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Composition

Principe actif: cabazitaxelum (ut cabazitaxeli acetoni solvatum)

Excipient: polysorbatum 80, ethanolum 96 per centum, aqua ad iniectabilia

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Concentré (concentré stérile) et solvant pour solution pour perfusion.

Concentré: 1 flacon à 60 mg/1,5 ml (voir: Remarques concernant la manipulation - information)

Le concentré est une solution huileuse limpide, jaune à jaune-brun.

Chaque flacon à usage unique de concentré JEVTANA contient du cabazitaxel en solution acétonique correspondant à 60 mg de cabazitaxel (exempt de solvant et anhydre).

1 ml de concentré contient 40 mg de cabazitaxel.

Solvant: 1 flacon à 4,5 ml de solvant (voir: Remarques concernant la manipulation - information)

Le solvant est une solution limpide et incolore.

Chaque flacon à usage unique de solvant contient 573,3 mg d'éthanol 96% par 4,5 ml dans de l'eau pour préparations injectables.

Après dilution du concentré JEVTANA à 60 mg/1,5 ml avec la totalité du solvant, la concentration de cabazitaxel est de 10 mg/ml.

Information: le flacon de concentré 60 mg/1,5 ml (volume de remplissage: 73,2 mg de cabazitaxel/1,83 ml) ainsi que le flacon de solvant (volume de remplissage: 5,67 ml) contiennent un excès de volume destiné à compenser la perte de liquide lors de la préparation.

Cet excès de volume assure l'obtention d'une solution de prémix à une concentration de 10 mg/ml, après l'ajout de la TOTALITE du contenu du flacon de solvant fourni au flacon de concentré (voir: Remarques concernant la manipulation – information).

Indications/Possibilités d’emploi

En association avec la prednisone ou la prednisolone, JEVTANA est indiqué pour le traitement de patients atteints d'un cancer métastatique de la prostate hormonorésistant (mHRPC) ayant été traités au préalable avec une chimiothérapie à base de docétaxel.

Posologie/Mode d’emploi

JEVTANA ne doit être administré que par des médecins expérimentés en chimiothérapie cytotoxique.

Prémédication

Les patients doivent être surveillés plus particulièrement pendant la première et la deuxième perfusion de JEVTANA en raison de risque de réactions d'hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»).

Au moins 30 minutes avant chaque administration de JEVTANA, une prémédication intraveineuse est à instaurer avec les médicaments suivants, destinés à diminuer le risque et la sévérité des réactions d'hypersensibilité:

• antihistaminique (dexchlorphéniramine 5 mg ou diphénhydramine 25 mg ou équivalent),
• corticostéroïde (dexaméthasone 8 mg ou équivalent),
• antagoniste H₂ (ranitidine ou équivalent) (voir «Mises en garde et précautions»).

Une prophylaxie antiémétique est recommandée et peut s'administrer par voie orale ou intraveineuse selon besoin.

Prophylaxie primaire avec G-CSF:

La prophylaxie primaire avec G-CSF doit être considérée chez les patients présentant un risque clinique élevé de neutropénie (voir «Mises en garde et précautions»).

Posologie

La dose recommandée de JEVTANA est de 25 mg/m² en perfusion intraveineuse d'une heure toutes les 3 semaines, en association avec l'administration orale quotidienne de 10 mg ou de 5 mg p.o. deux fois par jour de prednisone ou de prednisolone pendant toute la durée du traitement par JEVTANA.

Ajustements de la dose

La dose de JEVTANA doit être réduite à 20 mg/m² en cas de survenue des effets secondaires suivants:

Tableau 1 – Modifications de posologie recommandées lors d'effets indésirables.

Interrompre le traitement par JEVTANA si ces réactions se produisent toujours sous la dose de 20 mg/m².

Instructions spéciales pour le dosage

Insuffisance hépatique

Aucune étude formelle n'a eu lieu chez des patients atteints d'insuffisance hépatique, ainsi des données de sécurité en cas d'insuffisance hépatique sont actuellement manquantes. JEVTANA est largement métabolisé dans le foie. Ainsi, en cas d'insuffisance hépatique, une élévation de la concentration plasmatique de JEVTANA est à attendre. Par mesure de précaution, JEVTANA ne devrait pas être administré à des insuffisants hépatiques (bilirubine ≥1× limite supérieure à la normale (LSN) ou ASAT et/ou ALAT ≥1.5× LSN) (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Insuffisance rénale

L'excrétion de JEVTANA par les reins est minime. Aucune étude clinique dédiée à l'insuffisance rénale n'a été conduite pour JEVTANA. En se basant sur les populations cinétiques, aucune différence significative n'a été observée pour la clearance chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère (50 ml/min ≤ creatinine clearance (CLcr) <80 ml/min) ou modérée (30 ml/min ≤ CLcr <50 ml/min). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère. Les données provenant de patients souffrant d'insuffisance rénale modérée sont limitées, c'est pourquoi il convient de traiter ces patients avec prudence et de les surveiller étroitement pendant le traitement (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Aucune donnée n'est disponible pour les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère ou étant en phase terminale d'une maladie rénale. Une précaution particulière doit être portée aux patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min) ou en phase terminale d'une maladie rénale.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique particulier de JEVTANA chez les patients âgés n'est recommandé, mais il faut considérer une prophylaxie primaire avec du G-CSF chez les patients présentant un risque clinique élevé, y compris ceux d'un âge >65 ans (voir «Mises en garde et précautions») Avec la neutropénie et l'infection, il faut particulièrement prendre garde à la déshydratation. (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).

