral einmal täglich an den Tagen 1–21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen. Während der ersten 4 Behandlungszyklen beträgt die empfohlene Dosis Dexamethason 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1–4, 9–12 und 17–20 eines jedes 28-Tage-Zyklus und anschliessend 40 mg einmal täglich an den Tagen 1–4. Die Behandlung sollte bis zur Progredienz oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten weiter geführt werden. Myelodysplastisches Syndrom Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg Revlimid oral einmal täglich an den Tagen 1–21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen. Lässt sich 16 Wochen nach Beginn der Revlimid-Therapie nicht zumindest ein geringfügiges Ansprechen d.h. mindestens eine 50%ige Verbesserung nachweisen, wird ein Absetzen der Behandlung wegen mangelnder Wirksamkeit empfohlen. Rezidiviertes oder refraktäres Mantelzell-Lymphom Die empfohlene Anfangsdosis beträgt täglich 25 mg Revlimid oral an den Tagen 1–21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen. Die Behandlung sollte bis zum Progress oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten weitergeführt werden. Dosisanpassung Die Dosierung von Revlimid und/oder Dexamethason ist auf der Grundlage klinischer Befunde und Laborwerte anzupassen. Hämatotoxizität: Für die Indikationen MM oder MDS, bei einer Thrombozytopenie mit Abfall der Werte auf <25× 109/l oder bei einer Neutropenie mit Abfall der Werte auf <0,5× 109/l sollte die Behandlung mit Lenalidomid unterbrochen werden. Für die Indikation MCL, bei einer Thrombozytopenie mit Abfall der Werte auf <50× 109/l oder bei einer Neutropenie mit Abfall der Werte auf <0,5× 109/l oder mit Abfall auf <1× 109/l während mindestens 7 Tagen oder mit Abfall auf <1× 109/l mit einer damit verbundenden Temperatur von ≥38,5 °C, sollte die Behandlung mit Lenalidomid unterbrochen werden. Nach Normalisierung der Thrombozyten/Neutrophilenzahlen sollte die Behandlung mit der nächst niedrigeren Dosisstärke fortgeführt werden. Bei Wiederauftreten ist die Dosis weiter zu reduzieren. Bei Toxizität unter der niedrigsten Dosisstärke ist die Behandlung mit Lenalidomid abzubrechen. Bei MM ist die erste Dosisreduktion 15 mg täglich, bei erneuter Toxizität 10 mg und dann 5 mg täglich. Bei MDS ist die erste Dosisreduktion 5 mg täglich, bei erneutem Auftreten wird eine zweite Dosisreduktion von 5 mg alle 2 Tage empfohlen. Eine dritte Dosisreduktion auf 5 mg zweimal wöchentlich wird empfohlen beim Wiederauftreten der Toxizität. Bei MCL-Patienten, welche über mehr als 3 Monate unter einer tieferen Dosis von Revlimid kein Ansprechen gezeigt haben, ist der Wechsel auf eine andere Therapie in Erwägung zu ziehen. Andere Gründe: Beim Auftreten von nicht-schuppender Rash (mit Blasenbildung) Grad 3, von Neuropathie Grad 3, oder von einer allergischen Reaktion Grad 2, muss die Therapie unterbrochen werden. Eine Wiederaufnahme kann nach entsprechender Rückbildung bis ≤ Grad 1 mit der nächst niedrigeren Dosisstufe erfolgen. Beim Auftreten von schuppender Rash (mit Blasenbildung), von nicht-schuppender Rash (mit Blasenbildung) Grad 4, von Neuropathie Grad 4, oder von einer allergischen Reaktion ≥ Grad 3 muss Revlimid abgesetzt werden. Beim Auftreten einer Obstipation (≥ Grad 3) muss die Therapie unterbrochen und die Behandlung der Obstipation eingeleitet werden. Eine Wiederaufnahme kann nach Rückbildung der Obstipation bis ≤ Grad 2 mit der nächst niedrigeren Dosisstufe erfolgen. Beim Auftreten einer Venenthrombose/Embolie (≥ Grad 3) muss die Therapie unterbrochen und die Antikoagulation eingeleitet werden. Eine Wiederaufnahme der Therapie liegt im ärztlichen Ermessen (Beibehaltung der Dosisstufe). Bei Angioödem, Rash Grad 4, exfoliativem Rash oder Rash mit Blasenbildung oder bei Verdacht auf Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) oder toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) muss Revlimid abgesetzt werden; nach Abbruch aufgrund dieser Reaktionen soll die Behandlung nicht wiederaufgenommen werden. Weitere Toxizitäten 3./4. Grades Bei Auftreten weiterer Toxizitäten 3./4. Grades, die Revlimid zugeschrieben werden, ist die Behandlung abzubrechen und nach Abklingen der Toxizität auf ≤ Grad 2 nach Ermessen des Arztes mit der nächst niedrigeren Dosierung fortzuführen. Art der Anwendung Revlimid Kapseln sollten jeweils etwa zur gleichen Tageszeit unabhängig von einer Mahlzeit mit etwas Wasser eingenommen werden. Die Kapseln sollen nicht geöffnet oder zerkaut werden. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Kapseln sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass das in den Kapseln enthaltene Pulver (z.B. bei einer Beschädigung einer Kapsel) nicht eingeatmet wird und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen. Wurde die Einnahme einer Dosis von Revlimid vergessen und sind seit der versäumten Einnahme weniger als 12 Stunden vergangen, kann die Dosis noch eingenommen werden. Liegt der übliche Einnahmezeitpunkt mehr als 12 Stunden zurück, soll die Dosis nicht mehr eingenommen werden. Der Patient soll bis zum nächsten Tag warten und dann die nächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen. Es dürfen nicht 2 Dosen auf einmal eingenommen werden. Spezielle Dosierungsanweisungen Pädiatrische Patienten: Revlimid wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht. Daher sollte Revlimid in dieser Altersgruppe nicht eingesetzt werden. Ältere Patienten: Dosisanpassungen sind nicht erforderlich. Da bei älteren Patienten mit einer verminderten Nierenfunktion gerechnet werden muss, sollte bei diesen die Nierenfunktion regelmässig überwacht werden. Revlimid wurde in klinischen Studien bei Patienten bis zu einem Alter von 95 Jahren eingesetzt. