英文药名：Removab(catumaxomab) 中文药名：卡妥索单抗注射剂 生产厂家：费森尤斯公司 药品介绍 开发商：本品由德国Trion Pharrna公司开发，于2009年4月首次在德国上市 商品名：Removab 药品名：Catumaxomab 适应症 本品为一三功能大鼠/小鼠杂交单克隆抗体，特异性靶向上皮细胞粘附分子(EpCAM)和CD3抗原。大部分肿瘤EpCAM抗原过表达。CD3作为T细胞受体的一部分表达于成熟T细胞。本品Fc区段第三个功能结合点可通过Fcγ受体和免疫辅佐细胞相互作用。 由于本品的结合特性，肿瘤细胞、T细胞和免疫辅佐细胞得以近距离接触，因此，既定的针对肿瘤细胞的免疫反应得以发生，这些免疫反应包括T细胞活化、抗体依赖细胞介导细胞毒作用(ADCC)，补体依赖细胞毒作用和吞噬作用。结果导致肿瘤细胞瓦解。 本品适用于标准治疗无效或不可行的因EpCAM阳性肿瘤所致的恶性腹水的治疗。 临床评价 本品获准上市的依据是一项随机对照开放标示的Ⅱ／Ⅲ期临床研究(IP-REM-AC-01)结果。该项临床研究考察了本品对258例无法再进行化疗的伴有恶性腹水的EpCAM阳性癌症患者的疗效，其中129例为卵巢癌患者，其余分别为胃肠癌、乳腺癌、胰腺癌以及其他癌患者，受试者按2：l的比例随机分成两组，其中一组(n=l70)在穿刺术后第0、3、7和10天以剂量递增的方式腹腔注射本品(10、20、50、150μg)，另一组(n=88)穿刺术后不给药；有157例患者接受了至少1个剂量的本品，131例患者则接受了4个剂量。 该研究设定的主要指标为无穿刺中位生存期(即给药结束后至需再行穿刺抽取腹水或死亡的时间)，结果显示治疗组和对照组的无穿刺中位生存期分别为46天和11天；与对照组相比，治疗组的给药结束后至需再行穿刺抽取腹水的时间、疾病进展的中位时间以及接受4种剂量本品治疗的患者的中位生存期均更长(77、111、86天对13、35、68天)；此外，从医生和患者的问卷调查发现，本品治疗组患者的腹水症状也有所改善。在对各种癌症的治疗中，卵巢癌的疗效最显著，本品治疗组(n=88)和对照组(n=44)的无穿刺中位生存期分别为52天和11天，到给药结束后需再行穿刺抽取腹水的时问分别为71天和1l天，给药结束后第二次穿刺抽取腹水的时间分别为26天和13天，疾病进展的中位时间分别为111天和35天，接受4种剂量本品治疗的患者的中位生存期比对照组长29天。胃癌的疗效与之相似：本品治疗组和对照组的无穿刺中位生存期分别为44天和15天，给药结束后需再行穿刺抽取腹水的时间分别为118天和15天，接受4种剂量本品治疗的患者的中位生存期比对照组长27天。其他癌症患者中，本品治疗组和对照组的无穿刺中位生存期分别为30天和9天，给药结束后需再行穿刺抽取腹水的中位时间分别为69天和15天。给予本品治疗的卵巢癌患者的总生存期和无进展生存期均有所延长。 不良反应 在临床研究中，约90%的患者出现了不良反应。普遍发生的不良反应(发生率≥10％)有淋巴细胞减少症，腹痛，恶心，呕吐，腹泻，发热，疲劳，寒战和疼痛。 常见的不良反应:(发生率在1％～10％之间)包括白细胞增多症，贫血，中性白细胞增多症，血小板病，心动过速，眩晕，肠梗阻，便秘，消化不良，腹胀，肠胃胀气，胃病，胃食管返流，口腔炎，虚弱，流感样病，胸痛，水肿，口渴，高胆红素血症，细胞溶解性肝炎，感染，硬红斑，尿路感染，食欲减退，低钠血症，低钙血症，低钾血症，低蛋白质血症，脱水，高血糖症，关节痛，背痛，肌痛，头痛，头晕，焦虑，失眠，少尿，白细胞尿，蛋白尿，血尿，呼吸困难，胸腔积液，皮疹，过敏性皮炎，皮肤反应，红斑，多汗症，瘙痒症，荨麻疹，低血压，高血压，面红，热潮红。比较罕见(发生率≤l％)的不良反应包括胃出血，肠梗阻，注射部位炎症，渗漏，导管感染，皮肤感染，惊厥，急性肾衰竭，肺栓塞，严重胸腔积液，严重过敏性皮炎，严重皮疹，严重表皮脱落，严重皮肤反应等。 本品不可腹腔推注或应用其它非腹膜内给药方式。 细胞因子释放综合征：本品结合至免疫细胞和肿瘤细胞后将启动前炎性因子和细胞毒性细胞因子的释放，因此在本品治疗期间及之后，患者出现发热、恶心、呕吐和寒战等细胞因子释放综合征症状的情况非常普遍。呼吸困难和低／高血压也很常见。在临床研究中，为控制疼痛和发热，在本品给药之前静脉注射1000 mg对乙酰氨基酚是常规处理。但是，尽管进行了预防性用药，仍有患者出现了3级以上的上述不良反应。除对乙酰氨基酚外，其它止痛／退热／抗炎标准用药也推荐使用。系统性炎症反应综合征不太常见，但也有发生，多半在本品注射后24小时内出现，表现为发热、心动过速、白细胞增多等。以止痛／退热／非甾体抗炎药预先进行预防，可降低风险。 用法与用量 本品经由腹腔输注。使用前需以50mL 0.9％氯化钠溶液稀释，再通过恒速输液泵腹腔内给药。 本品推荐的给药方案为： 第1剂：剂量为10mg，给药时间为“第0天”； 第2剂：剂量为20mg，给药时间为“第3天”； 第3剂：剂量为50mg，给药时间为“第7天”； 第4剂：剂量为100mg，给药时间为“第10天”。 给药间隔至少2天，可视不良反应情况适当延长。总治疗时间不超过20天。 制剂 本品为预填充注射剂，有两种规格，每支注射器分别装入0.1mL(10μg)溶液 和0.5 mL(50μg)溶液。 包装规格： 10ug 50ug 厂家：德国Fresenius Biotech REMOVAB 10/50microgrammes 0,1 mg/mL Médicament générique du Classe thérapeutique: Cancérologie et hématologie principes actifs: Catumaxomab laboratoire: Fresenius Biotech Gmbh Indication L'utilisation de Removab est indiquée pour le traitement intrapéritonéal de l'ascite maligne chez les patients atteints de carcinomes EpCAM-positifs lorsque le traitement standard n'est pas disponible ou lorsque celui-ci n'est plus utilisable. Posologie REMOVAB 10 microgrammes 0,1 mg/mL Solution à diluer pour perfusion IV Boîte de 1 Seringue préremplie de 0,1 mL Removab doit être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le domaine de l'utilisation des médicaments antinéoplasiques. Une surveillance adéquate du patient est recommandée à l'issue de la perfusion de Removab. Lors de l'étude pivot, les patients ont été placés sous surveillance pendant 24 h après chaque perfusion. Avant de procéder à la perfusion intrapéritonéale, un traitement préalable par des analgésiques/antipyrétiques/anti-inflammatoires non stéroïdiens est recommandé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Posologie L'administration de Removab doit