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——新型口服抗凝血剂Lixiana（依度沙班 edoxaban/DU-176b）再获欧盟批准
Die Therapiedauer sollte nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens der Behandlung von VTE einschliesslich TVT und LE und zur Prophylaxe von rezidivierenden VTE gegenüber dem Blutungsrisiko beurteilt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Art der Anwendung Zum Einnehmen. Lixiana kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Besondere Patientengruppen Nierenfunktionsstörung •Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl >50-80 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis 60 mg Lixiana einmal täglich. •Bei Patienten mit mittelschwer oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl 15-50 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis 30 mg Lixiana einmal täglich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). •Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl <15 ml/min) oder Dialysepatienten wird die Anwendung von Lixiana nicht empfohlen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion beträgt die empfohlene Dosis 60 mg Lixiana einmal täglich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Lixiana wird bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Lixiana ist bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit Koagulopathie und klinisch relevantem Blutungsrisiko einhergehen, kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Körpergewicht Bei Patienten mit einem Körpergewicht ≤60 kg beträgt die empfohlene Dosis 30 mg Lixiana einmal täglich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Ältere Patienten Es ist keine Dosisreduktion erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lixiana bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Geschlecht Es ist keine Dosisreduktion erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Gleichzeitige Anwendung von Lixiana mit P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren Bei Patienten die Lixiana einnehmen und gleichzeitig Cyclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol, Chinidin oder Verapamil erhalten, beträgt die empfohlene Dosis 30 mg Lixiana einmal täglich (siehe Rubrik «Interaktionen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron ist keine Dosisreduktion erforderlich (siehe Rubrik «Interaktionen»). Die Anwendung von Lixiana mit anderen P-gp-Inhibitoren wurde nicht untersucht. Gleichzeitige Anwendung von Lixiana mit P-gp Induktoren Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Interaktionen»). Bei vergessener Einnahme Wurde eine Dosis Lixiana vergessen, sollte die Dosis unverzüglich genommen werden und dann am folgenden Tag mit der empfohlenen einmal täglichen Einnahme fortgefahren werden. Der Patient sollte die verschriebene Dosis nicht an demselben Tag zweimal einnehmen, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde. Umstellung auf und von Lixiana Eine Dauerbehandlung mit Antikoagulanzien ist bei Patienten mit NVAF und VTE wichtig. Hierbei können Situationen eintreten, die eine Änderung der Antikoagulationstherapie erfordern. Tabelle 2: Umstellung der Medikation Umstellung auf Lixiana
Umstellung von Lixiana
•Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe Rubrik «Zusammensetzung»). •Akute, klinisch relevante Blutungen. •Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko einhergehen. •Läsionen oder Zustände, wenn diese als signifikantes Risiko für eine schwere Blutung angesehen werden. Dies können unter anderem akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder grössere intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien sein. •Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z.B. unfraktioniertem Heparin (UFH), niedermolekularen Heparinen (Enoxaparin, Dalteparin usw.), Heparinderivaten (Fondaparinux usw.), oralen Antikoagulanzien (Warfarin, Dabigatranetexilat, Rivaroxaban, Apixaban usw.), ausser bei der Umstellung der Antikoagulationstherapie auf oder von Edoxaban (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung») oder wenn UFH in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten (siehe Rubrik «Interaktionen»). •Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»). Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Blutungsrisiko Edoxaban erhöht das Blutungsrisiko und kann schwerwiegende, potenziell letale Blutungen, verursachen. Jegliche Anzeichen oder Symptome eines Blutverlusts sind unverzüglich abzuklären. Bei Patienten mit klinisch relevanten akuten Blutungen ist Lixiana abzusetzen. Wie bei anderen Antikoagulanzien wird empfohlen, Lixiana bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko mit Vorsicht anzuwenden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die antikoagulatorische Wirkung von Edoxaban kann mit herkömmlichen Labortests nicht zuverlässig überwacht werden. Die Edoxabanspiegel können mit einem kalibrierten quantitativen Anti-Faktor Xa-Assay bestimmt werden. Ein spezifisches antikoagulatorisches Antidot für Edoxaban ist nicht verfügbar (siehe Rubrik «Überdosierung»). Eine Hämodialyse trägt nicht signifikant zur Clearance von Edoxaban bei (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Nierenfunktionsstörung Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion war die Plasma-AUC bei Patienten mit leichter (CrCl >50-80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30-50 ml/min) und schwerer (CrCl <30 ml/min, nicht dialysepflichtig) Nierenfunktionsstörung um 32%, 74% bzw. 72% erhöht (zur Dosisreduktion siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl <15 ml/min) oder Dialysepatienten wird die Anwendung von Lixiana nicht empfohlen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Leberfunktionsstörung Die Anwendung von Lixiana wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Absetzen des Antikoagulans bei chirurgischen Eingriffen oder invasiven Verfahren Muss eine Antikoagulation abgebrochen werden, um das Blutungsrisiko bei chirurgischen oder anderen Eingriffen zu senken, sollte Lixiana so rasch wie möglich, vorzugsweise mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff, abgesetzt werden. Bei der Entscheidung, ob ein Eingriff aufgeschoben werden sollte, bis nach der letzten Gabe von Lixiana 24 Stunden vergangen sind, ist das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der Dringlichkeit des Eingriffs abzuwägen. Die Anwendung von Lixiana sollte nach dem chirurgischen Eingriff bzw. invasiven Verfahren fortgesetzt werden, sobald eine angemessene Hämostase eingesetzt hat. Dabei ist zu beachten, dass die antikoagulatorische therapeutische Wirkung von Edoxaban nach 1-2 Stunden eintritt. Ist die Einnahme von Arzneimitteln während oder nach einem chirurgischen Eingriff nicht möglich, ist die Verabreichung eines parenteralen Antikoagulans mit anschliessender Umstellung auf die einmal tägliche Gabe von Lixiana in Betracht zu ziehen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Spinal-/Epiduralanästhesie Die Durchführung von Eingriffen wie Spinal-/Epiduralanästhesie oder Lumbalpunktion während der Behandlung mit Lixiana ist mit dem Risiko eines Hämatoms an der Punktionsstelle verbunden, wodurch es zu Rückenmarkkompression und daraus resultierender Lähmung kommen kann. Wenn ein solcher Eingriff während der Behandlung mit diesem Arzneimittel durchgeführt werden muss, sind ausreichende Vorkehrungen gegen das mögliche Auftreten neurologischer Anzeichen und Symptome zu treffen. Die Initialdosis von Lixiana sollte frühestens 2 Stunden nach Entfernung des Epiduralkatheters bzw. der Lumbalpunktion gegeben werden. Erfolgt einer dieser Eingriffe nach Beginn der Behandlung mit Lixiana sollte der Eingriff frühestens 12 Stunden nach der letzten Dosis durchgeführt werden; vor Gabe der nächsten Dosis sollten nach dem Eingriff mindestens 2 Stunden vergangen sein. Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer und Thrombolytika Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die Hämostase beeinträchtigen, kann das Blutungsrisiko erhöhen. Hierzu zählen Acetylsalicylsäure (ASS), Thrombozytenaggregationshemmer vom Typ P2Y12, andere Thrombozytenaggregationshemmer, Fibrinolytika und nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) zur Langzeitanwendung (siehe Rubrik «Interaktionen»). Patienten mit künstlichen Herzklappen Edoxaban wurde bei Patienten mit künstlichen Herzklappen oder mässiger bis schwerer Mitralklappenstenose nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Edoxaban bei diesen Patienten nicht empfohlen. Interaktionen P-gp-Inhibitoren Edoxaban ist ein Substrat für den Efflux-Transporter P-gp. In Studien zur Pharmakokinetik führte die gleichzeitige Verabreichung von Edoxaban zusammen mit den P-gp-Inhibitoren Cyclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol, Chinidin oder Verapamil zu erhöhten Edoxaban-Plasmakonzentrationen. Die gleichzeitige Anwendung von Edoxaban mit diesen P-gp-Inhibitoren erfordert eine Dosisreduktion auf 30 mg einmal täglich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Darüber hinaus wurde die Anwendung von Edoxaban mit Amiodaron untersucht. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Edoxaban und Amiodaron ist keine Dosisreduktion erforderlich. Die Anwendung von Edoxaban mit anderen P-gp-Inhibitoren wurde nicht untersucht. P-gp-Induktoren Rifampicin: Rifampicin 600 mg einmal täglich über 7 Tage mit täglicher Einmalgabe von Edoxaban 60 mg an Tag 7 verringerte die AUC von Edoxaban um 34% ohne offensichtliche Wirkung auf Cmax. Bei der Verabreichung von Lixiana mit Rifampicin ist keine Dosisanpassung erforderlich. P-gp-Substrate Digoxin: Tägliche Mehrfachgaben von Digoxin 0.25 mg zusammen mit Edoxaban 60 mg einmal täglich an den Tagen 8-14 führten zu einem Anstieg von Cmax von Edoxaban um 17% ohne signifikante Wirkung auf die AUC oder die renale Clearance im Steady state. Bei der Verabreichung von Lixiana zusammen mit Digoxin ist keine Dosisanpassung erforderlich. CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren Bei Probanden mit normaler Nierenfunktion werden weniger als 10% der oral verabreichten Edoxaban-Dosis über CYP3A4 verstoffwechselt. Daher ist eine Wechselwirkung mit CYP3A4-Inhibitoren bzw. -Induktoren nicht zu erwarten. Bei Patienten, die CYP-Inhibitoren oder -Induktoren einnehmen, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Protonenpumpenhemmer Esomeprazol: Esomeprazol 40 mg einmal täglich über 5 Tage mit gleichzeitiger Einmalgabe von Edoxaban 60 mg an Tag 5 zeigte keine Wirkung auf die AUC von Edoxaban, wobei sich Cmax jedoch um ca. 33% verringerte. Bei der Anwendung von Lixiana mit Esomeprazol ist keine Dosisanpassung erforderlich. Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer und NSAR Antikoagulanzien: Die gleichzeitige Verabreichung von Edoxaban mit anderen Antikoagulanzien wird aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos nicht empfohlen (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Acetylsalicylsäure (ASS): Die gleichzeitige Verabreichung von ASS (100 mg oder 325 mg) und Edoxaban führte im Vergleich zur Verabreichung des jeweiligen Arzneimittels allein zu einem Anstieg der Blutungszeit. Die gleichzeitige Anwendung von hoch dosierter ASS (325 mg) führte zu einem Anstieg von Cmax und der AUC von Edoxaban im Steady state um 35% bzw. 32%. In klinischen Studien war die gleichzeitige Anwendung von ASS (niedrige Dosis <100 mg/Tag) gestattet und führte zu verstärkten klinisch relevanten Blutungen, wobei das Blutungsrisiko unter Edoxaban geringer war als unter Warfarin (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Edoxaban kann mit niedrig dosierter ASS (<100 mg/Tag) gleichzeitig verabreicht werden. Thrombozytenaggregationshemmer: In der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 war die gleichzeitige monotherapeutische Anwendung von Thienopyridinen (z.B. Clopidogrel) gestattet und führte zu verstärkten klinisch relevanten Blutungen, wobei das Blutungsrisiko unter Edoxaban geringer war als unter Warfarin (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Erfahrungen zur Anwendung von Edoxaban mit einer dualen antithrombotischen Therapie oder Fibrinolytika sind sehr begrenzt. NSAR: Die gleichzeitige Verabreichung von Naproxen und Edoxaban führte im Vergleich zur Verabreichung des jeweiligen Arzneimittels allein zu einer erhöhten Blutungszeit. Naproxen hatte keine Wirkung auf die Cmax und AUC von Edoxaban. In klinischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von NSAR zu verstärkten klinisch relevanten Blutungen. Die Langzeitanwendung von NSAR mit Edoxaban wird nicht empfohlen. Wirkung von Edoxaban auf andere Arzneimittel Edoxaban erhöhte die Cmax von gleichzeitig verabreichtem Digoxin um 28%, wobei jedoch die AUC unverändert blieb. Edoxaban hatte keine Wirkung auf die Cmax und AUC von Chinidin. Edoxaban senkte die Cmax und AUC von gleichzeitig verabreichtem Verapamil um 14% bzw. 16%. Labortechnische Gerinnungsparameter Edoxaban verlängert infolge der FXa-Hemmung die Standardgerinnungsparameter wie Prothrombinzeit (PT), INR und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). Die in diesen Gerinnungstests in der therapeutischen Dosis zu erwartenden beobachteten Veränderungen sind jedoch gering, unterliegen starken Schwankungen und sind daher zur Kontrolle der antikoagulatorischen Wirkung von Edoxaban nicht geeignet. Im Falle einer Überdosierung kann die Verlängerung der Standardgerinnungstests auf eine Überexposition von Edoxaban hindeuten, verweist jedoch nicht auf spezifische Wirkstoffspiegel. Schwangerschaft/Stillzeit Schwangerschaft Die Sicherheit und Wirksamkeit von Edoxaban bei schwangeren Frauen sind nicht erwiesen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Aufgrund der möglichen Reproduktionstoxizität, des intrinsischen Blutungsrisikos und der nachgewiesenen Plazentagängigkeit von Edoxaban ist Lixiana während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter sollten vermeiden, während der Behandlung mit Edoxaban schwanger zu werden. Stillzeit Die Sicherheit und Wirksamkeit von Edoxaban bei stillenden Frauen sind nicht erwiesen. Tierexperimentelle Daten weisen darauf hin, dass Edoxaban in die Muttermilch übergeht. Daher ist Lixiana während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll/die Behandlung zu unterbrechen ist. Fertilität Es liegen keine speziellen Studien mit Edoxaban zur Untersuchung der Auswirkungen auf die Fertilität am Menschen vor. Eine Studie zur Fertilität männlicher und weiblicher Ratten zeigte keine Auswirkungen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Lixiana hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Unerwünschte Wirkungen Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die Zusammenfassung der Sicherheitsdaten für Edoxaban 60 mg stützt sich auf die Daten von 7'012 Patienten der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 und die Daten von 4'118 Patienten der Studie Hokusai-VTE. Die durchschnittliche Gesamtexposition gegenüber Edoxaban 60 mg (einschliesslich der reduzierten Dosis von 30 mg) betrug 2.5 Jahre bzw. 251 Tage. In der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 an Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) kam es bei insgesamt 2'256 der mit Edoxaban 60 mg (reduzierte Dosis 30 mg) behandelten Patienten (32.2%) zu unerwünschten Wirkungen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bezogen auf die fachlich beurteilten Blutungen unter Edoxaban 60 mg waren kutane Weichteilblutungen (3.8%), Blutungen des unteren Gastrointestinaltrakts (2.7%) und Nasenbluten (2.6%). In der Studie Hokusai-VTE kam es insgesamt bei 1'249 der mit Edoxaban 60 mg (reduzierte Dosis 30 mg) behandelten Patienten (30.3%) zu unerwünschten Wirkungen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in Bezug auf Blutungen unter Edoxaban 60 mg waren Vaginalblutungen (9.0%), kutane Weichteilblutungen (5.9%) und Nasenbluten (4.7%). Blutungen können überall auftreten und können schwer und unter Umständen letal sein (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Andere häufige unerwünschte Wirkungen unter Edoxaban waren Anämie, Ausschlag und auffällige Leberfunktionstests. Tabellarische Aufstellung der unerwünschten Wirkungen Tabelle 3 enthält eine Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen aus den beiden Phase-3-Pivotalstudien, kombiniert für beide Indikationen. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit (gemäss MedDRA) geordnet: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 3: Zusammenfassung der Nebenwirkungen bei VTE und NVAF
Vaginalblutungen wurden häufig bei Frauen im Alter unter 50 Jahren berichtet, während sie bei Frauen im Alter über 50 Jahren nur gelegentlich auftraten. Die Anwendung von Edoxaban kann mit einem erhöhten Risiko okkulter oder sichtbarer Blutungen aus jedem Gewebe oder Organ verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Anzeichen, Symptome und Schwere variieren je nach Lokalisation und Grad oder Ausmass der Blutung. Überdosierung Eine Überdosierung von Edoxaban kann zu Blutungen führen. Die Erfahrung mit Fällen einer Überdosierung ist äusserst begrenzt. Im Falle einer Überdosierung sollte Edoxaban je nach klinischer Situation abgesetzt oder die nächste Gabe hinausgezögert werden, wobei der Halbwertzeit (t½) von Edoxaban (t½: 10-14 Stunden) Rechnung zu tragen ist. Treten Blutungen auf, sind angemessene Massnahmen (z.B. Transfusion und/oder Hämostase) einzuleiten. Ein spezifisches Antidot für Edoxaban ist nicht verfügbar. Die Anwendung von Aktivkohle wurde nicht untersucht. Die Anwendung von Aktivkohle kann jedoch für die Reduktion der Absorption von Edoxaban hilfreich sein. Auch wenn dies bei Patienten nicht untersucht wurde, könnten Prokoagulanzien wie Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC), aktivierte Prothrombinkomplexkonzentrate (aPCCs) oder rekombinanter Faktor VIIa zur Umkehrung der antikoagulatorischen Wirkung von Edoxaban in Betracht gezogen werden. Bei gesunden Freiwilligen stellte ein 3-Faktor-PCC die Thrombinproduktion (AUC für die Thrombinproduktionskurve) wieder her, führte jedoch nicht zur Normalisierung der PT. Bei den folgenden Substanzen geht man nicht davon aus, dass sie die antikoagulatorischen Wirkungen von Edoxaban aufheben: Protaminsulfat, Vitamin K und Tranexamsäure. Eine Hämodialyse trägt nicht signifikant zur Clearance von Edoxaban bei. Eigenschaften/Wirkungen Pharmakotherapeutische Gruppe: Sonstige antithrombotische Substanzen ATC-Code: Noch nicht beantragt Wirkmechanismus Edoxaban ist ein hoch selektiver, direkter und reversibler Inhibitor von Faktor Xa, diese Serinprotease ist in der gemeinsamen Endstrecke der Koagulationskaskade angesiedelt. Edoxaban hemmt den freien Faktor Xa sowie die Prothrombinase-Aktivität. Die Inhibition des Faktors Xa in der Gerinnungskaskade führt zur verminderten Bildung von Thrombin, zur Verlängerung der Gerinnungszeit und zur Senkung des Risikos einer Thrombusbildung. Pharmakodynamische Wirkungen Edoxaban führt zu einem raschen Eintritt der pharmakodynamischen Wirkungen innerhalb von 1-2 Stunden, was der maximalen Edoxabanexposition (Cmax) entspricht. Die mittels Anti-Faktor Xa-Test gemessenen pharmakodynamischen Wirkungen sind vorhersagbar und korrelieren mit der Dosis und Konzentration von Edoxaban. Klinische Wirksamkeit Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien Bei der Pivotalstudie ENGAGE AF-TIMI 48 wurden Patienten mit einem mittleren CHADS2-Wert von 2.8 aufgenommen und in die Behandlungsgruppen Edoxaban oder Warfarin randomisiert. Die Edoxaban-Dosis wurde halbiert, wenn einer oder mehrere der folgenden klinischen Faktoren vorlagen: mittelschwer eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min), niedriges Körpergewicht (≤60 kg) oder gleichzeitige Anwendung spezifischer P-gp-Inhibitoren (Verapamil, Chinidin, Dronedaron). Die mediane Prüfpräparatexposition für die Behandlungsgruppen unter Edoxaban betrug 2.5 Jahre. Die mediane Follow-up-Dauer lag bei 2.8 Jahren. In der Warfarin-Gruppe betrug die mediane Zeit im therapeutischen Bereich, (INR 2.0-3.0) 68.4%. Primärer Wirksamkeitsendpunkt waren Schlaganfall und systemische embolische Ereignisse (SEE) kombiniert (Tabelle 4). Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48, Per-Protokoll (PP) – Gesamtstudiendauer
a Ein Patient kann in mehreren Zeilen dargestellt sein. b Die Ereignisrate (%/Jahr) errechnet sich aus der Anzahl der Ereignisse geteilt durch die Exposition nach Patientenjahren. c Der zweiseitige p-Wert basiert auf dem Nicht-Unterlegenheitsbereich von 1.38. In Subgruppenanalysen bei Patienten im 60 mg-Behandlungsarm, die in der ENGAGE AF-TIMI 48 Studie zu 30 mg dosis-reduziert waren (aufgrund eines Körpergewichts ≤60 kg, mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion oder gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Inhibitoren), lag die Ereignisrate für den primären Endpunkt bei 2.2% pro Jahr. Im Vergleich dazu betrug die Ereignisrate für die entsprechenden Patienten unter reduzierter Dosis im Warfarin-Arm 2.66% pro Jahr. Verglichen mit den Patienten unter Warfarin betrug die Hazard Ratio (HR) bei Patienten unter Edoxaban 30 mg (reduzierte Dosis bei Patienten im 60 mg-Behandlungsarm) 0.86 (95% KI: 0.66-1.13). Tabelle 5a: Wirksamkeitsergebnisse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 in Abhängigkeit der Nierenfunktion, Ischämischer Schlaganfall