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Bei leichter Niereninsuffizienz (ClCr 80-50 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für die Behandlung von MM- und MDS-Patienten mit Anfangsdosis 25 mg respektive 10 mg werden zu Beginn der Therapie für Patienten mit mässiggradiger (30 ≤ ClCr< 50 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <30 ml/min) oder Niereninsuffizienz im Endstadium folgende Dosisanpassungen empfohlen: Nierenfunktion (ClCr) Anfangsdosis (Tage 1 bis 21 sich wiederholender 28-Tage-Zyklen) MM MDS ClCr ≥50 ml/min 25 mg täglich 10 mg täglich Mässige Niereninsuffizienz (30 ≤ ClCr <50 ml/min) 10 mga täglich 5 mg täglich Schwere Niereninsuffizienz (ClCr <30 ml/min, keine Dialyse nötig) 15 mgb alle 48 Stunden 5 mg alle 48 Stunden Niereninsuffizienz im Endstadium (ClCr <30 ml/min, Dialyse nötig) 5 mg täglich; An Dialysetagen ist die Dosis nach der Dialyse zu verabreichen 5 mg drei mal wöchentlich; An Dialysetagen ist die Dosis nach der Dialyse zu verabreichen a Die Dosis kann nach 2 Zyklen auf 15 mg täglich gesteigert werden, falls der Patient nicht auf die Behandlung anspricht und das Medikament verträgt. b Die Dosis kann auf 10 mg täglich gesteigert werden, falls der Patient das Medikament verträgt. Bei der Behandlung von MCL–Patienten wird ein Einfluss der Nierenfunktion auf den Plasmaspiegel der aktiven Substanz Revlimid analog zum beobachteten Effekt in MM- und MDS-Patienten erwartet. Eine entsprechende Dosisreduktion sollte in MCL-Patienten mit einer Störung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden. Man beachte, dass bei MCL-Patienten mit Creatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min die Anfangsdosis 10 mg nicht überschritten werden darf. Patienten mit Leberfunktionsstörungen Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde Revlimid nicht untersucht, und es gibt keine speziellen Dosierungsempfehlungen. Kontraindikationen Schwangerschaft Gebärfähige Frauen, ausser wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Überempfindlichkeit gegenüber Lenalidomid oder einem der Hilfsstoffe. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Schwangerschaftsverhütungsprogramm Programm bei Patientinnen Die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms müssen bei allen Patientinnen erfüllt sein, ausser wenn die Patientin erwiesenermassen nicht schwanger werden kann. Kriterien zur Abklärung des Schwangerschaftspotentials Eine Patientin oder Partnerin eines männlichen Patienten wird als gebärfähig klassifiziert, ausser sie erfüllt mindestens eine der folgenden Bedingungen: •Alter ≥50 Jahre und spontan amenorrhoisch während ≥1 Jahr*. •Bestätigtes vorzeitiges Ovarialversagen. •Vorhergehende beidseitige Salpingo-Oophorektomie, Tubensterilisation oder Hysterektomie. •XY-Genotyp, Turner Syndrom, Uterus-Aplasie. * Eine Amenorrhö nach Krebstherapie schliesst Gebärfähigkeit nicht aus. Beratung Bei gebärfähigen Frauen ist Lenalidomid kontraindiziert, wenn nicht alle der folgenden Bedingungen erfüllt sind: •Die Patientin versteht das zu erwartende teratogene Risiko für das ungeborene Kind. •Sie versteht die Notwendigkeit einer wirksamen Schwangerschaftsverhütung ohne Unterbrechung 4 Wochen vor Behandlungsbeginn, während der ganzen Behandlungsdauer inkl. Behandlungsunterbrüchen und 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung. •Sogar wenn eine gebärfähige Patientin amenorrhoisch ist, muss sie alle Empfehlungen zu einer wirksamen Kon­trazeption befolgen. •Sie soll fähig sein, sich an wirksame kontrazeptive Massnahmen zu halten. •Sie ist informiert und versteht die Konsequenzen einer Schwangerschaft und die Notwendigkeit, rasch medizi­nischen Rat zu suchen, falls eine Schwangerschaft vermutet wird. •Sie versteht die Notwendigkeit, und ist bereit, Schwangerschaftstests alle 4 Wochen durchführen zu lassen. •Sie hat bestätigt, dass sie die Gefahren und notwendigen Sicherheitsmassnahmen im Zusammenhang mit der Einnahme von Lenalidomid verstanden hat. Der verschreibende Arzt muss bei gebärfähigen Frauen sicherstellen, dass •die Patientin die obenstehenden Bedingungen erfüllt; •die Patientin die Bedingungen zur Schwangerschaftsverhütung einhält, einschliesslich der Bestätigung eines genügenden Verständnisses; •die Patientin ausreichende kontrazeptive Massnahmen während mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung angewendet hat und wirksame kontrazeptive Massnahmen während der ganzen Behandlungszeit inkl. Behandlungsunterbrüchen und während mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung weiterführen wird. Bei Patientinnen, bei welchen eine sofortige Behandlung mit Lenalidomid notwendig ist, muss eine adäquate Kon­trazeption inkl. Verwendung von Kondomen während 7 Tagen vor Beginn der Behandlung durchgeführt werden; •ein negatives Resultat eines Schwangerschaftstests vor Beginn der Behandlung vorliegt. Kontrazeption Gebärfähige Frauen müssen während 4 Wochen vor Beginn der Behandlung, während der ganzen Behandlungszeit inkl. Behandlungsunterbrüchen und während 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung wirksame kontrazeptive Methoden anwenden. Bei Patientinnen, bei denen eine sofortige Behandlung mit Lenalidomid notwendig ist, muss während 7 Tagen vor Beginn der Behandlung eine wirksame Kontrazeption inkl. Verwendung von Kondomen durchgeführt werden. Falls nicht schon vorher wirksame kontrazeptive Methoden angewendet wurden, muss die Patientin an eine medizinische Beratungsstelle überwiesen werden, wo sie eine umfassende Beratung betreffend wirksamer kontrazeptiver Methoden erhält. Die folgenden Verfahren können als wirksame kontrazeptive Methoden angesehen werden: Von der Patientin unabhängige Methoden •Implantat. •Medroxyprogesteron-Acetat-Depot. •Sterilisation. Von der Patientin abhängige Methoden •Abstinenz von heterosexuellem Geschlechtsverkehr. •Heterosexueller Geschlechtsverkehr nur mit einem vasektomierten männlichen Partner; die Vasektomie muss durch zweimalige negative Spermauntersuchung bestätigt werden. •Orale Kontrazeptiva nur Progesteron enthaltend. Wegen des erhöhten Risikos venöser Thromboembolien unter Lenalidomid werden kombinierte orale Kontrazeptiva nicht empfohlen. Falls eine Patientin bereits kombinierte orale Kontrazeptiva verwendet, sollte ein Wechsel zu einer anderen kontrazeptiven Methode in Betracht gezogen werden. Das Risiko venöser Thromboembolien bleibt während 4–6 Wochen nach Abschluss der Behandlung mit kombinierten oralen Kontrazeptiva bestehen. Falls andere Methoden nicht angewendet werden können, sollte eine Thromboseprophylaxe während der weiteren Verwendung der kombinierten oralen Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden. Die Patientin sollte angemessen über das Risiko einer venösen Thromboembolie informiert werden. Intrauterine Systeme haben ein erhöhtes Risiko von Infektionen beim Einsetzen und können zu unregelmässigen vaginalen Blutungen führen. Diese Methoden werden daher nicht empfohlen. Schwangerschaftstests Es müssen Schwangerschaftstests mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 IU/ml hCG bei gebärfähigen Frauen durchgeführt werden. Jeder Fall einer Patientin mit einem positiven Schwangerschaftstest muss unverzüglich dem Swiss Teratogen Information Service (STIS), Lausanne mit dem Swissmedic-Formular «Meldung einer vermuteten unerwünschten Arzneimittelwirkung (UAW)» gemeldet werden. Vor Beginn einer Behandlung Ein Schwangerschaftstest muss während der Konsultation, bei welcher Lenalidomid verschrieben wird, oder innerhalb von drei Tagen vor dem Besuch des verschrei­benden Arztes durchgeführt werden, nachdem die Patientin während mindestens 4 Wochen eine wirksame Kontrazeption durchgeführt hat. Der Test soll sicherstellen, dass