Utilisation concomitante de médicaments

L'utilisation concomitante de médicaments qui induisent ou inhibent CYP3A devrait être évitée (voir «Interactions» et «Mises en garde et précautions»).

Patients pédiatriques

La sécurité et l'efficacité de JEVTANA n'ont pas été établies chez les enfants.

Contre-indications

• Hypersensibilité sévère connue au principe actif, à l'un des excipients ou à d'autres médicaments dont la formule contient du polysorbate 80, comme le docétaxel.
• Nombre de neutrophiles inférieur à 1'500 cellules/mm³.
• Insuffisance hépatique (bilirubine ≥1× limite supérieure à la normale (LSN) ou ASAT et/ou ALAT ≥1.5× LSN)
• Grossesse, allaitement.

Mises en garde et précautions

Neutropénie

Cinq patients ont succombé à des infections (choc septique et sepsis). Tous avaient une neutropénie de grade 4 et un patient souffrait de neutropénie fébrile. Un décès supplémentaire a été attribué à une neutropénie sans infection documentée.

Les patients traités par JEVTANA peuvent recevoir du G-CSF prophylactique afin de diminuer le risque de survenue d'une neutropénie ou afin de prendre en charge les complications de la neutropénie (neutropénie fébrile, neutropénie persistante ou infection neutropénique).

La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté. Le suivi de la numération formule sanguine hebdomadaire est essentiel pendant le cycle 1 et ensuite avant chaque cycle de traitement, afin d'ajuster la dose si besoin.

Une prophylaxie primaire avec du G-CSF devrait être considérée spécialement chez les patients présentant un risque clinique élevé (âge >65 ans, mauvais état général de santé, épisodes précédents de neutropénie fébrile, état nutritionnel faible, séances extensives de radiothérapie récentes ou autres co-morbidités graves) qui les prédispose à une augmentation des complications liées à une neutropénie prolongée.

Diminuer la dose de JEVTANA en cas de neutropénie fébrile ou neutropénie persistante supérieure à une semaine malgré un traitement approprié (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Ne traiter de nouveau que lorsque le nombre de neutrophiles est revenu à ≥1'500 cellules/mm³ (voir «Contre-indications»).

Réactions d'hypersensibilité

Tous les patients doivent recevoir une prémédication avant de commencer la perfusion de JEVTANA (voir «Posologie/Mode d'emploi).

Les patients doivent être observés de près quant aux éventuelles réactions d'hypersensibilité, notamment au cours des premier et deuxième cycles de perfusion. Puisque les réactions d'hypersensibilité peuvent survenir dans les premières minutes de perfusion de JEVTANA, les moyens de traiter l'hypotension et les bronchospasmes doivent être disponibles avant de commencer la perfusion. Certaines réactions sévères peuvent survenir: rash/érythème généralisé, hypotension et bronchospasmes; elles nécessitent l'arrêt immédiat de JEVTANA et un traitement adéquat. Les patients avec des antécédents de réactions sévères d'hypersensibilité ne devraient pas être réexposés à JEVTANA (voir «Contre-indications»).

Symptômes gastro-intestinaux

Nausées, vomissements, et diarrhées sévères peuvent survenir. Des décès liés aux diarrhées et au déséquilibre électrolytique sont survenus dans l'étude TROPIC. Des mesures intensives peuvent être requises dans les cas de diarrhées sévères et de déséquilibre des électrolytes. Les patients devraient être traités par réhydratation, anti-diarrhéiques ou antiémétiques si nécessaire. Un délai de traitement ou une réduction du dosage peuvent être nécessaires si les patients souffrent de diarrhée de Grade ≥3.

Des hémorragies et perforations gastro-intestinales, ileus, colite, incluant une issue fatale ont été rapportées chez des patients traités avec JEVTANA. La prudence est de mise pour le traitement de patients les plus à risque de développer des complications gastro-intestinales: ceux souffrant de neutropénie, les personnes âgées, traitement concomitant d'AINS, traitement anti-plaquettaire ou anti-coagulant ainsi que chez les patients ayant un antécédant de radiothérapie pelvienne, maladie gastro-intestinale, comme l'ulcération ou un saignement gastro-intestinal.

Les symptômes tels qu'une douleurs et sensibilité abdominales, fièvre, constipation persistante, diarrhées, avec ou sans neutropénie, peuvent être une manifestation précoce de toxicité abdominale grave et doivent être évalués et traités rapidement. Le report ou l'arrêt du traitement par cabazitaxel peuvent être nécessaire.

Troubles rénaux

Des troubles de la fonction rénale survenant en relation avec une septicémie, une déshydratation sévère due à une diarrhée ou à des vomissements et une uropathie obstructive ont été rapportés. Des cas d'insuffisance rénale ayant, pour certains, entraînés le décès des patients, ont été observés. En cas de troubles de la fonction rénale, des mesures doivent être prises pour en découvrir la cause et un traitement intensif doit être administré aux patients.

Il faut veiller à une hydratation suffisante pendant le traitement par cabazitaxel, notamment avant une imagerie avec agents de contraste. Les médicaments néphrotoxiques doivent, dans la mesure du possible, être évités. Le patient doit être averti qu'il doit communiquer immédiatement toute modification de son volume urinaire quotidien. Le taux de créatinine sérique doit être mesuré avant le début du traitement, lors de tout examen sanguin ainsi qu'à chaque fois que le patient fait part d'une modification de son volume urinaire. Le traitement par cabazitaxel doit être arrêté en cas d'insuffisance rénale de grade ≥3 selon les CTCAE 4.0.