Bei den vordefinierten kombinierten Endpunkten ergab sich im Vergleich zwischen den Behandlungsgruppen Edoxaban 60 mg und Warfarin für die Schlaganfall-, SEE- und kardiovaskulär (KV) bedingte Sterblichkeit eine HR von 0.87 (99% KI: 0.76-0.99), für MACE eine HR von 0.89 (99% KI: 0.78-1.00) und für Schlaganfall, SEE und Gesamtsterblichkeit eine HR von 0.90 (99% KI: 0.80-1.01). Edoxaban 60 mg (30 mg Dosis-reduziert) führte zu einer niedrigeren Rate kardiovaskulärer Todesfälle im Vergleich zu Warfarin [HR (95% KI): 0.86 (0.77-0.97)]. Sicherheit in Patienten mit NVAF in ENGAGE AF-TIMI 48 Primärer Sicherheitsendpunkt waren schwere Blutungen. Sekundärer Sicherheitsendpunkt waren schwere Blutungen oder klinisch relevante nicht schwere (CRNM) Blutungen. In Tabelle 6 sind die fachlich beurteilten Blutungsereignisse für die Sicherheitsanalysepopulation in der Behandlungsphase zusammengefasst. Bei den Patienten in der Gruppe unter Edoxaban 60 mg kam es im Vergleich zu Warfarin über alle Blutungskategorien hinweg zu signifikant weniger Blutungsereignissen (schwere Blutung, CRNM und jegliche bestätigte Blutung). Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) trat unter Edoxaban signifikant weniger häufig auf als unter Warfarin (Tabelle 6). Tabelle 6: Blutungsereignisse in der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 – Sicherheitsanalyse Behandlungsphase
a Die Ereignisrate (%/Jahr) errechnet sich aus der Anzahl der Ereignisse geteilt durch die Exposition nach Patientenjahren. b ICH umfasst primären hämorrhagischen Schlaganfall, Subarachnoidalblutung, Epi-/Subduralblutung und ischämischen Schlaganfall mit schwerer hämorrhagischer Konversion. Alle auf den elektronischen Prüfbögen zu fachlich beurteilten zerebrovaskulären und nicht intrakraniellen Blutungen berichteten und von den Experten (Adjudikatoren) bestätigten ICH-Ereignisse sind in den ICH-Zählungen erfasst. c «Jegliche bestätigte Blutung» umfasst all jene Blutungen, die vom Experten (Adjudikator) als klinisch manifest eingestuft wurden. Hinweis: Ein Patient kann in mehreren Teilkategorien erfasst sein, wenn bei ihm/ihr ein Ereignis dieser Kategorien eingetreten ist. Das erste Ereignis jeder Kategorie fliesst in die Analyse ein. In Subgruppenanalysen bei Patienten in der Behandlungsgruppe 60 mg, die im Rahmen der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 aufgrund eines Körpergewichts ≤60 kg, mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion oder gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Inhibitoren zu 30 mg dosis-reduziert waren, trat bei 104 der dosis-reduzierten Patienten unter 30 mg Edoxaban (3.05% pro Jahr) und bei 166 Patienten unter Warfarin (4.85% pro Jahr) ein schweres Blutungsereignis auf [HR (95% KI): 0.63 (0.50-0.81)]. Behandlung von VTE und Prophylaxe von rezidivierender TVT und LE In der Pivotalstudie Hokusai-VTE erhielten 8'292 randomisierte Patienten eine Initialtherapie mit Heparin (Enoxaparin oder unfraktioniertes Heparin) gefolgt von Edoxaban 60 mg einmal täglich oder dem Kontrollpräparat. Im Kontrollarm erhielten die Patienten eine Initialtherapie mit Heparin und gleichzeitig Warfarin, titriert auf einen INR-Zielwert von 2.0 bis 3.0 und anschliessend ausschliesslich Warfarin. Die Behandlungsdauer betrug von 3 bis zu 12 Monate und wurde vom Prüfer je nach den klinischen Merkmalen des Patienten festgelegt. Hämodynamisch instabile Patienten und Patienten, die durch Thrombektomie oder thrombolytische Interventionen behandelt worden waren, wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Behandlungsdauer betrug bei 3'718 Patienten unter Edoxaban (91.6%) und bei 3'727 Patienten unter Warfarin (91.4%) mindestens 3 Monate, bei 3'495 Patienten unter Edoxaban (86.1%) und bei 3'491 Patienten unter Warfarin (85.6%) mindestens 6 Monate und bei 1'643 Patienten unter Edoxaban (40.5%) und bei 1'659 Patienten unter Warfarin (40.4%) 12 Monate. In der Warfarin-Gruppe betrug die mediane Zeit im therapeutischen Bereich, (INR 2.0-3.0) 63.5%. Edoxaban 30 mg einmal täglich wurde bei Patienten mit einem oder mehreren der folgenden klinischen Faktoren angewendet: mittelschwer eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min), Körpergewicht ≤60 kg, gleichzeitige Anwendung spezifischer P-gp-Inhibitoren. In der Studie Hokusai-VTE (Tabelle 7) erwies sich Edoxaban nachweislich als Warfarin nicht unterlegen in Bezug auf den primären Wirksamkeitsendpunkt, rezidivierenden VTE. Die Per Protokoll Analyse über die Behandlungsdauer + 30 Beobachtungstage ist die bevorzugte Präsentation der Wirksamkeitsdaten der variablen Dauer der Antikoagulanz-Therapie. Tabelle 7: Wirksamkeitsdaten aus der Studie Hokusai-VTE – Per-Protokoll (PP)a-Behandlung + 30 Tageb
