部份中文尼达尼布处方资料（仅供参考） 商品名称:OFEV 通用名称:尼达尼布胶囊 英文名称:nintedanib 功能主治:OFEV是一种激酶抑制剂适用为特发性肺纤维化(IPF)的治疗。 规 格 胶囊：150mg和100mg 用法用量 ⑴ 推荐剂量：150mg每天2次间隔约12小时与食物服用。 ⑵ 考虑暂时剂量减低至100mg，治疗中断，或终止为处理不良反应。 ⑶ 治疗前，进行肝功能检验。 不良反应 最常见不良反应(≥5%)是：腹泻，恶心，腹痛，呕吐，肝酶升高，食欲减退，头痛，体重减轻，和高血压。 注意事项 ⑴ 肝酶升高：用OFEV曾发生ALT，AST，和胆红素升高。治疗前和期间监视ALT，AST，和胆红素。可能需要暂时减低剂量或终止。 ⑵ 胃肠道疾病：用OFEV曾发生腹泻，恶心，和呕吐。第一个征象用充分水化和止泻药(如，洛哌丁胺 [loperamide])或抗吐药治疗患者。如尽管对症治疗严重腹泻，恶心，或呕吐持续终止OFEV。 ⑶ 胚胎胎儿毒性：应劝告育龄妇女对胎儿潜在危害和避免成为妊娠。 ⑷ 曾报道动脉血栓栓塞事件。当治疗患者处于较高心血管风险包括已知冠状动脉疾病谨慎使用。 ⑸ 曾报道出血事件。只有已知出血风险患者期望获益胜过潜在风险时使用FEV。 ⑹ 曾报道胃肠道穿孔。最近腹部手术治疗患者谨慎使用OFEV。发生胃肠道穿孔患者终止OFEV。只有有已知胃肠道穿孔风险如期望获益胜过潜在风险才使用OFEV。 生产企业:勃林格殷格翰 Ofev Kaps 150 Mg 60 Stk Fachinformationen Zusammensetzung Wirkstoff: Nintedanib (als Nintedanib-Esilat). Hilfsstoffe: Excip. pro caps. Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Weichkapseln zu 100 mg und 150 mg Nintedanib (entsprechend 120,40 mg und 180,60 mg Nintedanib-Esilat). Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Ofev ist für die Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) und zur Verlangsamung des Fortschreitens der Erkrankung indiziert. Dosierung/Anwendung Die Behandlung mit Ofev sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung mit der Diagnostik und Therapie der IPF hat. Die empfohlene Dosis von Ofev beträgt 150 mg zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden. Ofev Kapseln sollen im Ganzen mit Wasser und zu Nahrung eingenommen werden. Die Kapseln dürfen nicht zerkaut oder anderweitig zerkleinert werden. Wenn eine Dosis Ofev ausgelassen wurde, die Behandlung am nächsten geplanten Einnahmezeitpunkt in empfohlener Dosierung fortsetzen. Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis erhalten. Die empfohlene maximale Tagesdosis von 300 mg sollte nicht überschritten werden. Dosierungsanpassungen Massnahmen bei Nebenwirkungen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichts­mass­nahmen», «Unerwünschte Wirkungen») von Ofev können zusätzlich zu einer sympto­matischen Therapie (sofern angezeigt), eine Dosisreduktion oder eine vorüber­gehende Unterbrechung der Behandlung umfassen, bis die jeweilige Nebenwirkung abgeklungen ist oder auf einen Grad abgenommen hat, der eine Fortsetzung der Therapie erlaubt. Die Behandlung mit Ofev kann in voller Dosis (150 mg zweimal täglich) oder in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen werden. Verträgt der Patient eine Dosis von 100 mg zweimal täglich nicht, so sollte die Behandlung mit Ofev abgesetzt werden. Bei Unterbrechung der Behandlung aufgrund eines Transaminasenanstiegs (AST oder ALT) auf mehr als das 3-fache der Obergrenze des Normbereichs (OGN) kann die Behandlung mit Ofev nach Normalisierung der Transaminasenwerte in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen und anschliessend wieder auf die volle Dosis (150 mg zweimal täglich) erhöht werden. Bei einem Anstieg der AST oder ALT auf mehr als das 5-fache der OGN oder bei einem Anstieg auf mehr als das 3-fache der OGN mit gleichzeitig bestehenden Befunden oder Symptomen einer schweren Leberschädigung ist OFEV abzusetzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen»). Spezielle Dosierungsanweisungen Eingeschränkte Nierenfunktion Weniger als 1% einer Einzeldosis Nintedanib wird über die Nieren ausgeschieden (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Nintedanib bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wurden nicht untersucht (CrCL <30 ml/min). Eingeschränkte Leberfunktion Nintedanib wird vorwiegend über die Galle/die Fäzes ausgeschieden (>90%; siehe «Pharmakokinetik»). Die Pharmakokinetik von Nintedanib bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht. Auf Grundlage der klinischen Daten ist bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich, aber unerwünschte Wirkungen sollten überwacht und gegebenen­falls eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nintedanib bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion vom Grad Child Pugh B oder C wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Ofev bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Einschränkung der Leberfunktion nicht empfohlen (Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ofev bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht in klinischen Studien untersucht. Ältere Patienten (≥65 Jahre) Bei älteren Patienten wurden hinsichtlich der allgemeinen Sicherheit und Wirksamkeit keine Unterschiede zu Patienten unter 65 Jahren beobachtet. Es ist keine Dosisanpassung auf Grundlage des Lebensalters des Patienten erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Kontraindikationen Ofev ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Nintedanib, Erdnüsse, Soja oder einen der sonstigen Bestandteile kontraindiziert. Ofev ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»). Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhö In der TOMORROW-Studie und den INPULSIS-Studien (siehe «Klinische Wirksamkeit») war eine Diarrhö das am häufigsten genannte gastrointestinale Ereignis (62% der mit Ofev versus 18% der mit Placebo behandelten Patienten) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Diarrhö war bei den meisten Patienten leicht bis mittelschwer ausgeprägt und trat in den ersten 3 Behandlungsmonaten auf. Bei 5% der Patienten führte die Diarrhö zum Abbruch der Behandlung mit Ofev. Eine Diarrhö sollte bei den ersten Anzeichen mit angemessener Hydrierung und Antidiarrhoika wie beispielsweise Loperamid behandelt werden. Gegebenenfalls ist eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Die Behandlung mit Ofev kann in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) oder in voller Dosis (150 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen werden. Wenn eine schwere Diarrhö trotz symptomatischer Therapie persistiert, sollte die Behandlung mit Ofev abgebrochen werden. Übelkeit und Erbrechen Übelkeit und Erbrechen sind häufig genannte unerwünschte Ereignisse (siehe «Unerwünschte Wirkungen») und meist leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Übelkeit führte bei 2% der Patienten und Erbrechen führte bei 1% der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Ofev. Wenn die Symptome trotz geeigneter supportiver Massnahmen (einschliesslich einer antiemetischen Therapie) persistieren, kann eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung erforderlich sein. Die Behandlung kann in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) oder in voller Dosis (150 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen werden. Bei persistierenden schweren Symptomen sollte die Behandlung mit Ofev abgesetzt werden. Leberfunktion Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ofev bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Einschränkung der Leberfunktion wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Ofev bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»). Die Verabreichung von Nintedanib war mit einem Anstieg von Leberenzymen (ALT, AST, ALP, GGT) verbunden. Dieses Risiko ist bei weiblichen Patienten potenziell höher. Die Transaminasen-Anstiege waren reversibel und nicht mit klinischen Befunden oder Symptomen einer Leberschädigung verbunden. Die Verabreichung von Nintedanib war ausserdem mit einem Anstieg der Bilirubin-Konzentration verbunden. Die hepatischen Transaminasen und Bilirubin-Konzentrationen sollten vor Beginn der Behandlung mit Ofev und anschliessend in regelmässigen Abständen (z.B. bei jedem Termin des Patienten) oder gemäss klinischer Indikation kontrolliert werden. Bei einem Anstieg der Transaminasen (AST oder ALT) auf das mehr als 3-fache der Obergrenze des Normbereichs (OGN) sollte die Behandlung mit Ofev unterbrochen oder die Dosis auf 100 mg zweimal täglich verringert werden. Ausserdem sollte der Patient engmaschig überwacht werden und alternative Ursachen für den Anstieg der Leberenzyme sind zu untersuchen. Nach Normalisierung der Transaminasen kann die Behandlung mit Ofev in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen und anschliessend auf die volle Dosis (150 mg zweimal täglich) erhöht werden. Bestehen parallel zu einem Anstieg von Leberwerten klinische Zeichen einer Leberschädigung wie beispielsweise eine Gelbsucht, oder steigen die Transaminasen (AST oder ALT) auf das mehr als 5-fache der OGN an, so ist die Behandlung mit Ofev endgültig abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Blutungen Angesichts seines Wirkmechanismus (Hemmung von VEGFR) kann Ofev mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden sein. In klinischen Studien wurden bei 10% der mit Ofev und bei 7% der mit Placebo behandelten Patienten Blutungsereignisse beschrieben. An den klinischen-Studien nahmen keine Patienten mit bekanntem Blutungsrisiko wie solche mit angeborener Blutungsneigung oder Patienten, die eine Antikoagulation in voller Dosis erhalten, teil. Daher sollten diese Patienten nur dann mit Ofev behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Arterielle thromboembolische Ereignisse Patienten mit kürzlichem Myokardinfarkt oder Schlaganfall waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Arterielle thromboembolische Ereignisse wurden selten beschrieben: bei 0,8% der Patienten der Placebogruppe und bei 2,5% der Patienten der Nintedanib-Gruppe. Während unerwünschte Ereignisse, die eine ischämische Herzkrankheit widerspiegeln, in der Nintedanib- und Placebogruppe ausgeglichen waren, wurde bei einem höheren Prozentsatz der mit Nintedanib behandelten Patienten (1,5%) als der mit Placebo behandelten Patienten (0,4%) ein Myokardinfarkt beschrieben. Bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko, wie beispielsweise solchen mit bekannter koronarer Herzkrankheit, mit Vorsicht anwenden. Bei Patienten, bei denen Befunde oder Symptome einer akuten Myokardischämie auftreten, ist eine Unterbrechung der Behandlung in Betracht zu ziehen. Venöse Thromboembolien In den klinischen Studien wurde bei den mit Nintedanib behandelten Patienten kein erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien beobachtet. Angesichts des Wirkmechanismus von Nintedanib könnte ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse bestehen. Gastrointestinale Perforationen Mit Nintedanib behandelte Patienten können aufgrund des Wirkmechanismus des Arzneimittels ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Perforationen aufweisen. In klinischen Studien wurde bei 0,3% der mit OFEV und bei keinem (0) der mit Placebo behandelten Patienten eine gastrointestinale Perforation beschrieben. Bei Patienten mit kürzlichem bauchchirurgischem Eingriff ist besondere Vorsicht geboten. Bei Auftreten einer gastrointestinalen Perforation ist die Behandlung mit Ofev endgültig abzusetzen. Patienten mit bekanntem Risiko für eine gastrointestinale Perforation dürfen nur mit Ofev behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Wundheilungsstörungen In den klinischen Studien wurde keine erhöhte Inzidenz von Wundheilungsstörungen beobachtet. Nintedanib kann angesichts seines Wirkmechanismus die Wundheilung beeinträchtigen. Es wurden keine Studien durchgeführt, die eigens die Auswirkungen von Nintedanib auf die Wundheilung untersuchten. Daher sollte die Behandlung mit Ofev erst dann begonnen – bzw. bei perioperativer Unterbrechung der Behandlung wieder aufgenommen – werden, wenn nach klinischem Ermessen eine ausreichende Wundheilung erfolgt ist. Sojalecithin Ofev Weichkapseln enthalten Sojalecithin (siehe «Kontraindikationen»). Interaktionen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt Einfluss anderer Wirkstoffe auf Nintedanib P-Glycoprotein (P-gp) und CYP3A4 Inhibitoren und Induktoren Nintedanib ist ein Substrat von P-gp (siehe «Pharmakokinetik») und zu einem geringen Teil auch von CYP3A4. Die gemeinsame Verabreichung mit dem starken P-gp-Inhibitor und CYP3A4 Inhibitor Ketoconazol bewirkte einen Anstieg der AUC von Nintedanib auf das 1,61-fache und der Cmax auf das 1,83-fache. Starke P-gp-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol oder Erythromycin) können bei gemeinsamer Verabreichung mit Ofev die Nintedanib-Exposition erhöhen. In solchen Fällen ist eine engmaschige Überwachung der Verträglichkeit von Nintedanib geboten. Nebenwirkungen können eine Unterbrechung der Behandlung mit Ofev, eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Ofev erforderlich machen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei gleichzeitiger Verabreichung mit dem starken P-gp- und CYP3A4 Induktor Rifampicin nahm die AUC von Nintedanib auf 50,3% und die Cmax auf 60,3% des bei alleiniger Verabreichung von Nintedanib gemessenen Wertes ab. Starke P-gp-Induktoren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut) können die Nintedanib-Exposition verringern. Die Auswahl einer anderen Begleitmedikation ohne oder mit minimalem Potential für eine P-gp-Induktion ist zu erwägen. Pirfenidon In einer Studie mit Mehrfachgabe zu japanischen Patienten mit IPF nahm die Nintedanib-Exposition bei gemeinsamer Verabreichung mit Pirfenidon ab, und zwar die AUC auf 68,3% und die Cmax auf 59,2% des jeweiligen bei alleiniger Verabreichung von Nintedanib gemessenen Wertes. Nahrung Ofev soll zusammen mit Nahrung eingenommen werden um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen (siehe «Pharmakokinetik»). pH-Wert Die Löslichkeit von Nintedanib ist stark vom pH-Wert abhängig und sinkt bei einem pH-Wert >3. In klinischen Studien hatte die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die zu einer Erhöhung des Magen pH-Wertes führen, bei Einnahme von Nintedanib mit Nahrung keinen Einfluss auf die Ctrough Werte von Nintedanib. Bei nüchterner