Risque de trouble du rythme cardiaque

Des troubles du rythme cardiaque ont été rapportés, le plus souvent sous la forme de tachycardie et de fibrillation auriculaire.

Les cas d'insuffisance cardiaque avec défaillance cardiaque se sont révélés plus fréquents sous cabazitaxel (2 patients). Une fibrillation ventriculaire à l'issue mortelle et deux arrêts cardiaques ont été rapportés. Aucun cas n'a été relié à l'administration de cabazitaxel par des médecins-investigateurs (voir section «Pharmacocinétique»).

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathie périphérique, de neuropathie périphérique sensorielle (par ex. paresthésies, dysesthésies) et de neuropathie périphérique motrice ont été observés chez des patients ayant reçu du cabazitaxel. Les patients qui sont traités par cabazitaxel doivent être avertis qu'ils doivent informer leur médecin avant de poursuivre leur traitement lorsqu'apparaissent des symptômes de neuropathie comme des douleurs, des sensations de brûlure, des fourmillements, une perte de sensibilité ou de faiblesse. Avant tout traitement, le médecins doivent vérifier si leur patient souffre de neuropathie ou si cette neuropathie s'est aggravée. Le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que les symptômes aient régressé. En cas de neuropathie périphérique persistante de grade ≥2, la dose de cabazitaxel doit être réduite de 25 mg/m² à 20 mg/m².

Patients âgés

Dans l'étude TROPIC, 3 patients sur 131 (2% des patients) <65 ans et 15 patients sur 240 (6% des patients) ≥65 ans ont succombé à d'autres causes que la progression de la maladie dans les 30 jours après la dernière dose de cabazitaxel. Les patients ≥65 ans sont plus à même de souffrir de certains effets secondaires, dont la neutropénie et la neutropénie fébrile.

Insuffisance hépatique

Le traitement par Jevtana est contre-indiqué (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).

Excipients

Le flacon contenant le mélange concentré-solvant (voir «Composition») contient 573,3 mg d'éthanol à 96%, ce qui équivaut à 14 ml de bière ou 6 ml de vin.

A prendre en compte dans les groupes à haut risque tels que les patients atteints d'affections hépatiques ou d'épilepsie.

Interactions

Une précaution particulière est recommandée lors de co-administrations avec des inhibiteurs potentiels du CYP3A, car ils pourraient augmenter la concentration plasmatique de cabazitaxel, ainsi que des inducteurs potentiels du CYP3A, car ils pourraient diminuer la concentration plasmatique de cabazitaxel (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).

Le choix d'un médicament concomitant alternatif n'ayant pas ou peu d'effet inducteur ou inhibiteur du CYP3A devrait être pris en considération.

Interactions

Des études in vitro ont montré que le cabazitaxel est principalement métabolisé par le CYP3A (80% à 90%) qu'il inhibe.

La prednisone ou la prednisolone administrée à 5 mg p.o. deux fois par jour n'a pas affecté la pharmacocinétique de la population de JEVTANA.

In vitro, le cabazitaxel inhibe le transport par la glycoprotéine P (P-gp) (digoxine, vinblastine) et par les BCRP (méthotrexate) et Polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP1B3) (CCK8) à des concentrations 15 fois supérieures à celles observées dans des conditions cliniques alors que le cabazitaxel inhibe le transport de OATP1B1 (Estradiol-17β-glucuronide) à des concentrations seulement 5 fois supérieures que celles observées en conditions cliniques. De ce fait, le risque d'interaction in vivo, à 25 mg/m², avec des substrats de MRP, OCT1, P-gp et OATPB3 est improbable.

Le risque d'interaction avec des substrats des OATP1B1 (par exemple les statines, valsartan, repaglinide) est limité au temps de perfusion (1 heure) et jusqu'à 20 minutes après la fin de la perfusion et peut entrainer une augmentation de l'exposition aux substrats des OATP1B1 Il est recommandé de respecter un intervalle de 12 heures avant la perfusion et d'au moins 3 heures après la fin de la perfusion avant d'administrer des substrats des OATP1B1.

In Vitro, Cabazitaxel n'inhibe pas le Multi-drug Resistant Protein (MRP1, MRP2), le Breast Cancer Resistant Proteins (BCRP) ou l'Organic Cation Transporter (OCT1).

Des études d'interaction chez l'homme ont montré que le cabazitaxel (25 mg/m² administré en dose unique en perfusion d'1 heure) n'a pas modifié les niveaux plasmatiques du midazolam, un substrat marqueur du CYP3A.

Inhibiteurs du CYP3A:

Bien qu'aucun essai d'interaction n'ait été mené avec le cabazitaxel, une augmentation des concentrations en cabazitaxel est attendue avec l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A (tel que: kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole). En conséquence, la coadministration d'inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée.

Cependant, lorsque l'utilisation concomitante de médicaments inhibiteurs puissants du CYP3A est requise, une réduction de 25% de la dose de cabazitaxel devrait être envisagée.

Inducteurs du CYP3A:

Bien qu'aucun essai d'interaction n'ait été mené avec le cabazitaxel, une diminution des concentrations en cabazitaxel est attendue avec l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A (tels que phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital). En conséquence, la coadministration d'inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée (voir «Pharmacocinétique»). De plus, les patients doivent aussi s'abstenir de prendre du millepertuis.

L'administration de vaccin vivant ou atténué chez les patients dont l'immunité est compromise par un agent chimiothérapeutique peut entrainer des infections avec issue fatale. La vaccination avec un vaccin atténué devrait être évitée chez les patients recevant Cabazitaxel. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés; cependant, la réponse immunitaire à un tel vaccin peut être diminuée.