die Patientin bei Beginn der Behandlung mit Lenalidomid nicht schwanger ist. Vor Beginn der Behandlung, wenn sofortige Behandlung notwendig ist Ein quantitativer hCG-Test im Serum sollte sofort durchgeführt werden. Nach wirksamer Kontrazeption inkl. Verwendung eines Kondoms während 7 Tagen muss dieser Test wiederholt werden. Falls beide Tests bestätigen, dass die Patientin nicht schwanger ist, kann mit der Behandlung begonnen werden. Während und bei Abschluss der Behandlung Ein Schwangerschaftstest muss alle 4 Wochen, einschliesslich 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung, wiederholt werden. Diese Schwangerschaftstests sollten während der Arztbesuche zur Verschreibung von Lenalidomid oder in den drei Tagen vor dem Arztbesuch durchgeführt werden. Am besten sollten Schwangerschaftstests, Verschreibung und Abgabe von Lenalidomid am gleichen Tag erfolgen. Die Abgabe von Lenalidomid muss innerhalb von maximal 7 Tagen nach der Verschreibung erfolgen. Programm bei Patienten Klinische Daten belegen, dass es bei männlichen Patienten während der Einnahme von Revlimid zum Übertritt dieses Wirkstoffs in das Sperma kommt. Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen sollten deshalb während der Behandlung mit Revlimid und mindestens für 7 Tage nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr Kondome benutzen. Männer, welche Revlimid einnehmen, müssen folgende Bedingungen erfüllen: •Sie müssen das zu erwartende teratogene Risiko verstehen, falls sie mit einer gebärfähigen Frau Geschlechtsverkehr haben. •Sie müssen verstehen und damit einverstanden sein, während der ganzen Behandlungsdauer, inklusive Behandlungsunterbrüchen und während 7 Tagen nach Abschluss der Behandlung ein Kondom zu benützen, wenn sie mit einer gebärfähigen Frau Geschlechtsverkehr haben. Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass männliche Patienten die Notwendigkeit der Verwendung eines Kondoms während der ganzen Behandlungsdauer, inkl. Behandlungsunterbrüchen und während 7 Tagen nach Abschluss der Behandlung verstehen und damit einverstanden sind, wenn sie mit einer gebärfähigen Frau Geschlechtsverkehr haben. Die Patienten dürfen während der Behandlung mit Revlimid und 7 Tage danach kein Sperma spenden. Zusätzliche Vorsichtsmassnahmen Die Patienten und Patientinnen müssen angewiesen werden, dieses Arzneimittel niemals anderen Personen zu geben und nicht verwendete Kapseln ihrem Arzt oder Apotheker nach Beendigung der Therapie zurück zu bringen. Andere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Neutropenie und Thrombozytopenie gehören zu den wichtigsten dosislimitierenden Toxizitäten von Lenalidomid. Deshalb sollte während der ersten 8 Wochen der Therapie einmal wöchentlich, danach einmal monatlich ein vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild, Thrombozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und Hämatokrit angefertigt werden. Bei Patienten, die Revlimid wegen MCL einnehmen, sollte das vollständige Blutbild im ersten Zyklus (28 Tage) einmal wöchentlich, während der Zyklen 2-4 alle 2 Wochen und anschliessend einmal monatlich kontrolliert werden. Eine Dosisreduzierung kann erforderlich werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten sollten aufgefordert werden, bei Fieber oder Blutungen, einschliesslich Petechien und Nasenbluten, den behandelnden Arzt zu informieren. Lenalidomid hat eine stark immunsuppressive Wirkung. Daher sollte die gemeinsame Einnahme mit anderen immunmodulierenden Wirkstoffen nur mit Vorsicht erfolgen. Die Wirkung von Impfungen kann beeinträchtigt sein. Impfungen mit Lebendorganismen sollten wegen der Gefahr einer Infektion nicht während der Behandlung mit Lenalidomid durchgeführt werden. Da Hypothyreose beobachtet wurde, sollten vor Beginn und während der Behandlung die Schilddrüsenwerte kontrolliert werden. Es liegen Berichte über Myokardinfarkte bei Patienten vor, die mit Lenalidomid behandelt wurden, insbesondere von Patienten mit bekannten Risikofaktoren. Patienten mit bekannten Risikofaktoren – einschliesslich einer früher aufgetretenen Thrombose – sind engmaschig zu überwachen und es sollten Massnahmen ergriffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (wie z.B. Rauchen, Hypertonie und Hyperlipidämie) zu minimieren. Das Risiko für tiefe Venenthrombosen (DVT) und Lungenembolien (PE) ist erhöht. Es sollte daher besonders aufmerksam auf die Symptome einer Thrombose oder Thromboembolie geachtet werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen wie Kurzatmigkeit, Husten, Brustschmerzen oder Schmerzen und/oder Schwellungen an Armen und Beinen ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen. Eine Behandlung mit erythropoetischen Wirkstoffen und Hormonersatztherapie können das Risiko von Thromboembolien erhöhen und sollten deshalb nicht erfolgen. Venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse Bei Patienten mit multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason und bei Patienten mit MCL die Lenalidomid-Monotherapie, mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (vorwiegend tiefe Venenthrombosen und pulmonale Embolie) sowie arterielle thromboembolische Ereignisse (vorwiegend Myokardinfarkt und zerebrovaskuläre Ereignisse) verbunden. Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten einer Thromboemoblie – einschliesslich einer früher aufgetretenen Thrombose – müssen daher engmaschig überwacht werden. Es sollten Massnahmen ergriffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z.B. Rauchstopp, Kontrolle von Hypertonie und Hyperlipidämie) zu minimieren. Die Entscheidung für Massnahmen zur Thrombose-Prophylaxe sollte nach sorgfältiger Beurteilung für jeden Patienten individuell getroffen werden. Bei Auftreten eines thromboembolischen Ereignisses ist die Behandlung mit Lenalidomid abzubrechen. Sobald sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat, kann die Lenalidomid-Behandlung falls erforderlich unter Beibehaltung der Antikoagulation fortgesetzt werden. Unter Behandlung mit Lenalidomid sind im EKG Verlängerungen der QTc-Zeit beobachtet worden. Eine gleichzeitige Behandlung mit die QT-Zeit verlängernden Arzneimitteln und eine Behandlung bei Patienten mit long QT-Syndrom sollte nur unter grosser Vorsicht und regelmässiger EKG-Kontrolle erfolgen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Es wurde über das Auftreten von Angioödem und schweren dermatologischen Reaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom, sowie toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet. Diese Ereignisse können potenziell lebensbedrohlich sein. Bei Auftreten eines Hautausschlags ≥2. Grades mit exfoliativem oder bullösem Erscheinungsbild oder bei Verdacht auf Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse ist das Absetzen von Revlimid zu erwägen. Nach Absetzen des Arzneimittels aufgrund solcher Reaktionen sollte die Behandlung mit Revlimid nicht mehr aufgenommen werden. Patienten mit schwerem Hautausschlag Grad 4 in Zusammenhang mit einer Thalidomid-Behandlung sollten nicht mit Revlimid behandelt werden. Es kann ein Tumorlyse-Syndrom (TLS) auftreten, einschliesslich bei Lymphompatienten. Gefährdet sind Patienten mit einer hohen Tumorlast vor Behandlungsbeginn. