英文药名：Ledaga(chlorméthine gel) 中文药名：氮芥凝胶 生产厂家：Actelion制药公司 药品介绍： 2017年3月10日，抗癌药Ledaga获欧盟委员会（EC）已批准用于蕈样肉芽肿型皮肤T细胞淋巴瘤（MF-CTCL）的治疗，这是一种罕见的、潜在危及生命的免疫系统癌症，是最常见类型的皮肤T细胞淋巴瘤，其病程具有不可预测性。在大约34%的患者中可观察到病情进展，在晚期阶段时，MF-CTCL细胞能转移至其他机体组织，包括肝、脾、肺。 MF-CTLC往往发生在50岁以上的患者中，男性的发病率更高。该疾病出现初期皮肤干燥并伴有红疹，或有瘙痒发生。鉴于这种情况，MF-CTLC通常被误认为湿疹或银屑病，从而延误诊断。这种疾病继而能在皮肤上形成鳞状斑块，覆盖小片或大片的皮肤。大的肿块或肿瘤结节也可能会出现，可能会涉及到淋巴结。 目前的研究表明，确诊为早期阶段的MF-CTLC患者具有一个正常的预期寿命；然而，该病确诊的平均时间为2年至7年。在临床上，MF-CTLC的关键治疗目标是防止疾病进展。 Ledaga（氮芥凝胶，160微克/克）是一种烷化剂药物，这是一种外用的无色凝胶，每日涂抹一次。Ledaga的获批，是基于关键性201研究的数据，这是迄今为止在早期阶段MF-CTCL群体中开展的最大规模的随机对照研究，入组了260例患者。数据显示，接受Ledaga治疗至少6个月的患者中，有77%的患者在病变严重程度指数综合评估（CAILS）得分方面实现了临床缓解，对照组实现临床缓解的患者比例为59%；该研究中，临床缓解定义为CAILS得分从基线改善至少50%。此外，Ledaga治疗组有19%的患者病情实现完全缓解，平均CAILS得分在治疗4周后即表现出降低，而对照组比例为15%。 安全性方面，Ledaga治疗相关的最常见不良反应均与皮肤有关，包括：皮炎（54.7%）、瘙痒症（20.3%）、皮肤感染（11.7%）、皮肤溃疡和水泡（6.3%）、皮肤色素沉着（5.5%）。 包装：[凝胶剂] 160微克/克/支 Ledaga 160 Mikrogramm/g Gel 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Ledaga 160Mikrogramm/g Gel 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Ein Gramm Gel enthält Chlormethinhydrochlorid, entsprechend 160 Mikrogramm Chlormethin. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung Eine Tube enthält 10,5 Gramm Propylenglycol und 6 Mikrogramm Butylhydroxytoluol Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Gel. Klares, farbloses, partikelfreies Gel. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Ledaga ist zur topischen Behandlung von kutanem T-Zell-Lymphom (MF-CTCL) des Typs Mycosisfungoides bei Erwachsenen indiziert (siehe Abschnitt 5.1). 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Die Behandlung mit Ledaga darf nur von einem entsprechend erfahrenen Arzt begonnen werden. Dosierung Ledaga sollte einmal täglich dünn auf die betroffenen Hautpartien aufgetragen werden. Die Behandlung mit Ledaga sollte, unabhängig von deren Ausmaß, bei Hautgeschwüren,Blasenbildung oder mittelschwerer oder schwerer Dermatitis (z. B. deutliche Hautrötung mit Ödem)abgebrochen werden. Nach einer Besserung kann die Behandlung mit Ledaga mit einer reduziertenHäufigkeit von einmal alle 3 Tage wieder aufgenommen werden. Wird die Behandlung nachWiederaufnahme mindestens eine Woche lang vertragen, kann die Häufigkeit der Anwendung fürmindestens eine Woche auf einmal alle zwei Tage und dann auf einmal täglich gesteigert werden,wenn das vertragen wird. Ältere Patienten Die Dosierempfehlung für ältere Patienten (≥ 65 Jahre) entspricht der für jüngere erwachsenePatienten (siehe Abschnitt 4.8). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ledaga bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bisher nochnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der AnwendungLedaga ist zur Anwendung auf der Haut bestimmt. Patienten und Pflegekräfte sollten die folgenden Hinweise bei der Anwendung von Ledaga beachten: • Patienten müssen unmittelbar nach der Handhabung oder Anwendung von Ledaga ihre Händegründlich mit Wasser und Seife waschen. Patienten sollten Ledaga auf betroffene Hautpartienauftragen. Bei einer Exposition nicht betroffener Hautpartien gegenüber Ledaga solltenPatienten die exponierte Hautpartie mit Seife und Wasser waschen. • Pflegekräfte müssen bei der Anwendung von Ledaga bei Patienten Einweghandschuhe ausNitril tragen. Pflegekräfte sollten die Handschuhe vorsichtig ausziehen (und sie dabeiumstülpen, um einen Kontakt mit Ledaga zu vermeiden) und sich danach ihre Hände gründlichmit Wasser und Seife waschen. Falls dabei versehentlich die Haut in Berührung mit Ledagakommt, müssen die Pflegekräfte die exponierten Hautpartien sofort mindestens 15 Minuten langgründlich mit Wasser und Seife waschen. Kontaminierte Bekleidung ablegen und waschen. • Die Öffnung der Tube ist mit einer Sicherheits-Folienversiegelung verschlossen. Zum Öffnender