être réalisée en quatre perfusions intrapéritonéales: 1ère dose: 10microgrammes au jour 0 2ème dose: 20 microgrammes au jour 3 3ème dose: 50 microgrammes au jour 7 4ème dose: 150 microgrammes au jour 10 Une pause d'au moins deux jours doit être respectée entre chaque perfusion. Ce délai entre les perfusions peut être prolongé en cas de réaction indésirable le justifiant. La durée totale du traitement ne doit pas dépasser 20 jours. Aucune réduction posologique de Removab n'a été étudiée au cours des essais cliniques. Populations particulières Insuffisance hépatique Les patients atteints d'insuffisance hépatique plus sévère qu'une insuffisance modérée et/ou avec métastases affectant au moins 70 % du foie et/ou thrombose/obstruction de la veine porte n'ont pas été étudiés. Le traitement de ces patients par Removab ne devra être envisagé qu'après évaluation complète du rapport bénéfice/risque (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Insuffisance rénale Les patients atteints d'insuffisance rénale plus sévère qu'une insuffisance légère n'ont pas été étudiés. Le traitement de ces patients par Removab ne devra être envisagé qu'après évaluation complète du rapport bénéfice/risque (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Enfants Removab ne doit pas être utilisé chez l'enfant en dessous de 18 ans compte tenu de l'insuffisance de données concernant la sécurité et l'efficacité. Groupes ethniques Aucun patient d'origine non caucasienne n'a été inclus dans les essais cliniques. Mode d'administration Removab doit être administré en perfusion intrapéritonéale exclusivement. Removab ne doit pas être administré en bolus intrapéritonéal ou par toute autre voie d'administration. Avant administration, la solution à diluer pour perfusion de Removab doit être diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) selon la dose nécessaire. La solution diluée de Removab est ensuite administrée par voie intrapéritonéale grâce à un système de pompe à perfusion continue. Pour connaître les instructions de dilution avant administration et les instructions d'administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. Contre indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients. Hypersensibilité aux protéines murines (de rat et/ou de souris). Effets indésirables Removab 10 Microgrammes La nature et la fréquence des réactions indésirables décrites dans cette rubrique ont été analysées dans le cadre d'une analyse de sécurité combinée sur la base de 5 essais cliniques portant sur 258 patients atteints d'ascite maligne (193 patients), de carcinomatose péritonéale (24 patients) et de cancer des ovaires (41 patients), traités par perfusion intrapéritonéale de Removab. Environ 90 % des patients ont connu des réactions indésirables. Le Tableau 1 présente les réactions indésirables signalées avec le catumaxomab par fréquence et classe de systèmes d'organes. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. ableau 1 Réactions indésirables associées au catumaxomab Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent  Lymphopénie. Fréquent  Leucocytose, anémie, neutrophilie, thrombocytémie. Affections cardiaques Fréquent  Tachycardie. Affections de l'oreille et du labyrinthe Fréquent   Vertiges. Affections gastro-intestinales Très fréquent  Douleur abdominale*, nausées, vomissements, diarrhée. Fréquent  Iléus*, sub-iléus*, constipation, dyspepsie, distension abdominale, flatulences, troubles gastriques, reflux gastro-oesophagien, stomatite. Peu fréquent Hémorragie gastrique*, obstruction intestinale*. Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent  Pyrexie*, fatigue, frissons, douleur. Fréquent  Asthénie, syndrome pseudo-grippal, douleur thoracique, oedème, soif. Peu fréquent  Inflammation au site d'administration*, extravasation*. Affections hépatobiliaires Fréquent  Hyperbilirubinémie, hépatite cytolytique. Infections et infestations Fréquent  Infection, érythème induré de Bazin, infection urinaire. Peu fréquent  Infection liée au cathéter*, infection cutanée*. Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent   Anorexie, hyponatrémie, hypocalcémie, hypokaliémie, hypoprotéinémie, déshydratation, hyperglycémie. Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent  Arthralgie, dorsalgie, myalgie. Affections du système nerveux Fréquent  Céphalées, étourdissements. Peu fréquent  Convulsions*. Affections psychiatriques Fréquent  Anxiété, insomnies. Affections du rein et des voies urinaires Fréquent  Oligurie, leucocyturie, protéinurie, hématurie. Peu fréquent  Insuffisance rénale aiguë* Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent  Dyspnée*, épanchement pleural. Peu fréquent  Embolie pulmonaire*, épanchement pleural*. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent   Exanthème, dermite allergique, réaction cutanée, érythème, éruption cutanée, hyperhidrose, prurit, urticaire. Peu fréquent  Dermite allergique*, éruption cutanée*, exfoliation cutanée*, réaction cutanée*. Affections vasculaires Fréquent  Hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur. * effets également signalés parmi les réactions indésirables graves. Réactions indésirables particulièrement notables Les définitions des critères CTCAE du National Cancer Institute des États-Unis utilisés ici sont les suivantes : Grade 1 sur l'échelle CTCAE = léger, grade 2 = modéré, grade 3 = sévère, grade 4 = mettant en jeu le pronostic vital Symptômes liés à la libération des cytokines : Les réactions aiguës liées à la perfusion signalées très fréquemment en rapport avec la libération des cytokines ont été notamment de la fièvre, des nausées, des vomissements et des frissons. Ces réactions ont été fréquemment observées pendant et après la perfusion de Removab ; elles ont été de grade 1 ou 2 sur l'échelle de sévérité et ont été totalement réversibles. Une pyrexie de grade 3 (5 %), des vomissements (3,9 %), des nausées (2,3 %), une dyspnée (1,6 %), une hypotension (1,2 %), une hypertension (0,8 %) et des frissons (0,8 %) ont été signalés. Des cas de dyspnée et d'hypotension de grade 4 ont également été signalés chez un patient chacune. La prémédication peut permettre d'atténuer ou d'éviter les symptômes de douleur et de pyrexie (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS) : Chez 0,8 % des patients, des symptômes de SRIS ont été observés dans les 24 heures suivant la perfusion de Removab, notamment une tachycardie et une fièvre de grade 3 et une dyspnée de grade 4. Ces réactions se sont résorbées avec un traitement symptomatique. Douleur abdominale : Chez 48,1 % des patients, une réaction indésirable de type douleur abdominale a été décrite, celle-ci atteignant un grade 3 chez 9,7 % des patients, mais elle s'est résorbée avec un traitement symptomatique. Précautions d'emploi Removab ne doit pas être