Einnahme könnte die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die zu einer Erhöhung des Magen pH-Wertes führen, die Bioverfügbarkeit von Nintedanib reduzieren. Nintedanib sollte daher mit Nahrung eingenommen werden. Rauchen Rauchen steht mit einer reduzierten Nintedanib Exposition im Zusammenhang, was zu einer veränderten Wirksamkeit führen könnte. Patienten sollten angehalten werden vor Beginn einer Therapie mit Ofev mit dem Rauchen aufzuhören oder das Rauchen während der Therapie mit Ofev zu reduzieren. In-vitro-Untersuchungen zufolge ist Nintedanib kein Substrat von OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2, BCRP oder MRP-2. In-vitro-Studien zeigten dass Nintedanib ein Substrat von OCT-1 ist. Es wird davon ausgegangen, dass diese Beobachtungen geringe klinische Relevanz haben. Einfluss von Nintedanib auf andere Wirkstoffe Transporter In vitro wurde eine schwache hemmende Wirkung auf OCT-1, BCRP und P-gp beobachtet. Die klinische Relevanz wurde nicht untersucht, wird aber als gering betrachtet. In-vitro-Untersuchungen zufolge ist Nintedanib kein Inhibitor von OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2, oder MRP-2. Der Metabolit BIBF 1202 war in vitro ein schwacher Hemmer von OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-1 und BCRP. Die klinische Relevanz wurde nicht untersucht, wird aber als gering betrachtet. Cytochrom-(CYP-)Enzyme Die Biotransformation von Nintedanib erfolgt nur in geringem Masse über CYP-Enzyme. Nintedanib und seine Metaboliten, die freie Säure BIBF 1202 und ihr Glucuronid BIBF-1202-Glucuronid, hatten in präklinischen Studien weder einen hemmenden, noch einen induzierenden Einfluss auf CYP-Enzyme (siehe «Pharmakokinetik»). Die Wahrscheinlichkeit für Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund von Beeinflussung von CYP-Stoffwechselwegen durch Nintedanib wird daher als gering eingeschätzt. Gemeinsame Verabreichung mit anderen Arzneimitteln In einer Studie mit Mehrfachgabe wurden die Auswirkungen der gemeinsamen Verab­reichung mit Nintedanib auf die AUC und Cmax von Pirfenidon untersucht. Nintedanib hatte keinen Einfluss auf die Pirfenidon-Exposition. Das Potential für Wechselwirkungen zwischen Nintedanib und hormonellen Kontrazeptiva wurde nicht untersucht. Schwangerschaft/Stillzeit Schwangerschaft Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ofev bei Schwangeren vor, allerdings zeigten präklinische tierexperimentelle Studien eine Reproduktionstoxizität des Arzneimittels (siehe «Präklinische Daten»). Da Nintedanib auch beim Menschen den Fötus schädigen kann, darf es in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Mindestens vor Beginn der Behandlung mit Ofev ist ein Schwangerschaftstest vorzunehmen. Weibliche Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie ihren Arzt oder Apotheker informieren müssen, wenn sie während der Behandlung mit Ofev schwanger werden. Patientinnen, die während der Behandlung mit Ofev schwanger werden, sind auf die potenziellen Risiken für den Fötus hinzuweisen. Es ist in Betracht zu ziehen, die Behandlung abzubrechen. Mit Ofev behandelte Frauen, die schwanger werden können sind zu einer adäquaten Kontrazeption zu beraten. Diese soll während der Behandlung und bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis Ofev durchgeführt werden. Frauen, die schwanger werden können, sind darauf hinzuweisen, dass Sie während der Behandlung mit Ofev nicht schwanger werden sollen. Stillzeit Es liegen keine Daten zur Ausscheidung von Nintedanib und seinen Metaboliten in die Muttermilch vor. In präklinischen Studien wurden bei säugenden Ratten geringe Mengen an Nintedanib und seinen Metaboliten (≤0,5% der verabreichten Dosis) in der Milch nachgewiesen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Ofev unterbrochen werden. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie während einer Behandlung mit Ofev beim Führen eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein sollten. Unerwünschte Wirkungen Die Sicherheit von Ofev wurde in klinischen Studien bei mehr als 1.000 Patienten mit IPF untersucht, von denen mehr als 200 Ofev mehr als 2 Jahre lang erhielten. Ofev wurde in drei 52-wöchigen randomisierten, placebokontrollierten Doppelblind-Studien untersucht. In der Phase-II-Studie (TOMORROW) und den Phase-III-Studien (INPULSIS-1 und INPULSIS-2) erhielten 723 Patienten mit IPF Ofev 150 mg zweimal täglich und 508 Patienten Placebo. Die mediane Dauer der Exposition betrug bei mit Ofev behandelten Patienten 10 Monate und bei mit