Versiegelung sollte die Verschlusskappe verwendet werden. Falls die Versiegelung fehlt,zerstört oder abgenommen ist, darf die Tube nicht verwendet werden und man sollte sich an denApotheker wenden. • Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank sollte Ledaga sofort oder innerhalb von 30 Minutenangewendet werden. Die Tube sollte sofort nach jeder Anwendung zurück in den Kühlschrankgelegt werden. Die Tube sollte mit sauberen Händen zurück in die Original-Verpackung gelegtwerden. Zur Lagerung im Kühlschrank sollte die Packung in den beiliegenden durchsichtigen,verschließbaren Plastikbeutel gelegt werden. • Ledaga sollte mindestens 4 Stunden vor oder 30 Minuten nach dem Duschen oder Waschen aufdie vollständig trockene Haut aufgetragen werden. Patienten sollten die behandelten Hautpartien 5 bis 10 Minuten nach dem Auftragen trocknen lassen, bevor sie sich anziehen. Luft- oderwasserdichte Okklusivverbände sollten nicht auf mit Ledaga behandelten Hautpartienverwendet werden. • Emollientia (Feuchtigkeitsspender) oder andere topische Präparate können auf den behandeltenHautpartien 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach der Anwendung von Ledaga angewendetwerden. • Feuer, offene Flammen und Rauchen sind zu vermeiden, bis Ledaga getrocknet ist. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen Chlormethin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigenBestandteile. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Exposition von Schleimhaut oder Augen Der Kontakt mit den Schleimhäuten, insbesondere der Augen, ist zu vermeiden. Eine Exposition derSchleimhäute wie der Mund- oder Nasenschleimhaut verursacht Schmerzen, Rötungen undGeschwüre, die schwer ausfallen können. Ein direkter Augenkontakt mit Chlormethin verursachtSchmerzen, Brennen, Entzündungen, Photophobie und Sehstörungen. Es können Erblindung undschwere irreversible Augenschäden des vorderen Augenabschnitts auftreten. Patienten sind darauf hinzuweisen, dass falls eine Exposition der Schleimhaut auftritt, • sofort mindestens 15 Minuten lang mit reichlich Wasser gespült werden muss (bei einer Exposition der Augen kann auch Natriumchloridlösung zur Injektion 9mg/ml (0,9%) oder eine Balanced Salt Solution zur Spülung der Augen verwendet werden), und。 • es sollte unverzüglich ein Arzt aufgesucht werden (bei Exposition der Augen sollte auch derAugenarzt konsultiert werden). Lokale Hautreaktionen Während der Behandlung sollten Patienten auf Hautreaktionen wie Dermatitis (z. B. Rötungen,Schwellungen, Entzündung), Pruritus, Blasenbildung, Geschwüre und Hautinfektionen untersucht werden. Für Gesicht, Genitalien, Anus und intertriginöse Hautbereiche besteht ein erhöhtes Risiko für Hautreaktionen auf topisches Chlormethin. Information zur Anpassung der Dosis bei Hautreaktionen, siehe Abschnitt 4.2. Überempfindlichkeit Über Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich isolierter Fälle von Anaphylaxie, nach Anwendungvon topischen Formulierungen von Chlormethin ist in der Literatur berichtet worden (s. Abschnitte 4.3und 4.8). Hautkrebs Hauttherapien bei MF-CTCL werden mit sekundären Krebserkrankungen der Haut assoziiert, obwohleine spezifische Beteiligung von Chlormethin nicht nachgewiesen wurde. Die Patienten sollten während und nach der Behandlung mit Chlormethin auf eine Entwicklung von Krebserkrankungen der Haut überwacht werden. Sekundäre Exposition gegenüber Ledaga Personen, die nicht Patienten sind, sollten den direkten Hautkontakt mit Ledaga vermeiden. Risikeneiner sekundären Exposition können Hautreaktionen, Schleimhautschäden und Hautkrebs beinhalten. Die empfohlenen Anwendungshinweise sind zu befolgen, um eine sekundäre Exposition zu vermeiden(siehe Abschnitt 4.2). Sonstige Bestandteile Das Arzneimittel enthält Propylenglycol und Butylhydroxytoluol, die Hautreizungen(z. B.Kontaktdermatitis) hervorrufen können. Zudem wurdeberichtet,dassButylhydroxytoluol Reizungender Augen und der Schleimhäute hervorruft. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Frauen im gebärfähigen Alter Die Anwendung von Ledaga bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nichtempfohlen. Schwangerschaft Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Chlormethin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität nach systemischer Anwendung gezeigt(s. Abschnitt 5.3). 5 Die Anwendung von Ledaga während Die Anwendung von Ledaga während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Chlormethin in die menschliche Muttermilch übergeht. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann wegen des Potentials für eine topische oder systemische Exposition des Säuglings gegenüber Chlormethin über den Kontakt mit der Haut der Mutter nichtausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Ledaga zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen. Fertilität Bei Tieren wurden Nebenwirkungen von Chlormethin auf die männliche Fertilität nach systemischer Anwendung dokumentiert (siehe Abschnitt 5.3). Die Relevanz für Menschen, die topisches Chlormethin erhalten, ist nicht bekannt. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen vonMaschinen Ledaga hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. 4.8 Nebenwirkungen Zusammenfassung des Sicherheitsprofils In einer randomisierten, kontrollierten Studie (n=128 erhielten Ledaga für eine mittlere Dauer von 52 Wochen) betrafen die häufigsten Nebenwirkungen die Haut: Dermatitis (54,7%; z. B.Hautreizungen, Erythem, Hautausschlag, Urtikaria, Brennen und Schmerzen der Haut, Pruritus(20,3%), Hautinfektionen (11,7%), Hautulzerationen und Blasenbildung (6,3%) sowie Hyperpigmentation der Haut (5,5%). Bei 2,3% der behandelten Patienten wurden Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut berichtet. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen, über die zu Ledaga in einer aktiv kontrollierten Studie bei Patienten mit MFCTCL berichtet wurde, werden unten angeführt. Die Häufigkeiten wurden folgendermaßen definiert:sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, °<1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad angegeben. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig Dermatitis, Hautinfektionen, Pruritus Häufig Hautulzerationen und Blasenbildung, Hyperpigmentation der Haut Erkrankungen des Immunsystems Häufig Überempfindlichkeit Ältere Patienten In der kontrollierten klinischen Studie waren 31 % (79/255) der Studienpopulation 65 Jahre oder älter. Das Sicherheitsprofil für die älteren Patienten stimmte mit dem Sicherheitsprofil für die gesamte Patientenpopulation überein. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen. 4.9 Überdosierung Es wurden keine Fälle einer Überdosierung nach der Anwendung von Ledaga auf der Haut während des klinischen Entwicklungsprogramms oder des Post-Marketing-Zeitraums berichtet. Der Umgangmit einer Überdosis besteht darin, den exponierten Bereich mit Wasser zu waschen. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Stickstofflost-Analoga, ATC-Code: L01AA05. Wirkmechanismus Chlormethin ist ein bifunktionelles Alkylans, das schnell proliferierende Zellen hemmt. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Wirksamkeit und Sicherheit von Ledaga wurden in einer randomisierten, multizentrischen,Beobachter-verblindeten, aktiv kontrollierten Non-Inferiority-Studie (Studie 201) an 260 erwachsenenPatienten mit MF-CTCL im Stadium IA (141), IB (115) und IIA (4) untersucht, die zuvor mindestensmit einer Lokaltherapie für die Haut behandelt worden waren. Hierzu zählten topischeKortikosteroide, Phototherapie, topisches Bexaroten sowie topisches Stickstofflost (Chlormethin). Es wurde nicht vorausgesetzt, dass Patienten auf vorausgehende Therapien nicht mehr ansprachen oderdiese nicht vertrugen. Die Patienten wurden nach dem Erkrankungsstadium (IA vs. IB und IIA) stratifiziert und erhielten randomisiert entweder Ledaga (entspricht 0,02% Chlormethin-HCl) oder das Vergleichsarzneimittel (eine 0,02% Chlormethin-HCl-Salbe auf Mineralölbasis). Die topische Behandlung erfolgte einmal täglich über zwölf Monate. Bei Hautreaktionen konnte die Behandlung eingestellt oder eingeschränkt fortgesetzt werden. Die mittlere tägliche Dosis von Ledaga betrug 1,8 g. Die höchste individuelle tägliche Dosis betrug in der Studie 10,5 g Gel (d.h., 2,1 mg Chlormethin-HCl). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in der Studie 201 war die Ansprechrate auf der CAILS-Skala(Composite Assessment of Index Lesion Severity). Die Untersuchung wurde von einem verblindeten Beobachter durchgeführt. Ein Ansprechen war definiert als eine Verbesserung des CAILS-Score vonmindestens 50% des CAILS-score zu Studienbeginn, die bei einer Folgeuntersuchung wenigstens 4Wochen später bestätigt wurde. Ein vollständiges Ansprechen wurde definiert als ein bestätigterCAILS-Score von 0. Ein teilweises Ansprechen wurde definiert als eine Reduktion von mindestens 50% gegenüber dem CAILS-Score zu Studienbeginn. Man ging davon aus, dass Non-inferiority nachgewiesen wurde, wenn die untere Grenze des Konfidenzintervalls von 95% um die Ratio derAnsprechraten (Ledaga/Vergleichsarzneimittel) herum größer oder gleich 0,75 waren. Der CAILSScore wurde durch Entfernung des Pigmentierungsscores und Vereinfachung der Skala zur Plaquebewertung adjustiert. Als wichtiger sekundärer Endpunkt wurden die Patienten mit dem Severity Weighted Assessment Tool (SWAT) basierend auf der Auswertung aller Läsionen untersucht. Die Kriterien für ein Ansprechen waren dieselben wie für CAILS. Die Wirksamkeit wurde in der Efficacy Evaluable (EE) Population bewertet, die alle 185 Patientenumfasste, die mindestens 6 Monate ohne größere Abweichungen vom Protokoll behandelt wurden[Tabelle 1], sowie in der Intent-To-Treat (ITT)-Population, die alle 260 randomisierten Patientenumfasste. Tabelle 1 CAILS und SWAT-bestätigte Ansprechraten bei einer Studiendauer von 12 Monaten (Efficacy Evaluable Population) CAILS = Composite Assessment of Index Lesion Severity; KI = Konfidenzintervall; CR = Complete Response; PR = Partial Response; SWAT = Severity Weighted Assessment Tool. Die Ratio der Ansprechraten und der Konfidenzintervall von 95% in der ITT-Population waren 1,226(0,974–1,552) für CAILS und 1,017 (0,783–1,321) für SWAT und daher konsistent mit denen der EEPopulationfür die Gesamtansprechrate sowohl für bei CAILS wie SWAT. Bereits nach 4 Wochen wurde eine Reduktion in den mittleren CAILS-Scores beobachtet, wobeiweitere Reduktionen bei fortdauernder Behandlung beobachtet wurden. In der EE-Population war der prozentuale Anteil der Patienten, die ein bestätigtes Ansprechen beiCAILS erreichten, bei den Erkrankungsstadien IA (79,6 %) und IB–IIA (73,2%) ähnlich. Ergebnisse für die anderen sekundären Endpunkte (Ansprechen in Prozent der betroffenen Bereicheder Körperoberfläche, Zeit bis zum ersten bestätigten Ansprechen gemäß CAILS, Dauer des erstenbestätigten Ansprechens gemäß CAILS und Zeit zum Fortschreiten der Erkrankung) waren konsistent mit denen bei CAILS und SWAT. Eine geringe Anzahl an Probanden (6,3%, 8/128), die mit Ledaga behandelt wurden, erhielt topischeKortikosteroide. Daher konnte die Sicherheit der Anwendung von Ledaga in Kombination mittopischen Kortikosteroiden noch nicht nachgewiesen werden. Kinder und Jugendliche Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ledaga eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei kutanem T-ZellLymphomgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Patienten, die in der Studie 201 Ledaga erhielten, wiesen keine messbaren Konzentrationen an Chlormethin im Blut auf, das 1, 3 und 6 Stunden nach der Anwendung an Tag 1 sowie bei der Untersuchung im ersten Monat abgenommen wurde. Patienten, die in der Folgestudie (Studie 202) Chlormethin-Gel 0,04% erhielten, wiesen ebenfalls keine messbaren Konzentrationen an Chlormethin oder dessen Abbauprodukt (Halb-Lost) im Blut auf,das 1 Stunde nach der Anwendung an Tag 1 oder nach 2, 4 oder 6 Monaten Behandlung abgenommenwurde. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Chlormethin erwies sich in Bakterien-, Pflanzen und Säugetierzellen als genotoxisch. Chlormethinerwies sich in Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen nach subkutaner und intravenöserAnwendung als karzinogen. Die dermale Anwendung von Chlormethin an Mäusen mit einer Dosis von 15 mg/kg bis zu 33 Wochen führte zu Hauttumoren (Plattenepithelkazinomen und Hautpapillomen). Es gab keine Berichte über systemische Tumoren nach topischer Anwendung von Chlormethin. Intravenös verabreichtes Chlormethin beeinträchtigte die männliche Fertilität bei Ratten bei einertäglichen Dosis von ≥ 0,25 mg/kg für 2 Wochen. In der Literatur liegen keine spezifischen Tierstudien zu der Wirkung von Chlormethin auf die weibliche Fertilität vor. Chlormethin verursachte fetale Missbildungen bei Mäusen und Ratten, wenn es als Einzelinjektionen von 1–2,5 mg/kg verabreicht wurde. Weitere Ergebnisse bei Tieren umfassten embryonale Letalität und Wachstumsverzögerung bei Einzelinjektionen. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Diethylenglycolmonoethylether Propylenglycol 2-Propanol Glycerol Milchsäure Hyprolose Natriumchlorid Racementhol Natriumedetat Butylhydroxytoluol 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit Vor Anbruch der Tube 3 Jahre im Gefrierschrank ( –15 °C bis –25 °C). Nach dem Auftauen 60 Tage im Kühlschrank ( +2 °C bis +8 °C). Ledaga darf erst unmittelbar vor der Anwendung aus dem Kühlschrank genommen werden und istnach jeder Anwendung sofort wieder im Umkarton in dem kindergesicherten durchsichtigen verschließbaren Plastikbeutel zurück in den Kühlschrank zu legen. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Tiefgekühlt lagern und transportieren (−15 °C bis −25 °C). Aufbewahrungsbedingungen nach Auftauen des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Ledaga wird in einer weißen Aluminiumtube mit Innenlackierung und einem Aluminiumsiegel undeinem weißen Schraubverschluss aus Polypropylen angeboten. Eine Tube enthält 60 g Gel. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Ledaga ist ein zytotoxisches Arzneimittel. Pflegekräfte müssen beim Umgang mit Ledaga Nitril-Handschuhe tragen. Patienten und Pflegekräfte müssen sich nach dem Umgang mit Ledaga die Hände waschen. Ledaga ist ein Alkoholbasiertes Arzneimittel und ist brennbar. Die empfohlenen Anwendungshinweise sind zu befolgen (siehe Abschnitt 4.2). Nicht verwendetes gekühltes Ledaga ist nach 60 Tagen zusammen mit dem Plastikbeutel zu entsorgen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial, einschließlich des Plastikbeutels und der zum Auftragen benutzten Nitril-Handschuhe, ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. 7. INHABER DER ZULASSUNG Actelion Registration Ltd Chiswick Tower, 13th Floor 389 Chiswick High Road London W4 4AL Vereinigtes Königreich 8. ZULASSUNGSNUMMER EU/1/16/1171/001 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 10. STAND DER INFORMATION Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar. http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2017/20170303136935/anx_136935_de.pdf