administré en bolus ou par une voie d'administration autre que la voie intrapéritonéale. Symptômes liés à la libération des cytokines La fixation du catumaxomab sur les cellules immunitaires et tumorales déclenchant la libération de cytokines pro-inflammatoires et cytotoxiques, des symptômes cliniques liés à cette libération des cytokines, tels qu'une fièvre, des nausées, des vomissements et des frissons, ont été très fréquemment signalés pendant et après l'administration de Removab (voir rubrique Effets indésirables). Des dyspnées et hypotensions/hypertensions sont également observées fréquemment. Lors des essais cliniques chez des patients atteints d'ascite maligne, 1 000 mg de paracétamol par voie intraveineuse ont été administrés systématiquement avant la perfusion de Removab en vue de maintenir la douleur et la pyrexie sous contrôle. En dépit de cette prémédication, certains patients ont connu des réactions indésirables telles que celles décrites ci-dessus allant jusqu'à un grade 3 sur l'échelle de classification clinique internationale CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute des États-Unis. Une prémédication alternative ou supplémentaire par des analgésiques/antipyrétiques/anti-inflammatoires non stéroïdiens est recommandée. Le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS), pouvant également survenir de façon peu fréquente en raison du mécanisme d'action du catumaxomab, apparaît en général dans les 24 heures suivant la perfusion de Removab et se manifeste par des symptômes de type fièvre, tachycardie, tachypnée et leucocytose (voir rubrique Effets indésirables). Il convient de recourir au traitement standard ou à une prémédication pour en limiter les risques, par ex. des analgésiques/antipyrétiques/anti-inflammatoires non stéroïdiens. Douleurs abdominales Les douleurs abdominales ont constitué une réaction indésirable fréquemment décrite. Cet effet passager a été imputé en partie aux procédures de l'étude, notamment la voie d'administration intrapéritonéale. État général du patient et IMC Le patient doit présenter un état général suffisamment solide avant le traitement par Removab, à savoir un indice de masse corporelle (IMC) > 17 (mesuré après drainage du liquide d'ascite) et un indice de Karnofsky > 60. Infections aiguës L'administration de Removab n'est pas recommandée en présence de facteurs interférant avec le système immunitaire, en particulier les infections aiguës. Drainage de l'ascite Le drainage médical approprié de l'ascite est une condition préalable indispensable au traitement par Removab car il permet de s'assurer que les fonctions rénales et circulatoires sont stables. Au minimum, le drainage de l'ascite devra être effectué jusqu'à interruption de l'écoulement spontané et, si nécessaire, un traitement symptomatique de substitution à base de cristalloïdes/colloïdes pourra être administré. Toute affection de type hypovolémie, hypoprotéinémie, hypotension, décompensation circulatoire ou insuffisance rénale aiguë doit être résorbée avant la perfusion de Removab. Insuffisance hépatique ou thrombose/obstruction de la veine porte L'utilisation du produit en cas d'insuffisance hépatique plus sévère qu'une insuffisance modérée et/ou avec atteinte métastatique du foie à plus de 70 %, et/ou en cas de thrombose/obstruction de la veine porte n'a pas été étudiée. L'administration de Removab chez ces patients ne devra être