Placebo behandelten Patienten 11 Monate. Die Studienteilnehmer waren zwischen 42 und 89 Jahre alt (medianes Alter von 67 Jahren). Die meisten Patienten waren Männer (79%) und kaukasischer Abstammung (60%). Tabelle 1 enthält die häufigsten Nebenwirkungen, die mit einer Inzidenz von ≥5% und unter Ofev häufiger als unter Placebo beobachtet wurden. Die am häufigsten im Zusammenhang mit der Anwendung von Nintedanib beschriebenen unerwünschten Ereignisse waren Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Appetitabnahme, Kopfschmerz, Gewichtsabnahme und Erhöhung der Leberenzyme. Der Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» enthält Hinweise zum Vorgehen bei ausgewählten Nebenwirkungen. Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen, die bei ≥5% der mit Ofev behandelten Patienten und häufiger als unter Placebo genannt wurden (aus den Studien TOMORROW, INPULSIS-1 und INPULSIS-2) Unerwünschte Wirkung Ofev, 150 mgn=723 Placebon=508 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhoe 62% 18% Übelkeit 24% 7% Abdominalschmerza 15% 6% Erbrechen 12% 3% Leber- und Gallenerkrankungen Erhöhte Leberenzymeb 14% 3% Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Appetitabnahme 11% 5% Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerz 8% 5% Untersuchungen Gewichtsabnahme 10% 3% a Umfasst Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, Schmerzen Unterbauch, gastro­intestinale Schmerzen, abdominaler Druckschmerz. b Umfasst Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberenzym erhöht, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Leberfunktion anormal, Leberfunktionstest anormal, Transaminasen erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Alanin­amino­trans­ferase anormal, Aspartataminotransferase anormal und Gamma-Glutamyltransferase anormal. c Umfasst Hypertonie, Blutdruck erhöht, hypertensive Krise und hypertensive Kardio­myopathie. Überdosierung Es gibt kein spezifisches Antidot und keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit Ofev. Die höchste in Phase-I-Studien verabreichte Nintedanib-Einzeldosis betrug 450 mg einmal täglich. Darüber hinaus erhielten 2 Patienten bis zu acht Tage lang eine Überdosierung mit maximal 600 mg zweimal täglich. Die beobachteten unerwünschten Ereignisse standen im Einklang mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Nintedanib, d.h. mit erhöhten Leberenzymen und gastrointestinalen Symptomen. Beide Patienten erholten sich von diesen Nebenwirkungen. In den INPULSIS-Studien erhielt ein Patient versehentlich insgesamt 21 Tage lang eine Dosis von 600 mg pro Tag. In der Phase der fehlerhaften Dosierung trat ein nicht-schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (Nasopharyngitis) auf und klang wieder ab. Es traten keine weiteren beschriebenen Ereignisse auf. Im Fall einer Überdosierung sollte die Behandlung unterbrochen werden und es sollten geeignete allgemeine supportive Massnahmen eingeleitet werden. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: L01XE31 Wirkungsmechanismus Nintedanib ist ein Tyrosinkinaseinhibitor vom Typ der kleinen Moleküle. Zu den inhibierten Tyrosinkinasen gehören die Rezeptoren Platelet-Derived Growth Factor-Receptor (PDGFR) α und β, Fibroblastenwachstumsfaktorrezeptor (FGFR) 1-3 und Vaskulärer Endothelialer Wachstumsfaktorrezeptor (VEGFR) 1-3. Nintedanib bindet kompetitiv an die ATP-Bindungstasche dieser Rezeptoren und blockiert die intrazelluläre Signalgebung, die für die Proliferation, Migration und Transformation von Fibroblasten – die essentielle Pathomechanismen der IPF sind – entscheidend ist. Darüber hinaus hemmt Nintedanib die Kinasen Flt-3, Lck, Lyn und Src. Pharmakodynamik Die Aktivierung der FGFR- und PDGFR-Signalkaskaden ist ein entscheidender Faktor für die Proliferation und Migration von Lungenfibroblasten/Myofibroblasten, den kennzeichnenden Zellen der Pathologie der idiopathischen Lungenfibrose. Die potenzielle Bedeutung der Hemmung von VEGFR für die Pathologie der IPF wurde noch nicht vollständig aufgeklärt. Es wird angenommen, dass Nintedanib auf molekularer Ebene die FGFR- und PDGFR-Signalkaskaden hemmt, die die Proliferation und Migration von Lungenfibroblasten vermitteln, indem es an die Adenosintriphosphat-(ATP)Bindungstasche der intrazellulären Rezeptorkinasedomäne bindet und auf diese Weise die Kreuzaktivierung (über Autophosphorylierung der Rezeptor-Homodimere) beeinträchtigt. In vitro hemmt Nintedanib seine Zielrezeptoren in Konzentrationen im niedrigen nanomolaren Bereich. An Lungenfibroblasten