|
2013年10月18日美国食品和药品监督管理局(FDA)批准Opsumit(macitentan 中文译名：马西替坦)，是一个新药治疗患肺动脉高压(PAH) 成年，一种慢性，渐进式和使人衰弱的疾病可导致死亡或需要肺移植。
肺动脉高压PAH是连接心脏至肺的动脉高血压。它引起右心比正常是工作更困难，可导致限制运动的能力和气短。
Opsumit属于一类药物被称为内皮素受体阻滞剂，其作用为松弛肺动脉，减低肺内血压。
批准日期：2013年10月18日；公司：Actelion Pharmaceuticals Ltd.
OPSUMIT®(马西替坦[macitentan])片，为口服使用
美国初次批准：2013
作用机制
内皮素(ET)-1及其受体(ETA和ETB)介导各种各样有害的作用，例如血管收缩，纤维化，增殖，肥大，和炎症。在疾病条件下例如肺动脉高压(PAH)，局部ET系统被上调和牵连血管肥大和器官内损伤。
Macitentan是一种内皮素受体拮抗剂阻止ET-1与ETA和ETB两种受体结合。在人类肺动脉平滑肌细胞Macitentan显示高亲和力和持续占领ET受体。Macitentan的代谢物之一也在ET受体处也有药理学活性和被估计在体外效力约为母体药物的20%。
适应证和用途
OPSUMIT®是一种内皮素受体拮抗剂(ERA)适用为的治疗肺动脉高压(PAH，WHO组I)延缓疾病进展。疾病进展包括：死亡，开始静脉(IV)或皮下前列腺素，或肺动脉高压(PAH)的临床恶化(6分走路距离缩短，PAH症状变坏和需要对PAH另外治疗)。OPSUMIT还减少为PAH住院。
剂量和给药方法
10 mg每天1次。未曾在在有肺动脉高压(PAH)患者中研究高于10mg每天1次和不建议。
剂型和规格
片：10mg
Opsumit(macitentan 中文译名：马西替坦)属于一类名为内皮素受体拮抗剂的药物，高疗效治疗肺动脉并降低血压。
Opsumit® is an endothelin receptor antagonist (ERA) indicated for the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH, WHO Group I) to delay disease progression. Disease progression included: death, initiation of intravenous (IV) or subcutaneous prostanoids, or clinical worsening of PAH (decreased 6-minute walk distance, worsened PAH symptoms and need for additional PAH treatment). Opsumit also reduced hospitalization for PAH.
Effectiveness was established in a long-term study in PAH patients with predominantly WHO Functional Class II-III symptoms treated for an average of 2 years. Patients were treated with Opsumit monotherapy or in combination with phosphodiesterase-5 inhibitors or inhaled prostanoids. Patients had idiopathic and heritable PAH (57%), PAH caused by connective tissue disorders (31%), and PAH caused by congenital heart disease with repaired shunts (8%).
OPSUMIT Rx
Pharmacological Class:
Endothelin receptor antagonist.
Active Ingredient(s):
Macitentan 10mg; tabs.
Company
Actelion Pharmaceuticals
Indication(s):
Treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH) (WHO Group I) to delay disease progression. In clinical studies, treatment delayed disease progression (death, initiation of IV or SC prostanoids, or clinical worsening of PAH [decreased 6MWD, worsened PAH symptoms and need for additional PAH treatment]) and reduced hospitalization for PAH.
Pharmacology:
Macitentan prevents the binding of endothelin (ET)-1 to both ETA and ETB receptors with displays of high affinity and sustained occupancy of the ET receptors in human pulmonary arterial smooth muscle cells.
Clinical Trials:
The efficacy of macitentan was demonstrated in a multi-center, long-term, placebo-controlled study involving 742 patients with symptomatic [WHO functional class (FC) II-IV] PAH. Patients were randomized to placebo (n=250), macitentan 3mg (n=250), or macitentan 10mg (n=242) once daily. The primary endpoint was time to the first occurrence of death defined as atrial septostomy, lung transplantation, initiation of IV or SC prostanoids, or “other worsening of PAH” during double-blind treatment plus 7 days. Other worsening was defined as: 1) a sustained ≥15% decrease from baseline in six minute walk distance (6MWD), 2) worsening of PAH symptoms (worsening of WHO FC), and 3) need for additional treatment for PAH. A critical secondary endpoint was time to PAH death or PAH hospitalization.