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen, insbesondere während des ersten Zyklus oder bei einer Dosiseskalation, und es müssen geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden. Tumor-Flare-Reaktion Eine sorgfältige Überwachung und Untersuchung auf eine Tumor-Flare-Reaktion (TFR) wird empfohlen. Ein Tumor-Flare kann ein Fortschreiten der Erkrankung (Progress, PD) vortäuschen. In der Zulassungsstudie MCL-001 kam es bei etwa 10% der Patienten zu einer TFR; alle Fälle wurden als Schweregrad 1 oder 2 eingestuft und als behandlungsbedingt beurteilt. Die meisten der Ereignisse traten in Zyklus 1 auf. Bei Patienten mit TFR Grad 1 und 2 kann die Behandlung mit Lenalidomid im Ermessen des Arztes ohne Unterbruch oder Modifikation fortgesetzt werden. Zur Behandlung der TFR-Symptome wurden in der Studie MCL-001 Patienten mit TFR Grad 1 und 2 mit Kortikosteroiden, nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) und/oder narkotischen Analgetika therapiert werden. Die Entscheidung betreffend therapeutischer Massnahmen sollte nach sorgfältiger klinischer Beurteilung des einzelnen Patienten getroffen werden. Bei Patienten mit TFR Grad 3 oder 4 ist die Behandlung mit Lenalidomid auszusetzen, bis sich die TFR auf ≤ Grad 1 zurückgebildet hat. Die Patienten können zur Behandlung der Symptome entsprechend den für TFR Grad 1 und 2 gegebenen Hinweisen therapiert werden. Revlimid Kapseln enthalten Laktose. Patienten mit einer seltenen erblichen Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Bei Patienten unter Revlimid wurden Fälle von vorübergehend abweichenden Laborwerten (vorwiegend Transaminasen) gemeldet. Die Behandlung mit Revlimid sollte unterbrochen werden. Sobald wieder die Basiswerte erreicht sind, kann die Therapie mit Revlimid fortgesetzt werden. Bei einigen Patienten wurde von einer erfolgreichen Rechallenge ohne erneutes Auftreten von erhöhten Leberwerten berichtet. Lebererkrankungen Bei Patienten, die eine Lenalidomid-Behandlung in Kombination mit Dexamethason erhielten, wurde über das Auftreten von Leberinsuffizienz, darunter Fälle mit tödlichem Verlauf, berichtet: akute Leberinsuffizienz, toxische Hepatitis, zytolytische Hepatitis, cholestatische Hepatitis und gemischte zytolytische/cholestatische Hepatitis wurden gemeldet. Die Mechanismen der schweren arzneimittelbedingten Hepatotoxizität sind nach wie vor unbekannt, obwohl in manchen Fällen eine vorbestehende virale Lebererkrankung, erhöhte Ausgangswerte der Leberenzyme und möglicherweise eine Antibiotikabehandlung Risikofaktoren sein können. Es wurde häufig über abnormale Leberfunktionswerte berichtet, die generell asymptomatisch und nach Therapieunterbrechung reversibel waren. Sobald die Leberfunktionsparameter zum Ausgangsniveau zurückgekehrt sind kann eine Behandlung mit einer niedrigeren Dosis in Betracht gezogen werden. Lenalidomid wird über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, ist es wichtig, eine Dosisanpassung vorzunehmen, um Plasmaspiegel zu verhindern, die das Risiko für häufigere hämatologische Nebenwirkungen oder eine Hepatotoxizität erhöhen könnten. Eine Überwachung der Leberfunktion wird daher empfohlen, insbesondere bei gleichzeitig bestehenden oder in der Vorgeschichte vorkommenden viralen Leberinfektionen oder wenn Lenalidomid in Kombination mit Medikamenten verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie mit Leberfunktionsstörungen assoziiert sind. Sekundäre Primärmalignome Auf der Grundlage einer geringen Anzahl von Fällen wurde in klinischen Studien an vorbehandelten Patienten mit Multiplem Myelom unter Lenalidomid/Dexamethason im Vergleich zu den Kontrollen ein numerisches Ungleichgewicht beobachtet, wobei es sich in erster Linie um Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut handelte. In klinischen Studien an Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom wurde ein Anstieg invasiver sekundärer Primärmalignome einschliesslich AML, MDS und solider Tumoren beobachtet, wobei die diagnostizierten Fälle bei etwa 7,5% der Patienten, die Lenalidomid in Kombination mit Melphalan oder unmittelbar nach hochdosierter Melphalantherapie und ASZT erhielten, auftraten, gegenüber etwa 2,5% bei den Kontrollen. Fälle von B-Zell-Malignomen (einschliesslich Morbus Hodgkin) wurden in klinischen Studien beobachtet, in denen die Patienten Revlimid nach ASZT erhielten. Vor Beginn der Behandlung mit Lenalidomid ist sowohl der mit Lenalidomid erzielte Nutzen als auch das Risiko sekundärer Primärmalignome zu berücksichtigen. Der Arzt/die Ärztin sollten die Patienten vor und während der Behandlung mithilfe der üblichen Massnahmen zur Krebsfrüherkennung hinsichtlich des Auftretens sekundärer Primärmalignome sorgfältig untersuchen und gegebenenfalls eine Therapie einleiten. Interaktionen Da Lenalidomid nicht über Phase-I-Enzyme metabolisiert und nur gering an Plasmaproteine gebunden wird, sind Interaktionen über Cytochrom-P450 und über die Proteinbindung unwahrscheinlich. Da Lenalidomid aktiv tubulär sezerniert wird, sind Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die aktiv tubulär sezerniert werden, möglich. Erfahrungen mit erhöhten Harnsäurewerten sind gering. Lenalidomid (10 mg) hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik einer gleichzeitig verabreichten Einzeldosis von R- und S-Warfarin. Eine Einzeldosis von 25 mg Warfarin hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichtem Lenalidomid. Es ist jedoch nicht bekannt, ob in der klinischen Anwendung Wechselwirkungen auftreten. Daher wird zu einer engmaschigen Überwachung der Warfarinkonzentration während der Behandlung geraten. Eine Behandlung mit Coumarinen ist bei dem hohen Risiko einer Thrombozytopenie nicht empfohlen. Dexamethason (40 mg/Tag) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Revlimid. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Digoxin und Lenalidomid wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Digoxin- bzw. Lenalidomidspiegel beobachtet. Erythropoese stimulierende Wirkstoffe oder andere Wirkstoffe, welche das Thromboserisiko erhöhen können, wie z.B. eine Hormonersatztherapie, sollen bei Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom, die Lenalidomid mit Dexamethason erhalten, nur mit Vorsicht angewendet werden. Schwangerschaft/Stillzeit Für Lenalidomid liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor. Lenalidomid ist strukturverwandt zu Thalidomid. Thalidomid ist eine bekanntermassen beim Menschen teratogen wirkende Substanz, die schwere lebensbedrohende Geburtsschäden verursacht. In einer embryofetalen Entwicklungsstudie bei trächtigen weiblichen Affen führte Lenalidomid zu Missbildungen bei den Nachkommen (siehe auch «Präklinische Daten»). Ein teratogener Effekt von Lenalidomid ist beim Menschen zu erwarten. Details zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Betreffend die Behandlung von männlichen Patienten siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmern». Es ist nicht bekannt, ob Lenalidomid in die Muttermilch übergeht. Daher sollte Revlimid nicht bei stillenden Frauen eingesetzt oder abgestillt werden. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter Revlimid kann es zu unerwünschten Wirkungen wie Müdigkeit, Benommenheit, Somnolenz und Verschwommensehen kommen. Daher wird zur Vorsicht geraten, wenn Patienten am Verkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen. Unerwünschte Wirkungen Multiples Myelom In placebokontrollierten Phase-III-Studien erhielten 353 Patienten die Kombination Lenalidomid/Dexamethason und 350 Patienten die Kombination Placebo/Dexamethason. Bei 325 Patienten (92%) in der Lenalidomid/Dexamethason-Gruppe wurde mindestens eine Nebenwirkung beobachtet, verglichen mit 288 Patienten (82%) in der Placebo/Dexamethason-Gruppe. Die schwerwiegendsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren venöse Thromboembolien (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) und Neutropenie Grad 4. Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen in der Lenalidomid/Dexamethason-Gruppe waren Neutropenie (39,4%; Grad 4: 5,1%), Thrombozytopenie (18,4%, Grad 3/4: 9,9%), Fatigue (27,2%), Obstipation (23,5%), Muskelkrämpfe (20,1%), Asthenie (17,6%), Anämie (17,0%), Diarrhö (14,2%) und Rash (10,2%), Schlaflosigkeit (26,7%) und Muskelschwäche (10,1%). Neutropenie und Thrombozytopenie traten hauptsächlich dosisabhängig auf und liessen sich durch eine Dosisreduzierung erfolgreich behandeln. Myelodysplastisches Syndrom In einer placebokontrollierten Phase-III-Studie erhielten 69 Patienten einmal täglich 10 mg Lenalidomid und 67 Patienten Placebo. Die schwerwiegendsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren venöse Thromboembolien (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), Grad 3–4 Neutropenie, Febrile Neutropenie und Grad 3–4 Thrombozytopenie. Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen in der Lenalidomid-Gruppe waren Neutropenie (76,8%; Grad 3–4: 75,4%), Thrombozytopenie (49,3%; Grad 3–4: 40,6%), Diarrhö (37,7%), Pruritus (27,5%), Übelkeit (20,3%), Fatigue (18,8%), Obstipation (17,4%), Muskelspasmen (17,4%), Fieber (15,9%), Nasopharyngitis (14,5%), Bronchitis (14,5%) und Kopfschmerzen (14,5%). Neutropenie und Thrombozytopenie traten hauptsächlich dosisabhängig auf und liessen sich durch eine Dosisreduzierung erfolgreich behandeln. Mantelzell-Lymphom In der MCL-Zulassungsstudie erhielten insgesamt 134 Patienten mindestens eine Dosis Revlimid. Infektionen waren die häufigste Art schwerwiegender unerwünschter Ereignisse. Bei den schwerwiegenden Infektionen wurde am häufigsten über Pneumonie berichtet. Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Pneumonie (14.2%; Grad 3-4: 9%), Infektionen der oberen Atemwege (12.7%), Neutropenie (48.5%; Grad 3-4: 43.3%), Thrombozytopenie (35.8%, Grad 3-4: 27.6%), Anämie (30.6%; Grad 3-4: 11.2%), Leukopenie (14.9%; Grad 3-4: 6.7%), Verminderter Appetit (14.2%), Hypokaliämie (12.7%; Grad 3-4: 2.2%), Gewichtsabnahme (12.7%), Husten (28.4%), Dyspnoe (17.9%; Grad 3-4: 6%), Diarrhoe 31.3%; Grad 3-4: 6%), Übelkeit (29.9%), Obstipation (15.7%), Erbrechen (11.9%), Rash (22.4%; Grad 3-4: 1.5%), Pruritus (17.2%), Rückenschmerzen (13.4%; Grad 3-4: 1.5%), Muskelspasmen (12.7%), Fatigue (33.6%; Grad 3-4: 6.7%), Fieber (23.1%; Grad 3-4: 2.2%), peripheral Ödema (15.7%), and Asthenie (14.2%; Grad 3-4: 3%). Die Nebenwirkungen, die bei Patienten mit Multiplem Myelom, Myelodysplastischem Syndrom und Mantelzell-Lymphom beobachtet wurden, sind nachstehend nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Häufigkeitsangaben: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Infektionen Sehr häufig: Nasopharyngitis (14.5%), Bronchitis (14.5%), Pneumonie (14.2%) Harnwegsinfektionen (11.6%), Infektionen der oberen Atemwege (12.7%). Häufig: Bakteriämie, Staphylokokkensepsis, Sepsis, lokale und systemische Infektionen (bakterielle, virale oder Mykosen), orale Candidiasis. Infektion der Atemwege, Sinusitis. Gelegentlich: Atypische Pneumonie, Pneumocystis-carinii-Pneumonie, subakute Endokarditis, ophthalmischer Herpes, Herpes zoster, Ohreninfektionen, ösophageale Candidiasis. Neoplasmen Häufig: Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom, Tumor-Flare. Gelegentlich: Glioblastoma multiforme. Blut- und Lymphsystem Sehr häufig: Neutropenie (76.8%), Thrombozytopenie (49.3%), Anämie (30.6%), Leukopenie (14.9%). Häufig: Febrile Neutropenie, Panzytopenie, Leukozytopenie, Lymphopenie. Gelegentlich: Granulozytopenie, hämolytische Anämie, verlängerte Koagulation, Monozytopenie, Leukozytose, Lymphadenophathie. Immunsystem Gelegentlich: Erworbene Hypogammaglobulinämie. Gelegentlich: Angioödem (Postmarketing Erfahrung). Endokrine Störungen Häufig: Cushing syndrom. Gelegentlich: Adrenale Insuffizienz, Hypothyroidismus, Hyperthyreose, erhöhtes oder reduziertes TSH, Hirsutismus. Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig: Verminderter Appetit (14.2%), Hypokaliämie (12.7%), Gewichtsabnahme (12.7%) Häufig: Hyperglykämie, Anorexie, Hypokalzämie,Dehydration, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Flüssigkeitsretention, , Gewichtszunahme, Eisenüberladung. Gelegentlich: Metabolische Azidose, Diabetes mellitus, Hyperkalzämie, Hyperurikämie, Hypoalbuminämie, Kachexie, Gicht, Hypophosphatämie, Hyperphosphatämie, gesteigerter Appetit. Psychiatrische Störungen Sehr häufig: Schlaflosigkeit (26,7%). Häufig: Verwirrtheitszustände, Halluzinationen, Depressionen, Stimmungsschwankungen, Müdigkeit, Angst, Irritierbarkeit, Schläfrigkeit. Gelegentlich: Psychotische Störungen, Hypomanie, Wahnvorstellungen, verminderte Libido, Persönlichkeitsveränderungen, Nervosität, Aggression, Albträume. Nervensystem Sehr häufig: Kopfschmerzen (14,5%), Schwindel (11,6%). Häufig: Hirndurchblutungsstörung, Synkope, periphere Neuropathie, Benommenheit, gestörte Geschmacksempfindung, Zittern, Gedächtnisstörungen, Parästhesie. Gelegentlich: Cerebraler