von Patienten mit IPF hemmte Nintedanib die durch PDGF, FGF und VEGF stimulierte Proliferation mit EC50-Werten von 11 nmol/l, 5,5 nmol/l bzw. unter 1 nmol/l. In Konzentrationen zwischen 100 und 1'000 nmol/l hemmte Nintedanib darüber hinaus die durch PDGF, FGF und VEGF stimulierte Fibroblastenmigration und die TGF-β2-induzierte Transformation von Fibroblasten in Myofibroblasten. Darüber hinaus wird angenommen, dass die antiinflammatorische Aktivität von Nintedanib die fibrotische Stimulation begrenzt, indem sie profibrotische Mediatoren wie IL-1β und IL-6 reduziert. Es wurde noch nicht geklärt, welchen Anteil die antiangiogene Aktivität von Nintedanib am Wirkmechanismus des Arzneimittels bei fibrotischen Lungenerkrankungen hat. In In-vivo-Studien hatte Nintedanib eine starke antifibrotische und antiinflammatorische Aktivität. Klinische Wirksamkeit Die klinische Wirksamkeit von Nintedanib wurde in einer Phase-II-Studie (TOMORROW) und zwei Phase-III-Studien (INPULSIS-1 und INPULSIS-2) bei 1231 Patienten mit IPF untersucht. Bei den genannten Studien handelte es sich um randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien, in denen eine 52-wöchige Behandlung mit Ofev 150 mg zweimal täglich mit Placebo verglichen wurde. Die Studien INPULSIS-1 und INPULSIS-2 hatten ein identisches Studiendesign und das Design der TOMORROW-Studie war sehr ähnlich. Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 3:2 (in der TOMORROW-Studie 1:1) randomisiert einer 52-wöchigen Behandlung mit Ofev 150 mg oder Placebo, jeweils zweimal täglich, zugeteilt. Die TOMORROW-Studie besass darüber hinaus weitere Behandlungsarme (50 mg pro Tag, 50 mg zweimal täglich und 100 mg zweimal täglich), die hier nicht weiter besprochen werden. Primärer Endpunkt war die jährliche Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC). Die Änderung des Gesamtscores im Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) zwischen Studienbeginn und Woche 52 und die Zeit bis zur ersten akuten IPF-Exazerbation waren wichtige sekundäre Endpunkte der INPULSIS-Studien und sekundäre Endpunkte der TOMORROW-Studie. Jährliche Abnahme der FVC Die jährliche Abnahme der FVC (in ml) war bei mit Nintedanib behandelten Patienten signifikant geringer ausgeprägt als bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Wirkung der Behandlung war in allen 3 Studien einheitlich. Tabelle 2 enthält die Ergebnisse der Einzelstudien und der gepoolten INPULSIS-Analyse. Tabelle 2: Jährliche Abnahme der FVC (ml) in den Studien TOMORROW, INPULSIS-1 und INPULSIS-2 sowie der gepoolten INPULSIS-Analyse – behandelte Population TOMORROW INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 und INPULSIS-2gepoolt Placebo Ofev 150 mg zweimal täglich Placebo Ofev 150 mg zweimal täglich Placebo Ofev 150 mg zweimal täglich Placebo Ofev 150 mg zweimal täglich Anzahl der ausgewerteten Patienten 83 84 204 309 219 329 423 638 Rate 1 (SE) der Abnahme über 52 Wochen -190 (36) -60 (39) −239,9 (18,71) −114,7 (15,33) −207,3 (19,31) −113,6 (15,73) −223,5 (13,45) −113,6(10,98) Vergleich vs. Placebo Differenz1  131  125,3  93,7  109,9 95%-KI  (27; 235)  (77,7; 172,8)  (44,8; 142,7)  (75,9; 144,0) p-Wert  0,01363  <0,0001  0,0002  <0,0001 1 Berechnung auf Grundlage eines Regressionsmodells mit Zufallskoeffizienten. 2 Randomisierte Population in der TOMORROW-Studie; behandelte Population in INPULSIS-1, INPULSIS-2 und den gepoolten INPULSIS-Daten 3 Nominaler p-Wert. Alle präspezifizierten Sensitivitätsanalysen bestätigten die Robustheit der Wirkung von Nintedanib im Sinne einer Reduktion der jährlichen Abnahme der FVC. Darüber hinaus wurden vergleichbare Auswirkungen auf andere Endpunkte der Lungenfunktion wie beispielsweise die Änderung der FVC in Woche 52 gegenüber dem Ausgangwert und die FVC-Responder-Analyse beobachtet, was die Wirkungen von Nintedanib im Sinne einer Verlangsamung des Fortschreitens der Erkrankung untermauert. Abbildung 1 zeigt den Verlauf der Änderung gegenüber dem Ausgangswert über die Zeit in beiden Behandlungsgruppen (auf Grundlage der gepoolten Analyse der Studien INPULSIS-1 und INPULSIS-2). Abbildung 1: Mittlere (SEM) beobachtete Änderung der FVC gegenüber dem Ausgangswert (ml) über die Zeit, Studien INPULSIS-1 und INPULSIS-2 (gepoolte Daten) Änderung im SGRQ-Gesamtscore in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert Der Gesamtscore im St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) ist ein Mass für die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) und wurde in Woche 52 ausgewertet. In