Grossesse/Allaitement

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de cabazitaxel chez la femme enceinte. L'expérimentation animale a décelé une toxicité pour la reproduction et montré que le cabazitaxel traverse la barrière placentaire (voir «Données précliniques»). Dans des études non-cliniques chez les rats et lapins, cabazitaxel était embryotoxique, foetotoxique et abortif à des expositions significativement plus faibles que celles attendues aux doses utilisées chez l'homme.

JEVTANA est contre-indiqué pendant la grossesse. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte durant le traitement, la patiente doit être avertie sur les risques encourus sur le fœtus et doit être surveillée de près.

Les patientes en âge de procréer doivent éviter de tomber enceinte pendant la prise de JEVTANA en utilisant des contraceptifs.

Les données pharmacocinétiques chez l'animal ont montré que le cabazitaxel et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Un risque pour le nourrisson allaité au sein ne peut être exclu. JEVTANA est contre-indiqué pendant l'allaitement.

En raison d'une exposition possible via le liquide séminal, les hommes traités au cabazitaxel doivent utiliser une contraception efficace durant tout le traitement, et il est recommandé qu'ils la poursuivent jusqu'à 6 mois après la dernière dose de JEVTANA. L'effet de JEVTANA sur la fertilité est inconnu. En expérimentation animale, le cabazitaxel a affecté le système reproducteur de rats mâles (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Au vu de ses effets indésirables, JEVTANA peut influencer l'aptitude à la conduite des véhicules et l'utilisation de machines après son administration.

Cependant, aucune étude des effets de JEVTANA sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été réalisée.

Effets indésirables

La sécurité de JEVTANA en association avec la prednisone ou la prednisolone a été évaluée chez 371 patients atteints de cancer métastatique de la prostate hormonorésistant, traités par 25 mg/m² de JEVTANA une fois toute les trois semaines en essai clinique ouvert, contrôlé et randomisé de phase III, d'une durée médiane de 6 cycles de JEVTANA (étude TROPIC).

Les décès dus aux causes autres que la progression de la maladie dans les 30 jours suivant la dernière prise de médication ont été reportés pour 18 patients (5% des patients) sous JEVTANA et 3 patients (<1% des patients) sous mitoxantrone. Les effets indésirables liés aux décès les plus fréquents étaient les infections (n= 5) et l'insuffisance rénale (n= 4). Dans la majorité des cas, (4 patients sur 5) les infections d'issue fatale sont apparues après une dose unique de JEVTANA. D'autres réactions d'issue fatale apparues chez les patients traités par JEVTANA incluent la fibrillation ventriculaire, l'hémorragie cérébrale et la dyspnée.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) de grade 1-4 étaient l'anémie, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, diarrhée, fatigue, nausées, vomissements, constipation, asthénie, douleurs abdominales, hématurie, douleurs dorsales, anorexie, neuropathie périphérique, pyrexie, dyspnée, dysgueusie, toux, arthralgie et alopécie.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥5%) de grade 3-4 étaient neutropénie, leucopénie, anémie, neutropénie fébrile, diarrhée, fatigue et asthénie.

Les discontinuations de traitement dues aux effets indésirables sont apparues chez 18% des patients qui ont reçu JEVTANA et 8% des patients qui ont reçu mitoxantrone. Les effets indésirables les plus fréquents menant à l'arrêt du traitement étaient la neutropénie et l'insuffisance rénale dans le bras JEVTANA. Les réductions de dose ont été rapportées chez 12% des patients dans le groupe JEVTANA et chez 4% des patients dans le groupe mitoxantrone. Les reports de traitement ont été rapportés chez 28% des patients traités par JEVTANA et chez 15% des patients traités avec mitoxantrone.

Neutropénie et réactions cliniques associées:

L'incidence de neutropénie de grade ≥3 selon les données de laboratoire était de 81,7%. L'incidence des effets indésirables de neutropénie clinique et de neutropénie fébrile s'élevait à 21,3% et 7,5%, respectivement. Cinq patients ont succombé à des infections (sepsis ou choc septique). Tous avaient une neutropénie de grade 4 et un patient avait une neutropénie fébrile. Un décès supplémentaire a été attribué à une neutropénie avec une infection non documentée. Vingt-deux (6%) patients ont arrêté le traitement de JEVTANA en raison d'une neutropénie, neutropénie fébrile, infection ou sepsis.

Troubles gastro-intestinaux:

Colite, entérocolite, gastrite, entérocolite neutropénique ont été observés. Des hémorragies et perforations gastro-intestinales, iléus et obstruction intestinales ont aussi été rapportés.

Les effets indésirables sont listés selon les catégories de systèmes d'organes et de fréquence selon MedDRA. L'intensité des effets indésirables est notée selon les critères communs de toxicité du NCI (degré ≥3 = G≥3). Les fréquences sont basées sur tous les grades et sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (de ≥1/100 à <1/10); peu fréquents (de ≥1/1'000 à <1/100); rares (de ≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000); inconnus (ne pouvant être estimés d'après les données disponibles). (^a selon les données de laboratoire).

Infections et infestations:

Fréquents: infection des voies urinaires (7%; G≥3: 1%).

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique:

Très fréquents: neutropénie^a (94%; G≥3: 82%), anémie^a (97%; G≥3: 11%), leucopénie^a (96%; G≥3: 69%), thrombocytopénie^a (47%; G≥3: 4%).

Fréquents: neutropénie fébrile (8%; G≥3: 8%, y compris décès dus à des infections).

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Très fréquents: anorexie (16% G≥3: 1%).

Fréquents: déshydratation (5% G≥3: 2%).