The median treatment durations were 101 and 118 weeks in the placebo and Opsumit 10mg groups, respectively with a max of 188 weeks. Treatment with Opsumit 10mg resulted in a 45% reduction (HR 0.55, 97.5% CI: 0.39–0.76; P<0.0001) in the occurrence of the primary endpoint up to end of treatment compared to placebo. The beneficial effect of Opsumit 10mg was mainly due to a reduction in clinical worsening events.
In the secondary endpoint, the risk of PAH related death or hospitalization for PAH was reduced by 50% in patients receiving Opsumit 10mg vs. placebo (HR 0.50, 97.5% CI: 0.34–0.75; P<0.0001). Treatment with Opsumit 10mg resulted in a placebo-corrected mean increase in 6MWD of 22 meters at Month 6 (97.5% CI: 3–41; P=0.0078), with significant improvement in 6MWD by Month 3; in addition, improvement of at least one WHO FC at Month 6 in 22% of patients was seen compared to 13% of patients treated with placebo.
Legal Classification:
Rx
Adults:
10mg once daily. Doses >10mg once daily are not recommended.
Children:
Not established.
Contraindication(s):
Pregnancy (Category X).
Warnings/Precautions:
In females of reproductive potential, exclude pregnancy prior to starting, monthly during, and for 1 month after treatment discontinuation; must use acceptable methods of contraception. Obtain liver function tests prior to initiation and repeat during treatment as clinically indicated. Discontinue if clinically relevant ALT/AST elevations or if elevations accompanied by bilirubin >2 x ULN, or by symptoms of hepatotoxicity occur. Not recommended in patients with severe anemia. Measure Hgb prior to initiation and repeat during treatment as clinically indicated. Consider pulmonary veno-occlusive disease if signs of pulmonary edema occur; discontinue if confirmed. Potential decrease in sperm count; counsel men on fertility effects. Nursing mothers: not recommended.
Interaction(s)
Potentiated by strong CYP3A4 inhibitors (eg, ketoconazole, ritonavir); avoid concomitant use. Antagonized by strong CYP3A4 inducers (eg, rifampin); avoid concomitant use.
Adverse Reaction(s)
Anemia, nasopharyngitis/pharyngitis, bronchitis, headache, influenza, urinary tract infection; decreased hemoglobin.
Notes:
For all female patients: available only through the Opsumit REMS program. To enroll call (866) 228-3546 or www.OpsumitREMS.com.