der TOMORROW-Studie betrug die geschätzte mittlere Änderung im SGRQ-Gesamtscore zwischen Studienbeginn (Baseline) und Woche 52 unter Placebo 5,46, was auf eine Verschlechterung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität hinweist, und unter Nintedanib -0,66, was eine stabile gesundheitsbezogene Lebensqualität anzeigt. Die geschätzte mittlere Differenz zwischen Nintedanib und Placebo betrug -6,12 (95%-KI: -10,57; -1,67; p = 0,0071). In der Studie INPULSIS-2 wiesen die mit Placebo behandelten Patienten einen ausgeprägteren Anstieg des SGRQ-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert auf als die mit Nintedanib 150 mg zweimal täglich behandelten Patienten. Die Verschlechterung der HRQoL war in der Nintedanib-Gruppe geringer ausgeprägt. Die Differenz zwischen den Behandlungsgruppen war statistisch signifikant (-2,69; 95%-KI: -4,95; -0,43; p = 0,0197). In der Studie INPULSIS-1 fiel der Anstieg des SGRQ-Gesamtscores in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert in der Nintedanib- und Placebogruppe vergleichbar aus (Differenz zwischen den Behandlungsgruppen: -0,05; 95%-KI: -2,50; 2,40; p = 0,9657). In der gepoolten Analyse der INPULSIS-Studien war die geschätzte mittlere Änderung im SGRQ-Gesamtscore zwischen Ausgangswert und Woche 52 in der Nintedanib-Gruppe (3,53) geringer als in der Placebogruppe (4,96). Die Differenz zwischen den Behandlungen betrug -1,43 (95%-KI: -3,09; 0,23; p = 0,0923). Insgesamt ist der über den SGRQ-Gesamtscore beurteilte Einfluss von Nintedanib auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität moderat und weist auf eine geringer ausgeprägte Verschlechterung hin als unter Placebo. Zeit bis zur ersten akuten IPF-Exazerbation In den Studien TOMORROW und INPULSIS-2 war das Risiko für eine erste akute IPF-Exazerbation über den Zeitraum von 52 Wochen bei mit Nintedanib behandelten Patienten signifikant geringer als bei mit Placebo behandelten Patienten (Hazard Ratio [HR]: 0,16; 95%-KI: 0,04; 0,71; p = 0,0054) bzw. (HR: 0,38; 95%-KI: 0,19; 0,77; p = 0,005). In der Studie INPULSIS-1 gab es keine Differenz zwischen den Behandlungsgruppen (HR: 1,15; 95%-KI: 0,54; 2,42; p = 0,6728). Überlebensanalyse In der präspezifizierten gepoolten Analyse der Überlebensdaten der INPULSIS-Studien fiel die Gesamtmortalität über 52 Wochen in der Nintedanib-Gruppe (5,5%) numerisch niedriger aus als in der Placebogruppe (7,8%). Die Analyse der Zeit bis zum Tod ergab eine HR von 0,70 (95%-KI: 0,43; 1,12; p = 0,1399). Die Ergebnisse für alle Überlebensendpunkte (wie Mortalität während der Behandlung und respiratorische Mortalität) zeigten einheitlich numerische Differenzen zugunsten von Nintedanib, die jedoch keine statistische Signifikanz erreichten. QT-Intervall In einer speziellen Studie zu Patienten mit Nierenzellkarzinom zeigten QT/QTc-Messungen, dass eine orale Nintedanib Einzeldosis zu 200 mg und mehrmalige orale Nintedanib-Dosen zu 200 mg zweimal täglich für 15 Tage keine Verlängerung des QTcF-Intervalls zur Folge hatten. Eine vollständige Thorough-QT-Study wurde mit Nintedanib nicht durchgeführt. Studien mit Kindern und Jugendlichen Es wurden keine klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen durchgeführt. Pharmakokinetik Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nintedanib waren bei gesunden Probanden, Patienten mit IPF und Patienten mit Krebserkrankung vergleichbar. Die Pharmakokinetik von Nintedanib ist über die Zeit linear. Es wurde eine Dosis­proportionalität mit steigender Nintedanib-Exposition bei steigenden Dosen nachgewiesen (Dosisspanne von 50 bis 450 mg einmal täglich und 150 bis 300 mg zweimal täglich). Die Akkumulation betrug nach mehrmaliger Verabreichung bei IPF Patienten in Bezug auf AUCτ das 1,76-fache. Steady-State-Plasmakonzentrationen wurden nach 1-wöchiger Verab­reichung erreicht. Die Nintedanib-Talspiegel blieben über mehr als ein Jahr stabil. Die Pharmakokinetik von Nintedanib hat eine moderate bis hohe interindividuelle Variabilität (Variationskoeffizient für pharmakokinetische Standardparameter im Bereich von 30% bis 70%). Die intraindividuelle Variabilität ist niedrig bis moderat (Variationskoeffizient unter 40%). Absorption Maximale Nintedanib-Plasmakonzentrationen wurden nach oraler Einnahme von Weichgelatinekapseln zusammen mit einer Mahlzeit innerhalb von etwa 2‑4 Stunden erreicht (Spanne: 0,5‑8 h). Die absolute Bioverfügbarkeit einer 100-mg-Dosis betrug bei gesunden Probanden 4,69% (90%-KI: 3,62‑6,08). Resorption und Bioverfügbarkeit werden durch den