11月25日，Praecis 制药公司宣布，FDA已批准其开发的Plenaxis（abarelix注射用混悬液）上市，这是目前得到批准的第一种可存储的促性腺激素释放激素拮抗剂配方，主要用于不适合使用LHRH激动剂疗法以及拒绝接受手术治疗的晚期症状性前列腺癌患者的姑息疗法。不适用于妇女及儿童患者。 【中文品名】阿巴瑞克 【药效类别】抗肿瘤药>GnRH拮抗剂类 【通用药名】ABARELIX 【别　　名】R-3827，PPI-l490, Plenaxis 【化学名称】 D-Alaninamide, N-acetyl-3-(2-naphthalenyl)-D-alanyl-4-chloro-D-phenylalanyl-3-(3-pyridinyl)-D-alanyl-L-seryl-N-methyl-L-tyosyl-D-asparaginyl-L-leucyl-N6-(1-methylethyl)-L-lysyl-L-prolyl- 【CA登记号】[183552-38-7] 【结 构 式】 【分 子 式】 【分 子 量】 【收录药典】 -------------------------------------------------------------------------------- 【简　　介】 ABARELIX是一个促性腺素释放激素(GnRH)拮抗剂。最先由美国Praecis制药公司研制开发，现已在欧洲进行了用于前列腺癌治疗的III期临床实验。在美国也正在进行用于子宫内膜异位症治疗的临床实验。该药曾用代号为R-3827和PPI-l490。 体外实验表明，ABARELIX对促黄体激素释放素(LHRH)受体具有高亲和性(KD＝1nmol/L)，是LHRH的完全拮抗剂。该药与LHRH受体结合后，能阻断D-His6-GNRH的激动作用。体外大鼠腹膜巨噬细胞实验还证明，此化合物具有微弱的组胺释放活性，EC50为100mg/ml。此外，ABARELIX易溶于水。所有实验结果均证明，ABARELIX在阻断性激素生成方面具有潜在疗效。 Plenaxis (abarelix) Plenaxis är indicerat för behandling av vuxna män för start (upp till 85 dagar) av hormonell kastration vid avancerad eller metastaserande hormonberoende prostatacancer när androgen suppressionsterapi är nödvändig. Tryckt version: Information från Läkemedelsverket 2011;22(4). GnRH-antagonist vid medicinsk kastration Vid medicinsk kastration har tidigare använts gonadotropin releasing hormon (GnRH)-analoger men sedan 2009 och 2010 har även GnRH-antagonister blivit godkända. Skillnaden i verkningsmekanism märks under den intiala fasen där antagonister blockerar GnRH-receptorn med sänkta nivåer av follikelstimulerande (FSH) och luteiniserande hormoner (LH) (Figur 1). Avsaknaden av FSH/LH ger minskad testosteronproduktion och kastrationsnivåer uppnås inom tre till fem dagar. Detta skiljer sig mot GnRH-analoger som initialt ger en frisättning av FSH/LH och därmed en testosteronökning som behöver kompenseras med anti-testosteronbehandling (Figur 2). GnRH-analogers kastrationseffekt uppnås först efter 30 dagar. Figur 1. Direkt vid behandling med GnRH-antagonist blockeras hypofys-gonadaxeln med minskad testosteronproduktion som följd. Figur 2. Initialt vid behandling med GnRH-analog erhålls en stimulering via hypofys-gonadaxeln med en testosteronstegring som följd varför man behöver testosteronblockerande behandling under 30 dagar. Sammanfattning av kliniska studier Effekt Plenaxis är en syntetisk dekapeptid som verkar genom hämning av gonadotropinfrisättande hormon (GnRH-antagonist). Plenaxis 100 mg ges som intramuskulär injektion (im) Dag 1, Dag 15, Dag 29 (Vecka 4) och därefter var 4:e vecka. Efter im injektion ger Plenaxis upphov till en snabb minskning av nivåerna av luteiniseringshormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) i serum, och som en följd av detta sjunker testosteronnivån hos män. Godkännandet av Plenaxis baseras på två randomiserade, oblindade, aktiva jämförelsestudier (149-98-02 och 149-98-03) som dokumenterat hur effektivt Plenaxis är för att undertrycka serumtestosteron. Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 till antingen Plenaxis, 100 mg intramuskulärt, eller GnRH-agonist (Studie 149-98-02) alternativt GnRH-agonist med icke-steroid antiandrogen (Studie 149-98-03). Med Plenaxis uppnåddes kastrationsvärden (< 50 ng/dL) snabbare. Andel av utvärderbara patienter som uppnår kastrationsnivåer av serumtestosteron visas i Tabell I. Tabell I. Ingen patient behandlad med Plenaxis noterade ökning av serumtestosteron (definierat som 10 % från utgångsvärdet). Godkänd respons definierades som uppnådd medicinsk kastration vid Dag 29 och bibehållande av denna till Dag 85 (dvs. inga två på varandra följande mätningar av serumtestosteron fick vara högre än 50 ng/dL mellan Dag 29 och 85). • Procentuell andel av patienter som uppnår och behåller kastrationsnivå av serumtestosteron från dag 