Troubles du système nerveux:

Très fréquents: dysgueusie (11%; G≥3:0%).

Fréquents: neuropathie périphérique (dont neuropathie périphérique motrice, neuropathie périphérique sensorielle) 13% G≥3: <1%; vertiges (8%; G≥3: 0%); maux de tête (8%; G≥3: 0%).

Troubles cardiaques:

Fréquents: arythmies (dont fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, tachycardie auriculaire, bloc complet auriculo-ventriculaire, bradycardie, palpitations, tachycardie supraventriculaire, tachyarythmie, tachycardie) (5% G≥3: 1% y compris décès dus à la fibrillation ventriculaire, probablement non liée au traitement).

Troubles vasculaires:

Fréquents: hypotension (5%; G≥3: <1%).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Très fréquents: dyspnée (12%; G≥3: 1%); toux (11%; G≥3: 0%).

Troubles gastro-intestinaux:

Très fréquents: diarrhée (47%; G≥3: 6%); nausées (34%; G≥3: 2%); vomissements (23%; G≥3: 2%); constipation (21%; G≥3: 1%); douleurs abdominales (17%; G≥3: 2%).

Fréquents: dyspepsie (7%; G≥3: 0%); hémorroïdes (4%; G≥3: 0%); reflux gastro-œsophagien (3%; G≥3: 0%).

Colite, entérocolite, gastrite, entérocolite neutropénique ont été observés. Des hémorragies et perforations gatro-intestinales, iléus et obstruction intestinales ont aussi été rapportés.

Troubles hépato-biliaires:

Très fréquents: augmentation des ALAT (26%; G ≥3: 1%), des ASAT (28%, G ≥3: 1%) et des phosphatases alcalines (57% G ≥3: 8%).

Fréquents: augmentation de la bilirubine (4%, G ≥3: <1%).

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés:

Très fréquents: alopécie (10%; G≥3: 0%).

Troubles musculo-squelettiques

Très fréquents: douleurs dorsales (16%; G≥3: 4%); arthralgie (11%; G≥3: 1%).

Fréquents: spasmes musculaires (7%; G≥3: 0%).

Troubles rénaux et urinaires

Très fréquents: hématurie (17%; G≥3: 2%).

Fréquents: dysurie (7%; G≥3: 0%); incontinence urinaire (2%; G≥3: 0%); insuffisance rénale aiguë (2%; G≥3: 2% y compris décès).

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Très fréquents: fatigue (37%; G≥3: 5%); asthénie (21%; G≥3: 5%); pyrexie (12%; G≥3: 1%).

Fréquents: œdème périphérique (9%; G≥3: <1%); inflammation de muqueuses (6%; G≥3: <1%); douleurs (5.1%; G≥3: 1.1%); perte de poids (8.6%; G≥3: 0%).

Surdosage

Il n'y a pas d'antidote connu au JEVTANA. Les complications à attendre d'un surdosage consistent en une exacerbation d'effets indésirables tels que la dépression médullaire et les troubles gastro-intestinaux. En cas de surdosage, les patients sont à placer sous surveillance étroite en unité spécialisée. Il faut leur administrer du G-CSF thérapeutique dès que possible après la découverte du surdosage. D'autres mesures symptomatiques appropriées sont à prendre.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01CD04

Mécanisme d'action

Le cabazitaxel est un agent antinéoplasique qui agit en perturbant le réseau microtubulaire de la cellule.

Il se lie à la tubuline et favorise l'assemblage de celle-ci en microtubules tout en inhibant simultanément leur désassemblage. Cela entraîne la stabilisation des microtubules et de ce fait l'inhibition des fonctions cellulaires mitotiques et d'interphase.

Pharmacodynamie

Le cabazitaxel présente une action antitumorale contre des tumeurs humaines avancées xénogreffées chez des souris. Il est actif dans des tumeurs sensibles au docétaxel. De plus, le cabazitaxel est actif dans des modèles tumoraux insensibles à la chimiothérapie, docétaxel inclus. Des données concernant des tissus de cancer de la prostate résistants au docétaxel ne sont pas disponibles.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité et la sécurité de JEVTANA en association avec la prednisone ou la prednisolone ont été évaluées par un essai clinique de phase III randomisé, ouvert, international et multicentrique chez des patients atteints de cancer métastatique de la prostate hormonorésistant ayant suivi antérieurement un traitement comprenant du docétaxel (étude TROPIC).

Dans l'étude, la survie globale (SG) était le critère d'évaluation primaire de l'efficacité de JEVTANA.

Au total, 755 patients ont été randomisés pour recevoir toutes les 3 semaines pendant un maximum de 10 cycles, soit 25 mg/m² de JEVTANA intraveineux (n= 378), soit 12 mg/m² de mitoxantrone intraveineuse (n= 377), les deux traitements étant associés à la prise quotidienne de 10 mg de prednisone ou prednisolone.

Les patients inclus dans cette étude avaient plus de 18 ans, étaient atteints soit d'un cancer métastatique de la prostate hormonorésistant mesurable au moyen des critères RECIST, soit de maladie non mesurable avec des taux de PSA en augmentation ou la survenue de nouvelles lésions et un indice de performance du «Eastern cooperative oncology group» (ECOG) de 0 à 2. Ils devaient présenter: neutrophiles >1'500/mm³, plaquettes >100'000/mm³, hémoglobine >10 g/dl, créatinine <1,5× LSN, bilirubine totale <1× LSN, ASAT et ALAT <1,5× LSN. Les patients exclus de cette étude étaient ceux avec antécédents d'insuffisance cardiaque congestive ou d'infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois, ou qui étaient atteints d'arythmie cardiaque incontrôlée, d'angine de poitrine et/ou d'hypertension.