How Supplied:
Tabs—15, 30
LAST UPDATED:
11/26/2013
ACTELION公司接到美国FDA批准OPSUMIT(MACITENTAN)为肺动脉高压的治疗
ALLSCHWIL, SWITZERLAND - 18 OCTOBER 2013 - Actelion Ltd (SIX：ATLN)今天宣布美国食品和药品监督管理局(FDA)已批准口服可得到的内皮素受体拮抗剂的使用Opsumit® (macitentan) 10 mg每天1次为肺动脉高压(PAH)的治疗延缓疾病进展。
Opsumit是适用为肺动脉高压的治疗(PAH，WHO Group I)延缓疾病进展。疾病进展包括：死亡，静脉(IV)或皮下前列腺素的开始，或肺动脉高压(PAH)的临床恶化(6-分钟走路距离缩短，变坏的肺动脉高压(PAH)症状和需要附加肺动脉高压(PAH)治疗)。Opsumit为肺动脉高压(PAH)还减少住院。
在有主要WHO功能类别II-III症状平均治疗2年肺动脉高压(PAH)患者长期研究中确定有效性。患者用Opsumit®单药治疗或与磷酸二酯酶5抑制剂或吸入前列腺素联用。患者有特发性和遗传性肺动脉高压(PAH) (57%)，肺动脉高压(PAH)由结缔组织疾病(31%)所致，和肺动脉高压(PAH)由修复分流的先天性心脏疾病(8%)所致。
美国密歇根大学，心血管内科中肺高压计划主任Dr. Vallerie McLaughlin评论：“过去二十年，在治疗肺动脉高压(PAH)患者已经作出了长足的进步。但是，对改进长期结局创新治疗一直存在医疗需要。Opsumit®是第一个临床上证明和仅有口服治疗选择表明延缓疾病进展和缩短对肺动脉高压(PAH)住院需要。”
Dr. McLaughlin的结论是：“这些努力在在SERAPHIN中被证实，迄今第一个和最大的肺动脉高压(PAH)结局研究，其中Opsumit®平均给予2年，作为一个单药治疗或与 磷酸二酯酶5抑制剂或吸入前列腺素联用。我非常高兴肺动脉高压(PAH)患者将有这个新治疗选择。”
Jean-Paul Clozel，M.D.和Actelion首席执行官评论：“今天美国FDA批准Opsumit®提供肺动脉高压(PAH)社区一个独特治疗选择，唯一的口服肺动脉高压(PAH)药物被证明延缓疾病进展。在过去的14年，Actelion不知疲倦地工作首先发现和然后开发Opsumit®在这个在肺动脉高压(PAH)最大的，最长的和有史以来第一次的结果研究。我愿向参加肺动脉高压(PAH)社会的所有成员表达我感激之情。没有他们的贡献，Opsumit® 不会成为现实。现在，我们将充分利用我们现有的肺动脉高压(PAH)专门知识和基础设施在未来几周内将Opsumit®带给患者。”
美国对Opsumit® 使用说明书带有一个黑框警告警戒患者和卫生保健专业人员在妊娠妇女中不应使用此药因为它可危害发育中的胎儿。女性患者只能通过Opsumit REMS程序接受药物。所有女性患者必须被纳入这个程序，遵守妊娠测试要求和被告知避孕的需要。
在用Opsumit®治疗患者中观察到最常见不良反应(比安慰剂更频3%或以上)是贫血，鼻咽炎/咽炎，支气管炎，头痛，流感，和泌尿道感染。
劝告医生开始 Opsumit®前和治疗期间重复如临床上指示时测定血红蛋白和肝酶。
在美国，Actelion期望在11月患者能得到Opsumit®。在美国外的国家，Actelion继续与卫生结构工作得到对Opsumit®监管批准。
FDA批准部分是根据来自里程碑III期SERAPHIN研究数据发表在新英格兰医学杂志England Journal of Medicine in August 2013， SERAPHIN 研究显示发病或死亡事件的第一发生风险，研究的主要终点，与安慰剂比较用macitentan 10 mg减低45% (p<0.0001)。观察到这个作用不管患者是否早已用肺动脉高压(PAH) 其他治疗。SERAPHIN还显示与安慰剂比较肺动脉高压(PAH)相关住院和死亡的风险减低50% (p<0.0001)。
肺动脉高压(PAH)是一种慢性，危及生命疾病，特征是患病个体在心脏和肺间动脉内异常高血压。肺动脉高压(PAH)的症状是非特异性的和右心衰竭的症状范围可以从轻度呼吸困难和疲劳，在正常的日常活动和严重限制运动能力和最终减低预期寿命。
关于OPSUMIT®(MACITENTAN)
Opsumit® (macitentan)是一种新颖双重内皮素受体拮抗剂(ERA)来自调整药物发现过程与靶点发展内皮素受体拮抗剂解决疗效和安全性的结果.
关于SERAPHIN研究
SERAPHIN (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary arterial Hypertension to Improve cliNical outcome在肺动脉高压中用内皮素受体拮抗剂改善cliNical结果的研究)是在肺动脉高压(PAH)患者最大和最长随机化，对照研究包括清楚地确定发病率/死亡率的主要终点[2]。关键性III期研究被设计评价Opsumit®(macitentan)的疗效和安全性 - 一个新颖双重内皮素受体拮抗剂来自调整药物发现过程的结果- 通过主要终点时间对第一个发病率和所有原因死亡率事件在有症状性肺动脉高压(PAH)患者.