Insult, Leukoencephalopathie, Polyneuropathie, Sprechstörungen, Aufmerksamkeitsstörung, Gleichgewichtsstörung, Bewegungsstörung, orale Parästhesie, psychomotorische Hyperaktivität, Anosmie, Ataxie, Dyskinesie, motorische Dysfunktion, myasthenisches Syndrom. Augen Häufig: Sehstörungen, Katarakt, vermehrter Tränenfluss, Konjunktivitis. Gelegentlich: Erblindung, retinale Arteriosklerose, retinale Venenthrombose, Keratitis, Augenirritation, trockene Augen. Ohr und Innenohr Häufig: Vertigo. Gelegentlich: Taubheit, Gehörverminderung, Tinnitus, Ohrenschmerzen. Herz Häufig: Vorhofflimmern, Myokardinfarkt (Postmarketing Erfahrung). Gelegentlich: Stauungsherzinsuffizienz, Herzklappeninsuffizienz, Vorhofflattern, Ventrikular-Trigeminie, Bradykardie, Tachykardie, QT-Verlängerung, Lungenödeme, Arrhythmie. Gefässe Häufig: Venenthrombosen, tiefe Venenthrombosen, Hypotonie, Hypertonie, Flushing, Hämatom. Gelegentlich: Kreislaufkollaps, Ischämie, Phlebitis. Atmungsorgane Sehr häufig: Husten (28.4%), Dyspnoe (17.9%). Häufig: Lungenembolie, Heiserkeit, Schluckauf, oropharyngeale Schmerzen, Epistaxis, Atemnot. Gelegentlich: Asthma, Brustschmerzen. Selten: Interstitielle Pneumonitis. Gastrointestinale Störungen Sehr häufig: Diarrhoe (37,7%), Obstipation (23,5%), Übelkeit (29.9%), Bauch­schmerzen (13,0%), Erbrechen (11.9%). Häufig: Dyspepsie, Gastritis, Abdominal-Distension, Stomatitis, Oberbauchschmerzen, trockener Mund, Blähungen. Gelegentlich: Gastrointestinale Blutungen, Kolitis, Proktitis, Dysphagie, Hämorrhoiden, Schmerzen im Mundbereich, Zahnfleischbluten. Selten: Pankreatitis (Postmarketing Erfahrung). Leber und Galle Häufig: Abnormale Leberfunktionstests wie erhöhte Alaninaminotransferase (ALT). Gelegentlich: Leberinsuffizienz. Unbekannt: Akute Leberinsuffizienz, toxische Hepatitis, zytolytische Hepatitis, cholestatische Hepatitis, gemischte zytolytische/cholestatische Hepatitis. Haut Sehr häufig: Pruritus (27,5%), Rash (22,4%), trockene Haut (10,1%). Häufig: Gesichtsödeme, Erytheme, Follikulitis, Hyperpigmentierung, Exantheme, vermehrtes Schwitzen, Haarausfall, nächtliche Schweissausbrüche. Gelegentlich: Erythema nodosum, Urtikaria, Ekzeme, Hyperkeratose, Hautfissuren, Akne, Lichen sklerosus, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Brennen der Haut, Hautabschuppungen. Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Postmarketing Erfahrung). Muskelskelettsystem Sehr häufig: Muskelkrämpfe (20,1%), Muskelspasmen (17,4%), Rückenschmerzen (13.4%), Schmerzen der Skelettmuskulatur (13,0%), Muskelschwäche (10,1%). Häufig: Myopathie, periphere Schwellungen, Myalgie, Arthralgie, Gliederschmerzen. Gelegentlich: Osteonekrose, Muskelatrophie, Spondylitis, Gelenkschwellungen, Steifheit der Skelettmuskulatur, lokale Schwellungen. Nieren und Harnwege Häufig: Niereninsuffizienz. Gelegentlich: Akutes Nierenversagen, häufiges Wasserlassen, Nierentubulusnekrose, Harnverhalt, erworbenes Fanconi-Syndrom, Harninkontinenz. Reproduktionssystem und Brust Häufig: Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie, Metrorrhagie, Brustwarzenschmerz. Allgemeine Störungen Sehr häufig: Fatigue (33,6%), Asthenie (17,6%), Fieber (23,1%), periphere Ödeme (15.7%). Häufig: Sturz, Schüttelfrost. Gelegentlich: Durst, Kältegefühl. Überdosierung In den Studien war die dosislimitierende Toxizität hauptsächlich hämatologischer Art. Im Fall einer Überdosierung sind Kontrollen (Klinik, Labor) sowie unterstützende Massnahmen angezeigt. Lenalidomid ist nur wenig dialysierbar. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: L04AX04 Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik Lenalidomid ist ein Derivat von Thalidomid und liegt als Racemat vor. Es besitzt sowohl immunmodulierende als auch anti-angiogenetische Eigenschaften. Lenalidomid bindet an das intrazelluläre Protein Cereblon (CRBN). Dieses ist Teil des Ubiquitin-Ligase-Komplexes E3, welcher das Desoxyribonukleinsäure (DNA) Damage-Binding Protein 1 (DDB1), Cullin 4 (CUL4) und Roc1 umfasst. E3-Ubiquitinligasen sind für die Polyubiquitination einer Reihe verschiedener Substratproteine verantwortlich und können möglicherweise die unter der Behandlung mit Lenalidomid zu beobachtenden pleiotropen zellulären Wirkungen erklären. Lenalidomid hemmt die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen einschliesslich Tumornekrosefaktor α (TNF-α), Interleukin-1β (IL-1β), IL-6 und IL-12 aus den Lipopolysaccharid-(LPS-)stimulierten mononukleären Zellen des peripheren Bluts und steigert die Bildung des anti­inflammatorischen Zytokins IL-10 in LPS-stimulierten Zellen. Es induziert die Produktion von IL-2 und Interferon-1γ (IFN-1γ) und steigert die Proliferation der T-Zellen sowie die zytotoxische Aktivität der natürlichen Killer-Zellen. Lenalidomid hemmt die Proliferation verschiedener hämatopoetischer Tumorzelllinien. In in-vitro-Angiogenese-Modellen hemmt Lenalidomid die Angiogenese, indem es die Ausbildung von Mikrogefässen und endothelialen Zellkanälen wie auch die Migration von endothelialen Zellen verhindert. Lenalidomid hemmt ausserdem die Bildung des proangiogenetischen Faktors VEGF in PC-3-Prostatatumor-Zellen. Kardiale Elektrophysiologie QT Studie Bei Einmalgabe von Lenalidomid in einer Dosis von 10 mg oder 50 mg wurde bei gesunden männlichen Probanden keine Verlängerung des QTc-Intervalls festgestellt. Klinische Wirksamkeit Klinische Erfahrungen beim Multiplem Myelom In zwei multizentrischen, randomisierten, placebokontrol­lierten, parallelgruppenkontrollierten Doppelblindstudien mit gleichem Design (MM-009 in den USA und Kanada bzw. MM-010 in Europa, Israel und Australien) wurden 353 bzw. 351 mit einem oder mehreren Chemotherapieschemata vorbehandelte Patienten mit multiplem Myelom entweder mit Lenalidomid plus Dexamethason oder mit Dexamethason behandelt. In einer gepoolten Auswertung beider Studien betrug die mediane Zeit bis zur Progression bei Patienten unter Lenalidomid/Dexamethason 48 Wochen (95% KI: 41,1; 60,1) und bei Patienten unter Placebo/Dexamethason 20,1 Wochen (95% Kl: 19,9; 20,7). Die mediane Dauer des progressionsfreien Überlebens betrug 47,3 Wochen (95% KI: 36,9; 58,4) versus 20,1 Wochen (95% KI: 18,1; 20,3). Die Gesamtüberlebenszeit war bei Lenalidomid/Dexamethason mit 90,3 vs. 80,2 Wochen, p= 0,015, signifikant höher (die Patienten im Placeboarm konnten nach Progression bzw. nach Entblindung zum Verum wechseln; 50% wurden mit Lenalidomid/Dexamethason behandelt. Die mediane Behandlungsdauer betrug 28,1 Wochen (min: 0,1, max: 110,7). Klinische Erfahrungen beim Myelodysplastischen Syndrom In einer multizentrischen, einarmigen, offenen Phase-II-Studie (MDS-003 in Deutschland und den USA) wurden 120 Patienten mit gesicherter Erythrozytentransfusionsabhängigkeit auf dem Boden eines MDS mit niedrigem Risiko oder intermediärem Risiko 1 