Les données démographiques telles que: âge, race et indice de performance ECOG (0 à 2), étaient comparables dans les deux bras de traitement. Dans le groupe JEVTANA, l'âge moyen était de 68 ans (46 à 92) et la distribution raciale comprenait 83,9% de Caucasiens, 6,9% d'Asiatiques/Orientaux, 5,3% de Noirs et 4% d'autres.

La survie globale a été significativement plus longue sous JEVTANA (15,1 mois) que sous mitoxantrone (12,7 mois), avec une réduction de risque de 30% par rapport à la mitoxantrone.

Tableau 2- Efficacité de JEVTANA dans le traitement de patients atteints de cancer métastatique de la prostate hormonorésistant

¹ HR estimé en utilisant un modèle de Cox; un HR inférieur à 1 est en faveur de JEVTANA

On observe une amélioration de la survie sans progression (SSP définie comme étant le temps jusqu'à la progression de la tumeur, la progression de l'antigène spécifique de la prostate (PSA), la progression de la douleur, ou le décès quelle qu'en soit la cause, quel que soit l'évènement survenant en premier) dans le bras JEVTANA par rapport au bras mitoxantrone, soit 2,8 (2,4-3,0 versus 1,4 (1,4-1,7) mois, HR (IC 95%) 0,74 (0,64-0,86), p <0,0001.

Le taux de réponse de la tumeur était significativement plus élevé sous JEVTANA que sous mitoxantrone, soit 14,4% (IC 95%: 9,9-19,3) versus 4,4% (IC 95%: 1,6-7,2), p= 0,0005 sans rémission complète.

Les critères d'évaluation secondaires concernant le PSA montraient un délai médian de progression du PSA (défini comme une augmentation de ≥25% chez les non-répondeurs au PSA ou ≥50% chez les répondeurs) de 6,4 mois (IC 95%: 5,1-7,3) chez les patients sous JEVTANA comparés à 3,1 mois (IC 95%: 2,2- 4,4) sous mitoxantrone, HR 0.75 (IC 95%: 0,63-0,90), p= 0,0010. La réponse du PSA s'élevait à 39,2% dans le bras JEVTANA (IC 95%: 33,9-44,5) versus 17,8% dans le bras mitoxantrone (IC 95%: 13,7-22,0), p= 0,0002.

Pharmacocinétique

Absorption

Basé sur la pharmacocinétique de la population, la C_max s'élevait à 226 ng/ml (CV 107%) après administration IV en une heure aux patients atteints de cancer métastatique de la prostate. La C_max de 226 ng/ml fut atteinte à la fin de la perfusion d'une heure (T_max). L'ASC moyenne était de 991 ng­•h/ml (CV 34%).

Aucune déviation majeure de la proportionnalité entre doses n'a été observée de 10 à 30 mg/m² chez les patients atteints de tumeurs solides avancées.

Distribution

Le volume de distribution à l'équilibre (Vss) était de 4'870 l (2'640 l/m² pour un patient d'une SC médiane de 1,84 m²).

In vitro, la liaison du cabazitaxel aux protéines sériques humaines est de 89-92%, non saturable jusqu'à 50'000 ng/ml, ce qui couvre la concentration maximale observée en essais cliniques. Le cabazitaxel est principalement lié à l'albumine sérique humaine (82%) et aux lipoprotéines (88% pour HDL, 70% pour LDL et 56% pour VLDL). Les rapports de concentration sang-plasma dans le sang humain in vitro se situent entre 0,90 et 0,99, indiquant une répartition uniforme du cabazitaxel entre le sang et le plasma.

Métabolisme

Le cabazitaxel est largement métabolisé dans le foie (>95%), en majeure partie par l'isoenzyme CYP3A4 (80% à 90%) mais aussi pas l'isoenzyme CYP2C8 dans une proportion moindre. Le cabazitaxel est le principal dérivé circulant dans le plasma humain.

Sept métabolites ont été décelés dans le plasma (dont 3 métabolites actifs issus d'O-déméthylations), le principal étant responsable de 5% de l'exposition apparentée. Environ 20 métabolites du cabazitaxel sont excrétés dans l'urine et les fèces humaines.

Elimination

Après une perfusion IV d'1 heure de [14C]-cabazitaxel à 25 mg/m², environ 80% de la dose était éliminée en 2 semaines. La cabazitaxel est principalement excrété dans les fèces sous forme de nombreux métabolites (76% de la dose), alors que l'excrétion rénale du cabazitaxel et de ses métabolites n'intervient que pour moins de 3.7% de la dose (2,3% du médicament sous sa forme inchangée dans l'urine).

Basé sur la pharmacocinétique de population, le cabazitaxel présente une clairance plasmatique de 48,5 l/h chez les patients atteints d'un cancer de la prostate (26,4 l/h/m² pour un patient de SC médiane de 1,84 m²). Les demi-vies s'élèvent à t½ α = 4 min, t½ β = 2 heures et t½ γ = 95 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients âgés

Une analyse pharmacocinétique d'un groupe de 65 ans et plus (57 patients de 65 à 75 ans et 13 de plus de 75 ans) n'a indiqué aucun effet de l'âge sur la pharmacocinétique du cabazitaxel.