a PP: Alle randomisierten Patienten, die mindestens 1 Dosis des Prüfpräparats erhielten, mit bestätigtem TVT- oder LE-Bezugsereignis bei Baseline. b Behandlung + 30 Tage: Zeit vom Tag der ersten Gabe des Prüfpräparats bis zur letzten Gabe plus 30 Tage. c Primärer Wirksamkeitsendpunkt: Symptomatische rezidivierende VTE (d.h. kombinierter Endpunkt bestehend aus TVT, nicht letaler LE und letaler LE). Von den Patienten, deren Dosis auf 30 mg reduziert wurde (hauptsächlich Patienten mit geringem Körpergewicht und eingeschränkter Nierenfunktion) kam es bei 15 Patienten unter Edoxaban (2.1%) und bei 22 Patienten unter Warfarin (3.1%) zu rezidivierender VTE [HR (95% KI): 0.69 (0.36-1.34)]. Der sekundäre kombinierte Endpunkt bestehend aus rezidivierender VTE und Gesamtsterblichkeit trat bei 138 Patienten im Edoxaban-Arm (3.4%) sowie bei 158 Patienten (3.9%) im Warfarin-Arm auf [HR (95% KI): 0.87 (0.70-1.10)]. Sicherheit in Patienten mit VTE (TVT und LE) in Hokusai-VTE Primärer Sicherheitsendpunkt waren klinisch relevante Blutungen (schwere oder klinisch relevante nicht schwere Blutungen). In Tabelle 8 sind die fachlich beurteilten Blutungsereignisse für die Sicherheitsanalysepopulation während der Behandlungsphase zusammengefasst. Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen) trat unter Edoxaban signifikant weniger häufig auf als unter Warfarin. Tabelle 8: Blutungsereignisse in der Studie Hokusai-VTE – Sicherheitsanalyse Behandlungsphasea
a Behandlungsphase: Zeit von der ersten Gabe des Prüfpräparats bis zu letzten Gabe plus 30 Tage. b Primärer Sicherheitsendpunkt: Klinisch relevante Blutung (kombinierter Endpunkt bestehend aus schweren und klinisch relevanten nicht schweren Blutungen). In Subgruppenanalysen bei Patienten, die im Rahmen der Studie Hokusai-VTE aufgrund eines Körpergewichts ≤60 kg, mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion oder gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Inhibitoren eine reduzierte 30 mg Dosis erhielten, trat bei 58 Patienten unter Edoxaban 30 mg (7.9%) und bei 92 Patienten unter Warfarin (12.8%) eine schwere Blutung oder ein CRNM-Ereignis ein [HR (95% KI): 0.62 (0.44-0.86)]. Pharmakokinetik Absorption Edoxaban wird mit Erreichen der Spitzenplasmaspiegel innerhalb von 1-2 Stunden resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 62%. Die Nahrungsaufnahme erhöht die maximale Exposition (Cmax) in unterschiedlichem Ausmass, beeinflusst die Gesamtexposition (AUC) jedoch nur minimal. Edoxaban wurde im Rahmen der Studien ENGAGE AF-TIMI 48 und Hokusai-VTE im Nüchternzustand oder zu einer Mahlzeit eingenommen. Edoxaban ist mit einem pH-Wert von 6.0 oder höher schwach löslich. Es wird hauptsächlich im oberen GI-Trakt resorbiert. Daher können Arzneimittel oder Erkrankungen, die zu einer Erhöhung des pH-Wertes des Magens oder zu einer verstärkten Magenentleerung und Darmmotilität führen, die Lösung und Absorption von Edoxaban beeinträchtigen. Allerdings hatte die gleichzeitige Verabreichung von Protonenpumpenhemmern keine massgeblichen Auswirkungen auf die Edoxaban-Exposition (siehe Rubrik «Interaktionen»). Distribution Das Verteilungsvolumen beträgt im Mittel 107 (19.9) l (SD). Die Plasmaproteinbindung in vitro liegt bei etwa 55%. Bei einmal täglicher Gabe kommt es zu keiner klinisch relevanten Akkumulation von Edoxaban (Akkumulationsverhältnis 1.14). Steady-state-Konzentrationen werden innerhalb von 3 Tagen erreicht. Metabolismus Edoxaban liegt im Plasma hauptsächlich in unveränderter Form vor. Edoxaban wird über Hydrolyse (vermittelt durch Carboxylesterase 1), Konjugation oder Oxidation durch CYP3A4/5 (<10%) verstoffwechselt. Der durch Hydrolyse gebildete Hauptmetabolit (M-4) ist aktiv und erreicht bei gesunden Probanden einen Anteil an der Exposition gegenüber der Muttersubstanz von weniger als 10%. Die Exposition gegenüber anderen Metaboliten beträgt weniger als 5%. Elimination Bei gesunden Probanden beträgt die Gesamtclearance schätzungsweise 22 (±3) l/h. Etwa 50% der absorbierten Dosis werden renal ausgeschieden. Die restliche Clearance erfolgt über Metabolisierung und biliäre/intestinale Ausscheidung. Die Halbwertzeit (t½) beträgt bei oraler Verabreichung 10-14 Stunden. Linearität/Nicht-Linearität Edoxaban zeigt bei gesunden Probanden für Dosierungen von 15 mg bis 60 mg eine