mit einer zytogenetischen Deletion 5q-Anomalie mit oder ohne weitere zytogenetische Anomalien mit Lenalidomid 10 mg behandelt. Die Therapiedauer lag im Median bei 52,5 Wochen. Die Rate der Transfusionsunabhängigkeit (>56 Tage) betrug 62,8%. Der Anstieg des Hämoglobinwerts lag im Median bei 5,9 g/dl. Die mediane Ansprechdauer betrug 97 Wochen. Ein deutliches zytogenetisches Ansprechen wurde bei 34,6% der Patienten und ein weniger deutlich ausgeprägtes zytogenetisches Ansprechen bei 38,5% der Patienten beobachtet. In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten, dreiarmigen Phase-III-Studie (MDS–004 in Europa und Israel) wurden 138 Patienten mit gesicherter Erythrozytentransfusionsabhängigkeit auf dem Boden eines MDS mit niedrigem Risiko oder intermediärem Risiko 1 mit einer zytogenetischen Deletion 5q-Anomalie mit oder ohne weitere zytogenetische Anomalien randomisiert mit Lenalidomid 10 mg, Lenalidomid 5 mg oder Placebo behandelt. Die Dauer der Doppelblindphase betrug 16–52 Wochen. Die Rate der Transfusionsunabhängigkeit (>182 Tage) lag in der 10-mg-Gruppe bei 56,1%. Die entsprechenden Transfusionsunabhängigkeitsraten in der 5-mg- und Placebogruppe betrugen 41,3% bzw. 5,9%. Die mediane Ansprechdauer lag in der 10-mg-Gruppe bei 106 Wochen; in der 5-mg- und Placebogruppe liess sie sich hingegen nicht ermitteln. Ein deutliches bzw. ein weniger deutlich ausgeprägtes zytogenetisches Ansprechen wurde bei 24,0% bzw. 17,1% (10 mg); 10,9% bzw. 6,5% (5 mg); und 0% bzw. 0% (Placebo) der Patienten beobachtet. Die Rate der Transfusionsunabhängigkeit (>56 Tage) lag in der 10-mg-Gruppe bei 61,0%, mit einem medianen Anstieg des Hämoglobinwerts um 6,3 g/dl. Die entsprechenden Transfusionsunabhängigkeitsraten und Hämo­globinanstiege in der 5-mg- und Placebogruppe betrugen 50,0% bzw. 7,8% und 5,1 g/dl bzw. 2,3 g/dl. Klinische Erfahrungen beim Mantelzell-Lymphom Bei MCL-001 handelte es sich um eine multizentrische unkontrollierte Phase-2-Studie zur Lenalidomid-Monotherapie mit dem Ziel, die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenalidomid bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom zu beurteilen, bei denen es nach der Behandlung mit Bortezomib oder einem Bortezomib-haltigen Schema zu einem Rezidiv gekommen war resp. die gegen diese Behandlung refraktär waren. Nur Patienten mit nachgewiesener Translokation oder Zyklin-Überexpression sowie Patienten welche für eine Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen wurden in die Studie eingeschlossen. Lenalidomid wurde an den Tagen 1–21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen bis zum Progress oder Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder Widerruf der Einwilligung verabreicht. Voraussetzung für die Studienteilnahme war, dass die Patienten bereits mit einem Anthracyclin oder Mitoxantron, Cyclophosphamid, Rituximab und Bortezomib allein oder in Kombination vorbehandelt waren. Eingeschlossen wurden Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl (ANZ) ≥1’500 Zellen/mm3, einer Thrombozytenzahl ≥60'000 Zellen/mm3, SGOT/AST bzw. SGPT/ALT im Serum <3,0× ULN (obere Normgrenze) ausser bei dokumentierten Anhaltspunkten für einen Leberbefall durch das Lymphom, Gesamtbilirubin im Serum <1,5× ULN ausser bei Gilbert-Syndrom oder dokumentiertem Leberbefall durch das Lymphom sowie eine (nach der Cockcroft-Gault-Formel) rechnerisch ermittelte Kreatinin-Clearance >30 ml/min. Die primären Wirksamkeitsendpunkte der Studie MCL-001 waren die Gesamtansprechrate (ORR) und die Ansprechdauer (DOR). Ein Überblick über die Ergebnisse zur Wirksamkeit für das ITT (Intent to Treat)-Kollektiv entsprechend der Befundung durch das IRC (Independent Review Committee) findet sich in nachstehender Tabelle. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen war 2,2 Monate (1,7 bis 13,1 Monate). Das mediane Gesamtüberleben war 19,0 Monate (95% Cl 12.5, 22.9 Monate). Das progressionsfreie Überleben bei der gesamten Studienpopulation lag bei 3.95 Monaten. Auswertung der Ansprechrate (N= 134) N (%) 95% Cl Gesamtansprechrate (IWRC) (CR + Cru + PR) 37 (28) (20.2, 36.0) Komplette Remission (CR + CRu) 10 (7) (3.6, 13.3) CR 2 (1) Cru 8 (6) Partielle Remission (PR) 27 (20) Stabile Erkrankung (SD) 39 (29)   Dauer der Remissionen (Monate) Median 95% Cl Dauer des Gesamtansprechens (CR + CRu + PR) N= 37 16.6 (7.7, 26,7) Pharmakokinetik Absorption Lenalidomid wird schnell absorbiert mit einer Tmax von 1 Stunde. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 70%. Die gleichzeitige Gabe mit Nahrung lässt das Ausmass der Absorption unverändert, Tmax ist aber verlängert und Cmax um 36% reduziert. Die Pharmakokinetik von Lenalidomid verläuft dosisproportional. Populationspharmakokinetische Analysen zeigen, dass die orale Absorptionsrate von Lenalidomid bei MCL-Patienten mit der bei Patienten mit MM oder MDS beobachteten vergleichbar ist. Distribution Die Bindung von Lenalidomid an Plasmaproteine ist gering (<30%). Das Verteilungsvolumen liegt bei 80 l. Ob Lenalidomid die Blut-Hirn-Schranke passiert, ist nicht untersucht. Nach Verabreichung einer Tagesdosis von 25 mg tritt Lenalidomid in das Sperma über (<0,01% der Dosis). Drei Tage nach dem Absetzen des Arzneimittels ist Lenalidomid in der Samenflüssigkeit gesunder Probanden nicht mehr nachweisbar. Metabolismus Lenalidomid wird teilweise metabolisiert, wobei der Metabolismus nicht über Phase-I-Enzyme erfolgt. Die beim Menschen in vivo im Blut auftretende Hauptkomponente ist unverändertes Lenalidomid. Als Metaboliten wurden Hydroxyl-Lenalidomid und N-Acetyl-Lenalidomid identifiziert, von denen jeder weniger als 5% der Blutspiegel der Muttersubstanz erreicht. Elimination Ungefähr zwei Drittel einer Lenalidomid-Dosis werden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Lenalidomid wird aktiv tubulär sezerniert. Die Clearance beträgt 300 ml/min. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 3 Stunden bei einer Einzeldosis und 7,6 Stunden bei Mehrfachdosierung. Steady-State-Konzentrationen werden an Tag 4 erreicht. Es kommt nicht zu einer Akkumulation bei Mehrfachdosierung. Kinetik spezieller Patientengruppen Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten, pädiatrischen Patienten und Patienten mit Leberinsuffizienz liegen nicht vor. Lenalidomid wird hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff über glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Nach einer Einzeldosis von 25 mg ist bei leichtgradiger Niereninsuffizienz (ClCr 80–50 ml/min) die AUC um 25% erhöht, bei mässiggradiger Niereninsuffizienz (ClCr 50–30 ml/min) ist die AUC um das 3-Fache und bei schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <30 ml/min) und/oder dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (Interdialyse Periode) um das 4- bis 5-Fache erhöht. Die Eliminationshalbwertszeit verlängert sich bei mässiggradiger Niereninsuffizienz um das 3-Fache auf 9–10 Stunden. Pharmakokinetik bei eingeschränkter Leberfunktion Populationspharmakokinetische Analysen schlossen Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (N= 16, Gesamtbilirubin >1,0 bis ≤1,5 x ULN oder AST > ULN) mit ein und zeigen, dass eine leicht eingeschränkte Leberfunktion die Disposition von Lenalidomid nicht beeinflusst. Zu Patienten mit mässig bis stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor. Präklinische Daten Lenalidomid weist ein geringes Potenzial für akute Toxizität auf; bei Nagetieren betrugen die niedrigsten letalen Dosen nach oraler Verabreichung mehr als 2’000 mg/kg. Die Langzeitverabreichung von Lenalidomid führte bei Ratten, am auffälligsten bei weiblichen Tieren, zu einer Mineralisation des Nierenbeckens. Die Dosis, bei der keine Nebenwirkungen auftreten (no observed adverse effect level, NOAEL), wird für Ratten auf weniger als 75 mg/kg geschätzt und ist damit, basierend auf der AUC, um etwa das 25-Fache höher als die menschliche Tagesexposition bei einer Dosis von 25 mg/Tag. Bei Affen führten wiederholte orale Gaben zu einer dosisabhängigen Abnahme der Neutrophilen-Zahl; dieser Effekt ist durch die pharmakodynamische Wirkung des Wirkstoffes bedingt. Wiederholte orale Gaben von 4 und 6 mg/kg an Affen über einen Zeitraum von bis zu 20 Wochen führten zu Mortalität und erheblicher Toxizität (deutliche Gewichtsabnahme, Abnahme der Zahl roter und weisser Blutkörperchen sowie der Thrombozytenzahl, multiple Organblutungen, Entzündungen des Gastrointestinaltraktes, Atrophie des Lymphgewebes und des Knochenmarks). Die Verabreichung von 1 und 2 mg/kg/Tag über 52 Wochen führte bei Affen zu Veränderungen im Zellanteil des Knochenmarks, einer leichten Abnahme des Verhältnisses myeloider zu erythroiden Zellen und zu Thymusatrophie. Bei 1 mg/kg/Tag wurde eine geringe Suppression der Leukozytenzahl beobachtet. Der NOAEL lag bei 1 mg/kg/Tag. Die AUC-Exposition entspricht bei dieser Dosis der human-therapeutischen Exposition bei 25 mg/Tag. In-vitro- (bakterielle Mutationen, menschliche Lymphozyten, Mauslymphom, embryonale Zelltransformation beim Syrischen Hamster) und in-vivo- (Mikronukleustest an Ratten) Mutagenitätsstudien zeigten keine wirkstoffbedingten Effekte, weder auf genetischer noch auf chromosomaler Ebene. Kanzerogenitätsstudien mit Lenalidomid wurden nicht durchgeführt. An Ratten, Kaninchen und Affen wurden Studien zur Entwicklungstoxizität (embryo-fötale Toxizität/Teratogenität) durchgeführt. In einer Studie an Affen wurde Lenalidomid in Dosen von bis zu 4 mg/kg/Tag verabreicht. Die Studienergebnisse zeigen, dass die Gabe von Lenalidomid an trächtige weibliche Affen zu Missbildungen bei den Nachkommen führte, welche vergleichbar zu Thalidomidmissbildungen waren. Bei Kaninchen, welche eine orale Gabe von 3, 10 und 20 mg/kg/Tag erhielten, war die Entwicklungstoxizität bei Dosierungen von 10 und 20 mg/kg/Tag charakterisiert durch leicht reduziertes Körpergewicht der Feten, häufigere Postimplantationsverluste (frühe und späte Resorptionen und intrauterine Todesfälle), sowie makroskopische äussere Befunde bei den Feten, verbunden mit Morbidität und pharmakotoxischen Effekten durch Lenalidomid (violette Verfärbung der Haut am ganzen Körper). Bei 10 mg und 20 mg/kg/Tag wurden bei den Feten Veränderungen von Weichteilen und Skelett beobachtet, die jedoch für den verwendeten Kaninchenstamm typisch sind. Die maternale und entwicklungsbezogenen NOAELs für Lenalidomid betrugen bei Kaninchen 3 mg/kg/Tag. Wie aus früheren Thalidomiduntersuchungen an Ratten bekannt, zeigte auch eine embryo-fötale Entwicklungsstudie an Ratten bei Lenalidomid-Gaben bis zu 500 mg/kg/Tag keine teratogene Wirkung. Bei Gaben von 100, 300 oder 500 mg/kg/Tag zeigte sich eine minimale maternale Toxizität, unter anderem geringe, vorübergehende Reduzierung der durchschnittlichen Körpergewichtszunahme und Nahrungsaufnahme. Sonstige Hinweise Haltbarkeit Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit EXP bezeichneten Verfalldatum verwendet werden. Besondere Lagerungshinweise Nicht über 25 °C in der Originalverpackung und für Kinder unzugänglich aufbewahren. Hinweise für die Handhabung Wie bei den Zytostatika ist auch bei der Handhabung und Entsorgung von Revlimid besondere Vorsicht geboten (siehe auch «Dosierung/Anwendung»). Zulassungsnummer 57712 (Swissmedic). Zulassungsinhaberin Celgene GmbH, Zürich. Stand der Information Juli 2015. Packungen 注：以下产品瑞士包装，购买以咨询为准 Menge CHF Abgabekat. Rückerstattungskat. REVLIMID Kaps 5 mg 21 Stk A SL (LIM) REVLIMID Kaps 10 mg 21 Stk A SL (LIM) REVLIMID Kaps 15 mg 21 Stk A SL (LIM) REVLIMID Kaps 20 mg (nH) 21 Stk (nH) A REVLIMID Kaps 25 mg 21 Stk A SL (LIM) Publiziert am 14.10.2015 V2015-12-31 REVLIMID Kaps 5 mg （http://www.compendium.ch/mpro/mnr/19088/html/de） REVLIMID Kaps 10 mg （http://www.compendium.ch/mpro/mnr/19088/html/de） REVLIMID Kaps 15 mg （http://www.compendium.ch/mpro/mnr/19088/html/de） REVLIMID Kaps 25 mg （http://www.compendium.ch/mpro/mnr/19088/html/de） 雷利度胺（Revlimid）联合地塞米松显著改善骨髓瘤患者生存 2013年8月3日，赛尔基因（Celgene）8月2日公布了有关评价雷利米得（Revlimid，通用名：lenalidomide）联合地塞米松（dexamethasone）诱导疗法及雷利米得维持疗法用于高风险无症状性隐袭性多发性骨髓瘤(SMM)患者治疗的积极数据。 该项随机、多中心、开发标签III期研究数据显示，平均随访40个月后，与观察组相比，治疗组发展为有症状疾病的平均时间显着延长，3年总生存率也高于观察组，诱导期和维持期分别有79%和90%的患者产生部分反应，达到了研究的主要终点。 武田抗癌药Ninlaro喜获FDA批准联合Revlimid及地塞米松用于MM患者 多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞癌，见于骨髓。多发性骨髓瘤中，一组浆细胞（或骨髓瘤细胞）转化为癌细胞并增生，使浆细胞的数目高于正常水平。由于浆细胞在体内广泛游走，有可能累及体内多数骨骼，可能导致压缩性骨折、骨溶解性病灶和相关疼痛。多发性骨髓瘤可导致若干严重健康问题，累及骨骼、免疫系统、肾脏和个体的红细胞计数，部分较常见症状包括骨骼疼痛和疲乏，疲乏是贫血的症状。多发性骨髓瘤属罕见癌症，每年新发病例在美国约为20，000人、全球约为114，000人。 由日本制药巨头武田（Takeda）开发的一款口服抗癌药Ninlaro（ixazomib）近日喜获FDA批准，联合Revlimid（lenalidomide，来那度胺）及地塞米松（dexamethasone），用于既往已接受过至少一种治疗方案的多发性骨髓瘤（MM）患者。此前FDA已授予ixazomib优先审查资格和孤儿药地位。 Ninlaro是一种蛋白酶体抑制剂，能够阻断多发性骨髓瘤细胞的酶，进而阻碍其生长及生存的能力。Ninlaro是FDA批准的首个口服蛋白酶体抑制剂。Ninlaro的获批，是基于一项随机双盲临床研究，该研究涉及722例复发性多发性骨髓瘤患者，数据显示，与安慰剂+来那度胺+地塞米松联合治疗组相比，Ninlaro+来那度胺+地塞米松联合治疗组无进展生存期（PFS：20.6个月 vs 14.7个月）显著延长。 Ninlaro也标志着FDA在本年度批准的第三个多发性骨髓瘤创新药物： 诺华Farydak：今年2月，FDA批准诺华抗癌药Farydak（panobinostat）联合Velcade（bortezomib，硼替佐米）和地塞米松（dexamethasone）用于既往接受至少2种治疗方案（包括Velcade和一种免疫调节（IMiD）药物）治疗失败的多发性骨髓瘤（MM）患者。Farydak（panobinostat）是一种新型、广谱组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂，具有一种新的作用机制，通过阻断组蛋白脱乙酰酶（HDAC）发挥作用，该药能够对癌细胞施以严重的应激直至其死亡，而健康细胞则不受影响。Faryda是FDA批准治疗多发性骨髓瘤（MM）的首个组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂，该药的表观遗传学活性，可能有助于恢复多发性骨髓瘤细胞的功能。 强生Darzalex：11月初，FDA加速批准强生单抗药物Darzalex（daratumumab），用于接受过至少三线治疗的多发性骨髓瘤（MM）患者。Darzalex是FDA批准治疗多发性骨髓瘤（MM）的首个单克隆抗体药物。daratumumab是一种人源化抗CD38单克隆抗体，具有广谱杀伤活性，靶向结合多发性骨髓瘤细胞表面高度表达的跨膜胞外酶CD38分子，可通过多种机制诱导肿瘤细胞的快速死亡。