全世界被纳入在2009年完成总共有742例患者。患者以1:1:1被随机化接受两种不同剂量的macitentan (3 mg和10 mg每天1次)或安慰剂。研究自始至终患者被允许接受肺动脉高压(PAH)背景治疗，或PDE-5抑制剂或口服/吸入前列腺素。来自北美，拉丁美洲，欧洲，亚洲-太平洋和非洲的151个中心进行在这个事件驱动研究[event-driven study]几乎40个国家和在2012年头半年完成，有287例患者有一个判定事件。
Dr. McLaughlin 是Actelion公司的顾问和是SERAPHIN试验中一位研究人员。
关于SERAPHIN研究数据
患者被随机化至安慰剂(n=250)，macitentan 3 mg (n=250)，或macitentan 10 mg (n=242)。在这些组中主要终点发生分别为46.4%，38.0%，和31.4%患者。对macitentan 3 mg 相比安慰剂危害比是0.70 (97.5% CI，0.52至0.96; p=0.0108)和对macitentan 10 mg相比安慰剂危害比为0.55 (97.5% CI，0.39至0.76; p<0.0001)。肺动脉高压的恶化是最频繁的主要终点事件。观察到macitentan对这个终点的影响不管对肺动脉高压背景治疗如何。
关于安全性和耐受性图形
妊娠中禁忌Opsumit因为它可能危害发育中胎儿。有生殖潜能女性应被劝告使用可靠避孕和在开始治疗前和其后每个月有阴性的妊娠测试。
其他的内皮素受体拮抗剂(ERAs)曾伴有氨基转氨酶升高，肝毒性，和肝衰竭。开始Opsumit®前和治疗期间重复当临床上指示时应得到肝酶测试。如果临床上发生氨基转氨酶升高，或如升高伴随临床上肝毒性症状，终止Opsumit®。
其他内皮素受体拮抗剂(ERAs)给药后发生血红蛋白浓度和血细胞比容减低和用OPSUMIT临床研究中观察到。减低发生在早期和其后稳定化。血红蛋白减低很少需要输血。有严重贫血患者建议不开始Opsumit®。开始治疗前应测定血红蛋白和治疗期间重复当临床上指示时。
发生肺水肿征象，考虑伴有肺静脉闭塞病[Pulmonary veno-occlusive disease，PVOD]可能性。如被确证终止Opsumit®。
其他内皮素受体拮抗剂(ERAs)曾伴有对精子发生不良作用。男性应告知对生育能力潜在影响。
应避免Opsumit®与强CYP3A4诱导剂或抑制剂的使用。
用Opsumit治疗患者中观察到最常见不良反应(比安慰剂更频3%或以上)是贫血，鼻咽炎/咽炎，支气管炎，头痛，流感，和泌尿道感染。
关于OPSUMIT® (MACITENTAN)递交至医疗机构
美国食品和药品监督管理局(FDA)在2013年10月18日发出批准Opsumit®(macitentan)为肺动脉高压的治疗(PAH，WHO组I)延缓疾病进展的新药申请。疾病进展包括：死亡，静脉的开始(IV)或皮下前列腺素，或肺动脉高压(PAH) 的临床恶化(6-分钟走路距离缩短，肺动脉高压(PAH)的症状变坏和需要另外肺动脉高压(PAH)治疗)。对肺动脉高压(PAH)住院需要也减少。
正在欧洲，加拿大，瑞士，澳大利亚，台湾，韩国和墨西哥监管审评。
关于肺动脉高压
肺动脉高压(PAH)是一个慢性，危及生命疾病特征患病个体是心脏和肺间动脉异常高血压。PAH的症状是非-特异性的和右心衰竭的症状范围可以从轻度呼吸困难和疲劳，在正常的日常活动和严重限制运动能力和最终减少寿命。
肺动脉高压(PAH)是肺动脉高压(PH)分类内的一组。这组包括特发性PAH，遗传性PAH和PAH被因子包括结缔组织疾病，HIV感染和先天性心脏病因子所致。
在过去十年对PAH病理生理的了解有显著进展，与治疗指导原则和新治疗平行发展。确定了药物靶向在PAH病理生理的三条通路是内皮素受体拮抗剂(ERAs)，前列环素和磷酸二酯酶5抑制剂。PAH治疗已转换对PAH患者预后从从10年前，运动耐受症状的改善至今天的延缓疾病进展。疾病认识的改进和循证指导原则发展从随机对照临床试验数据已强调需要早期干预，目标-导向治疗和联合治疗。
在PAH中，生存率是不能接受低和PAH仍旧不能治愈。
|