etwa dosisproportionale Pharmakokinetik. Kinetik spezieller Patientengruppen Ältere Patienten Unter Berücksichtigung von Nierenfunktion und Körpergewicht, hatte das Alter in einer Analyse der Populationspharmakokinetik im Rahmen der Phase-3-Pivotalstudie zu NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48) keine zusätzliche klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Edoxaban. Geschlecht Unter Berücksichtigung des Körpergewichts hatte das Geschlecht in einer Analyse der Populationspharmakokinetik im Rahmen der Phase-3-Pivotalstudie zu NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48) keine zusätzliche klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Edoxaban. Ethnische Zugehörigkeit In einer Analyse zur Populationspharmakokinetik im Rahmen der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 war die Spitzen- und Gesamtexposition bei Patienten asiatischer und nicht asiatischer Herkunft vergleichbar. Nierenfunktionsstörung Die Plasma-AUC für Patienten mit leichter (CrCl >50-80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30-50 ml/min) und schwerer (CrCl <30 ml/min, nicht dialysepflichtig) Nierenfunktionsstörung war im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 32%, 74% bzw. 72% erhöht. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Peritonealdialyse war die Gesamtexposition im Vergleich zu gesunden Probanden um 93% erhöht. Populationspharmakokinetische Modelle lassen auf eine etwa doppelt so hohe Exposition bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl 15-29 ml/min) wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion schliessen. Hämodialyse Eine vierstündige Hämodialysesitzung verringerte die Edoxaban-Gesamtexposition um weniger als 7%. Leberfunktionsstörung Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung waren Pharmakokinetik und Pharmakodynamik vergleichbar mit der entsprechenden gesunden Kontrollgruppe. Edoxaban wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Körpergewicht In einer Analyse zur Populationspharmakokinetik im Rahmen der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 bei NVAF waren Cmax und die AUC bei Patienten mit median geringem Körpergewicht (55 kg) im Vergleich zu Patienten mit einem median hohen Körpergewicht (84 kg) um 40% bzw. 13% erhöht. In klinischen Studien der Phase 3 (zu beiden Indikationen, NVAF und VTE) hatten Patienten mit einem Körpergewicht ≤60 kg eine um 50% reduzierte Edoxaban-Dosis und zeigten eine vergleichbare Wirksamkeit und weniger Blutungen im Vergleich zu Warfarin. Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge PT, INR, aPTT und Anti-Faktor Xa korrelieren linear mit der Edoxaban-Konzentration. Präklinische Daten Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Phototoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Eine wiederholte orale Edoxaban-Abgabe in höheren Dosen führte in Primaten zu wunder Haut, wässrigem Stuhlgang und Erbrechen. Reproduktionstoxikologie Edoxaban führte in höheren Dosierungen bei Ratten und Kaninchen zu Vaginalblutungen, hatte jedoch keine Wirkungen auf die Reproduktionsleistung elterlicher Ratten. Bei Ratten wurden keine Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien zeigte sich bei Kaninchen bei einer Dosierung von 200 mg/kg eine erhöhte Inzidenz von Gallenblasenveränderungen und erniedrigten Fötalgewichten. Diese Dosis entspricht etwa dem 65-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) von 60 mg/Tag basierend auf der Gesamtkörperoberfläche in mg/m2. Vermehrte Aborte nach der Nidation traten bei Ratten unter 300 mg/kg/Tag (etwa dem 49-Fachen der MRHD) bzw. bei Kaninchen unter 200 mg/kg/Tag (etwa dem 65-Fachen der MRHD) auf. Ein signifikanter Anteil von Edoxaban ging in die Milch laktierender Ratten über. Sonstige Hinweise Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. Haltbarkeit Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Besondere Lagerungshinweise Für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern. Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung. Zulassungsnummer 65149 (Swissmedic). Zulassungsinhaberin Daiichi Sankyo (Schweiz) AG, 8800 Thalwil. Stand der Information November 2014. 附：本品瑞士上市的包装图及规格 Lixiana Filmtabl 15 Mg 10 Stk Lixiana Filmtabl 30 Mg 28 Stk
Lixiana Filmtabl 30 Mg 98 Stk
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