29 till dag 85 visas i Tabell II. Tabell II. Studie 149-98-02 Studie 149-98-03   Abarelix (n = 180) Leuprorelin (n = 89) Abarelix (n = 168) Leuprorelin + Bikalutamid (n = 83) Dag 2 24 % 0 % 24 % 0 % Dag 4 57 % 0 % 54 % 0 % Dag 8 72 % 0 % 68 % 0 % Dag 15 75 % 10 % 71 % 21 % Dag 29 93 % 98 % 95 % 98 % Dock minskade nyttan av testosteronsuppression med tiden då behandlingssvikt definierades som ett enda serumtestosteronvärde > 50 ng/dL (inklusive övergående ökningar) under perioden från strax innan dosen Dag 29 och därefter var 28:e dag och det noteras en tendens till sämre kastrationseffekt med Plenaxis än med GnRH-analogbehandling efter dag 29. Vidare sågs i en övrig studie (ABACAS1) som randomiserade 177 patienter till Plenaxis eller goserelin + bikalutamid att 8 (9 %) patienter avbröt Plenaxisbehandling på grund av bristande endokrin effekt medan inga patienter avbröt på grund av bristande effekt i jämförelsegruppen under ett års uppföljning. Säkerhet I säkerhetsanalysen inkluderades 1 357 patienter med prostatacancer som behandlats med Plenaxis. Akuta systemiska allergiska reaktioner (t.ex. urtikaria, klåda, blodtrycksfall och/eller synkope) inträffade hos 15 patienter (1,1 %) som behandlats med Plenaxis. Den kumulativa risken att drabbas av en akut systemisk allergisk reaktion ökade ju längre Plenaxisbehandlingen pågick. Patienten ska därför hållas under observation minst 30 minuter efter varje Plenaxisinjektion på grund av risk för akut allergisk reaktion. Då Plenaxis kan orsaka förlängning av QT-intervallet på EKG måste förskrivaren noga väga riskerna med Plenaxisbehandling mot nyttan till patienter med QTc-värden vid baslinjen > 450 millisekunder (t.ex. vid medfödd QT-förlängning), samt patienter som behandlas med Klass Ia-antiarytmika eller Klass III-antiarytmika. Ett antal patienter (1,4 %) som deltagit i kliniska studier med Plenaxis måste exkluderas på grund av bestående förhöjningar i transaminasvärden. Av detta skäl ska patientens serumtransaminasvärden kontrolleras såväl innan Plenaxisbehandling påbörjas som regelbundet under behandlingens gång. I övrigt överensstämde biverkningarna med dem som kan förväntas hos prostatacancerpatienter som genomgått medicinsk kastration och som också har andra sjukdomar. Läkemedelsverkets värdering Plenaxis är det andra läkemedlet som godkänns i Europa med GnRH-antagonisteffekt. Till skillnaden mot GnRH-analoger erhålls en snabb kastrationseffekt och avsaknad av så kallad flare effekt. Nyttan med behandlingen bedöms störst hos gruppen hormonnaiva patienter med symtomgivande metastaserad prostatacancer där man vill snabbt initiera behandling och undvika flare-fenomen (ökade symtom på grund av ökning av serumtestosteron orsakad av GnRH-analogers initiala effekt). Kirurgisk orkidektomi är fortfarande det behandlingsalternativ som ger den snabbaste kastrationseffekten och skall användas vid akuta tillstånd som medullapåverkan orsakad av hormonnaiv prostatacancer. Plenaxis är godkänt för initiering av medicinsk kastrationsbehandling eftersom befintliga studier är begränsade i uppföljning och varken effekter eller risker har karaktäriserats vid behandling överstigande 85 dagar. Patienten skall därför sättas in på fortsatt GnRH-analogbehandling. Andelen patienter med bestående levertransaminasstegring är högre än vad som observerats vid andra GnRH-antagonister, varför Plenaxis inte ses som ett förstahandsval. Indikation och dosering Plenaxis är indicerat för behandling av vuxna män för start (upp till 85 dagar) av hormonell kastration vid avancerad eller metastaserande hormonberoende prostatacancer när androgen suppressionsterapi är nödvändig. Plenaxis 100 mg ges som intramuskulär injektion (im) Dag 1, Dag 15, Dag 29 (Vecka 4) och därefter var 4:e vecka.