Insuffisance hépatique

Aucune étude formelle n'a eu lieu chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. Comme le cabazitaxel est métabolisé de façon extensive par le foie, l'on suppose que la concentration de cabazitaxel augmente en cas d'insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

L'excrétion rénale du cabazitaxel est minime. Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a eu lieu chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Toutefois, l'analyse pharmacocinétique effectuée chez 170 patients, dont 14 atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance à la créatinine, CLcr, entre 30 et 50 ml/min) et 59 d'insuffisance rénale légère (CLcr entre 50 et 80 ml/min), a montré qu'une insuffisance rénale légère à modérée n'avait pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique du cabazitaxel.

Effet sur l'électrocardiogramme:

Dans une étude multicentrique ouverte (TES10884), étude à 1 bras, 94 patients souffrant de tumeurs solides ont eu cabazitaxel à la dose de 25 mg/m² toutes les 3 semaines. L'évaluation durant les 24 heures du premier jour du cycle 1 n'a pas montré de modification >10 ms de l'intervalle QTc moyen basal. Cependant, on ne peut pas exclure d'augmentations minimes de l'intervalle QTc (<10 ms) lié au cabazitaxel, dû aux limitations du design de l'étude.

Données précliniques

Toxicité

Chez le chien après administration d'une dose unique, pendant 5 jours et chaque semaine à des taux d'exposition inférieurs à ceux de l'exposition clinique et on a observé une nécrose artériolaire/périartériolaire dans le foie, une hyperplasie de ductules biliaires et/ou une nécrose hépatocellulaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez le rat au cours d'études de toxicité à dose répétées à des taux d'exposition supérieurs à ceux de l'exposition clinique et on a observé des troubles oculaires caractérisés par une tuméfaction/dégénérescence de fibres cristalliniennes sous-capsulaires. Ces troubles n'étaient pas réversibles après 8 semaines.

Dans les études non cliniques, surtout chez la souris, une neurotoxicité centrale caractérisée au plan histologique par une nécrose neuronale et/ou une vacualisation cérébrale, und tuméfaction axonale et une dégénérescénce de la moelle épinière cervicale, a été observée à des expositions considérées comme lemaximum d'exposition humaine, indiquant peu de pertinence en situation clinique.

Des études de toxicité comprenant une coadministration de cabazitaxel et d'autres médicaments n'ont pas été effectuées.

Mutagénicité/Génotoxicité:

Cabazitaxel n'a induit aucune mutation dans le test d'Ames. Cabazitaxel est positif pour la clastogenèse in vivo chez le rat dans le test des micronoyaux, induisant une augmentation des micronoyaux à des doses ≥0.5 mg/kg. Cabazitaxel ne s'est pas révélé clastogénique in vitro dans les lymphocytes humains, mais a augmenté le nombre de cellules polyploïdes. Ces observations de génotoxicité sont toutefois inhérentes à l'action pharmacologique de la substance (inhibition de la dépolymérisation de la tubuline).

Carcinogénicité

Des études long-terme d'evaluation de la carcinogénicité potentielle du cabazitaxel n'ont pas été réalisées.

Tératogénicité

Le cabazitaxel a induit une toxicité embryofœtale chez des rates traitées une fois par jour par voie intraveineuse aux jours de gestation 6 à 17. Cette toxicité s'accompagnait d'une toxicité maternelle et a consisté en des morts fœtales et des faibles poids fœtaux moyens associés à un retard d'ossification du squelette. Les expositions animales étaient inférieures à celles constatées chez les patients aux doses de cabazitaxel usuelles en clinique. Le cabazitaxel traverse la barrière placentaire chez le rat.

Chez le rat, le cabazitaxel et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel à raison de maximum 1,5% de la dose administrée en 24 heures.

Effet sur la fertilité:

Dans une étude de fertilité, réalisée chez des rats femelles à des doses de cabazitaxel de 0.05, 0.1 ou 0.2 mg/kg/jour, l'administration de la molécule n'a pas eu d'effet sur l'accouplement ou la fertilité. Il y a eu une augmentation de la mortalité fœtale dans la période de pré-implantation à la dose de 0.2 mg/kg/jour et une augmentation des résorptions précoces à des doses ≥0.1 mg/kg/jour (environ 0.02-0.06 fois l'exposition clinique humaine sur la base du C_max).

Dans les études multi-cycles chez le rat, suivant le schéma posologique clinique recommandé, une atrophie glandulaire de l'utérus a été observée à une dose de 5 mg/kg (environ 1 fois l'AUC chez les patients au dosage recommandé en clinique) de même qu'une nécrose du corps lutéin à des doses ≥1 mg/kg/jour (environ 0.2 fois l'AUC aux doses de cabazitaxel usuelles en clinique).

Cabazitaxel n'a pas affecté l'accouplement ou la fertilité chez les rats mâles traités à des doses de 0.05, 0.1 ou 0.2 mg/kg/jour. Cependant, dans les études multi-cycles, suivant le schéma posologique clinique recommandé, on a observé une dégénérescence des vésicules séminales, et une atrophie des tubules séminifères du testicule chez les rats traités par voie intraveineuse avec le cabazitaxel à la dose de 1 mg/kg/jour (environ 0.2 à 0.35 fois l'AUC des patients au dosage recommandé en clinique), ainsi qu'une dégénérescence testiculaire minime (nécrose minime de cellules épithéliales isolées de l'épididyme) chez les chiens traités avec une dose de 0.5 mg/kg (environ un dixième de l'AUC chez les patients aux doses de cabazitaxel usuelles en clinique).

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, hormis ceux mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

Ne pas utiliser de poche de perfusion en PVC ni de matériel de perfusion en polyuréthane pour la préparation et l'administration de la solution de perfusion.

Toujours diluer le concentré JEVTANA avec le solvant fourni avant de l'ajouter à la solution de perfusion.

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp» figurant sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine à 15-30 °C.