envisagée qu'après évaluation complète du rapport bénéfice/risque. Insuffisance rénale L'utilisation du produit en cas d'insuffisance rénale plus sévère qu'une insuffisance légère n'a pas été étudiée. L'administration de Removab chez ces patients ne devra être envisagée qu'après évaluation complète du rapport bénéfice/risque. Système de perfusion Removab doit être administré exclusivement avec le matériel suivant : •seringues de 50 ml en polypropylène •tubulures de perfusion en polyéthylène d'un diamètre interne de 1 mm et d'une longueur de 150 cm •valves de perfusion/raccords en Y en polycarbonate •cathéters en polyuréthane ou polyuréthane avec revêtement en silicone Interactions avec d'autres médicaments Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Grossesse et allaitement Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de Removab chez la femme enceinte. Aucune étude n'a été menée concernant les effets du catumaxomab sur la reproduction animale. Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Par conséquent, Removab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. On ignore si le catumaxomab est excrété dans le lait maternel humain. La décision de suspendre l'allaitement ou de suspendre le traitement/renoncer au traitement par Removab doit être prise en tenant compte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et des bénéfices du traitement pour la mère. Effet sur la conduite de véhicules Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Il convient de conseiller aux patients avec des symptômes liés à la perfusion de ne pas conduire de véhicules ou utiliser de machines jusqu'à résorption des symptômes. Comment ça marche ? Les caractéristiques pharmacocinétiques du catumaxomab ont été étudiées pendant et après administration de quatre perfusions intrapéritonéales de 10, 20, 50 et 150 microgrammes chez 13 patients atteints d'ascite maligne symptomatique due à un carcinome EpCAM-positif. La variabilité entre les sujets a été importante. La moyenne géométrique de la Cmax a été d'environ 0,5 ng/ml (intervalle de 0 à 2,3) et la moyenne géométrique de l'ASC plasmatique a été d'environ 1,7 jour*ng/ml (intervalle allant d'une valeur < au seuil de quantification à 13,5). La moyenne géométrique de la demi-vie d'élimination plasmatique finale apparente (t1/2) a été d'environ 2,5 jours (intervalle de 0,7 à 17). Le catumaxomab était détectable dans le liquide d'ascite et dans le plasma. La concentration du produit a augmenté dans le plasma en fonction du nombre de perfusions et de la dose administrée chez la plupart des patients. Les concentrations plasmatiques ont eu tendance à décroître après avoir atteint un maximum suite à chaque administration. Populations particulières Aucune étude n'a été réalisée à ce sujet. 癌症治疗新模式：短期使用Removab可产生长期免疫反应 据悉，Trion制药公司公布了关于Catumaxomab（Removab）的两项研究结果，证明该药可强效激活免疫系统产生以往只有通过接种疫苗才能达到的免疫反应。 上述数据是两个独立的研究小组使用Catumaxomab治疗恶性腹水和胃癌获得的。这些结果在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布。 在腹膜内给予Catumaxomab后，观察发现约一半的恶性腹水患者和大部分胃癌患者有抗肿瘤抗原的抗体显著增加。在这两项研究中，抗体反应并不只针对Catumaxomab的靶抗原EpCAM，还针对其它的癌抗原，这表明诱导产生了抗个体肿瘤的全面体液免疫反应。四分之三的接受第二疗程治疗的患者显示出更强的免疫效应，与众所周知的重复接种疫苗引起的复强反应相当。 在胃癌研究中，还分析并确认了细胞免疫反应。据发现，在治疗后4周，EpCAM-特异性外周T细胞群会大大扩增。 Catumaxomab不仅可诱导直接的肿瘤细胞破坏，还对个体肿瘤有长期免疫效果。 Trion制药公司首席执行官HorstLindhofer称，相比现有的单特异性或双特异性抗体方法，此疫苗具有一项决定性优势，即不需要用Catumaxomab进行永久治疗。如果他们下一步能将这些数据与临床效果对比，就会为以抗体为基础的癌症疗法提供一种模式转换，即从长期治疗转变为具有长期效应的短期治疗。