Ne pas conserver au réfrigérateur.

Les flacons de concentré et de solvant sont à usage unique et doivent être utilisés immédiatement après leur ouverture. Du point de vue microbiologique, le processus de dilution en deux étapes doit avoir lieu dans des conditions contrôlées et aseptiques (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Après dilution initiale du concentré JEVTANA avec le solvant, le mélange concentré-solvant qui en résulte est stable pendant 1 heure s'il est stocké à température ambiante.

Après dilution finale dans la poche/flacon de perfusion, la solution de perfusion peut être stockée jusqu'à 8 heures à température ambiante (l'heure de perfusion incluse).

Par ailleurs, la stabilité chimique et physique de la solution de perfusion a été démontrée pendant 48 heures dans des conditions réfrigérées.

La solution de perfusion étant sursaturée, elle peut former des cristaux avec le temps. Dans ce cas, il faut ne pas l'utiliser, mais l'éliminer.

Remarques concernant la manipulation

Comme pour tout agent antinéoplasique, la manipulation et la préparation de solutions de JEVTANA exigent des précautions et il faut prendre en compte l'utilisation de moyens de confinement et de protection personnelle (gants, etc.), ainsi que le protocole de préparation. Si à n'importe quel moment de la manipulation, JEVTANA devait entrer en contact avec la peau, il faut la laver immédiatement et minutieusement à l'eau et au savon. S'il devait entrer en contact avec des muqueuses, les laver immédiatement et soigneusement à l'eau. Les recommandations pour l'utilisation des cytostatiques sont à suivre.

Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler le médicament.

Tout produit inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux dispositions locales en vigueur.

Ne pas utiliser de poche de perfusion en PVC ni de matériel de perfusion en polyuréthane pour la préparation et l'administration de la solution pour perfusion.

Le processus suivant en deux étapes pour préparer la solution de perfusion doit avoir lieu dans des conditions aseptiques.

Information: lire et suivre attentivement les instructions de préparation indiquées ci-dessous. Un excès de volume a été introduit dans chaque flacon afin de compenser les pertes lors de l'extraction du produit des flacons et de la préparation du prémix. En effet, cet excès de volume assure l'obtention d'une solution de prémix à une concentration de 10 mg/ml, après l'ajout de la totalité du contenu du flacon de solvant fourni au flacon de concentré (voir: Etape 1). Dans ces conditions, le volume minimal prélevable de prémix est d'au moins 6 ml.

Avant dilution: ne pas réfrigérer.

Etape 1: dilution initiale du concentré JEVTANA pour solution de perfusion avec le solvant fourni.

• Vérifier le flacon de concentré JEVTANA et celui du solvant fourni. Le soluté concentré doit être limpide (voir «Remarques concernant le stockage»).
• Prélever avec une seringue tout le contenu du flacon de solvant fourni en inclinant partiellement le flacon, et l'injecter dans le flacon correspondant du concentré JEVTANA. Afin d'éviter le plus possible la formation de mousse en injectant le solvant, appuyer l'aiguille sur la paroi intérieure du flacon et injecter lentement.
• Enlever l'aiguille et la seringue et mélanger manuellement en renversant doucement le flacon plusieurs fois jusqu'à obtention d'une solution limpide et homogène, ce qui peut prendre environ 45 secondes. Ne pas agiter.
• Laisser reposer la solution pendant environ 5 minutes, puis vérifier sa limpidité et son homogénéité. Il est normal que de la mousse persiste encore après ce délai.
• Le mélange concentré-solvant obtenu contient 10 mg/ml de cabazitaxel Il doit être immédiatement dilué dans l'heure qui suit comme décrit dans l'étape 2.

Etape 2: préparation de la solution de perfusion.

• Au moyen d'une seringue graduée, prélever le volume du mélange concentré-solvant contenant 10 mg/ml de JEVTANA correspondant à la dose requise par le patient. A titre d'exemple, une dose de 45 mg de JEVTANA requiert 4,5 ml de la solution de concentré-solvant préparée dans l'étape 1. Il est possible que la dose appropriée nécessite plus d'un flacon de mélange concentré-solvant pour la préparer.
• Comme de la mousse peut rester sur les parois du flacon de la solution préparée dans l'étape 1, il est préférable de placer la seringue au milieu de la solution pendant le prélèvement.
• Utiliser un matériel de perfusion exempt de PVC. Injecter le volume prélevé dans une solution pour perfusion, soit de glucose à 5%, soit de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). La concentration de la solution de perfusion doit se situer entre 0,10 mg/ml et 0,26 mg/ml de JEVTANA.
• Retirer la seringue et mélanger le contenu de la poche ou du flacon de perfusion en lui imprimant un mouvement de bascule.

La solution pour perfusion finale de JEVTANA devrait être utilisée immédiatement. Cependant, le temps de stockage en cours d'utilisation peut être plus long sous des conditions bien spécifiques (8 heures sous des conditions ambiantes, incluant l'heure de perfusion) ou un total de 24 heures dans des conditions réfrigérées (2-8 °C) incluant l'heure de perfusion.

Comme tous les produits parentéraux, la solution à perfuser doit être inspectée visuellement avant son usage. Comme la solution pour perfusion est super-saturée, elle peut cristalliser. Une solution contenant des cristaux ou des particules doit être éliminée.

Un filtre en ligne d'une dimension nominale de pores de 0,22 micromètres est recommandé durant l'administration.

La solution de perfusion de JEVTANA peut être perfusée durant 1 heure à température ambiante dans des conditions d'éclairage normales.

Numéro d’autorisation

61543 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.

Mise à jour de l’information

Mars 2014.

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