Einfluss von Transportern (P-gp), und einen substantiellen First-Pass-Metabolismus und evtl. durch schlechte Löslichkeit von Nintedanib bei neutralem pH Wert verringert. Nach Nahrungsaufnahme stieg die Nintedanib-Exposition gegenüber der Verabreichung im Nüchternzustand um etwa 20% an (KI: 95,3‑152,5%) und die Resorption verlief verzögert (mediane tmax im Nüchternzustand: 2,00 h; nach Nahrungsaufnahme: 3,98 h). Distribution Nintedanib folgt einer zumindest biphasischen Verteilungskinetik. Nach intravenöser Infusion wurde ein hohes Verteilungsvolumen beobachtet (Vz: 1050 Liter). Die Proteinbindung von Nintedanib in menschlichem Plasma war in vitro hoch (97,8%). Es wird angenommen, dass die Bindung vorwiegend an Serumalbumin erfolgt. Nintedanib ist vorwiegend im Plasma verteilt mit einem Blut-Plasma-Verhältnis von 0,869. Metabolismus Hauptmetabolisierungsweg von Nintedanib ist eine hydrolytische Spaltung durch Esterasen, die zur Bildung der freien Säure BIBF 1202 führt. Anschliessend wird BIBF 1202 durch Enzyme (namentlich UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 und UGT 1A10) in BIBF-1202-Glucuronid umgewandelt. Nur ein kleiner Teil der Biotransformation von Nintedanib verläuft über CYP-Enzyme, vorwiegend über CYP 3A4. In der ADME-Studie entfiel der wesentliche Anteil der Radioaktivität im menschlichen Plasma auf Nintedanib (24%), BIBF 1202 (32%) und BIBF-1202-Glucuronid (30%).In der ADME-Studie konnten die CYP-abhängigen Hauptmetaboliten im menschlichen Plasma nicht nachgewiesen werden. In vitro macht der CYP-abhängige Metabolismus etwa 5% des Umsatzes aus, während unter den gegebenen experimentellen Bedingungen etwa 25% auf die Esterspaltung entfielen. Elimination Die Gesamtplasmaclearance war nach intravenöser Infusion hoch (CL: 1390 ml/min). Innerhalb von 48 Stunden wurden nach oraler Gabe etwa 0,05% und nach intravenöser Gabe etwa 1,4% der Dosis als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance betrug 20 ml/min. Ausscheidung Nach oraler Verabreichung von [14C]-Nintedanib war der Haupteliminationsweg für arzneimittelgebundene Radioaktivität die Exkretion über Fäzes/Galle (93,4% der Dosis). Der grösste Teil von Ofev wurde in Form von BIBF 1202 über die Fäzes ausgeschieden (58% der Dosis); 20% wurden als Muttersubstanz und weniger als 7% in Form von unterschiedlichen weniger wichtigen Metaboliten ausgeschieden. Der Beitrag der renalen Exkretion an der Gesamtclearance war niedrig (0,649% der Dosis). Die Wiederfindung wurde innerhalb von 4 Tagen nach der Verabreichung als vollständig bewertet (mehr als 90%). Die terminale Halbwertzeit von Nintedanib betrug 10‑15 Stunden. Beziehung Exposition/Ansprechen An den Daten der Phase-II-Studie zur IPF durchgeführte explorative Analysen zur Beziehung zwischen Pharmakokinetik und unerwünschten Ereignissen zeigten, dass eine höhere Nintedanib-Exposition tendenziell mit einem Anstieg von Leberenzymen verbunden war (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Kinetik spezieller Patientengruppen, Intrinsische und extrinsische Faktoren Den Ergebnissen einer populationspharmakokinetischen Analyse zu Patienten mit IPF und nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) (N = 1191) sowie deskriptiven Untersuchungen zufolge hatten die Faktoren Geschlecht (für das Körpergewicht korrigiert), leichte und mittelschwere Einschränkung der Nierenfunktion (auf Grundlage der Creatinin-Clearance geschätzt), Alkoholkonsum und P-gp-Genotyp keinen Einfluss auf die Nintedanib-Exposition. Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte einen moderaten Einfluss der weiter unten beschriebenen Faktoren Lebensalter, Körpergewicht und ethnische Abstammung auf die Nintedanib-Exposition. Vor dem Hintergrund der beobachteten hohen interindividuellen Variabilität kann aufgrund der moderaten Effekte dieser Kovariablen keine Empfehlung für eine Dosisanpassung gegeben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Lebensalter Die Nintedanib-Exposition stieg mit dem Alter linear an. Die AUCτ,ss fiel bei einem 45 Jahre alten Patienten (5. Perzentil) um 16% niedriger und bei einem 76 Jahre alten Patienten (95. Perzentil) um 13% höher aus als bei einem Patienten mit einem Alter von 62 Jahren (medianes Alter). Die Alterspanne der Analyse betrug 29 bis 85 Jahre und etwa 5% der Population war älter als 75 Jahre. Es wurden keine Studien zu Kindern und Jugendlichen durchgeführt. Körpergewicht Es wurde eine inverse Korrelation zwischen dem Körpergewicht und der Nintedanib-Exposition beobachtet. Die AUCτ,ss fiel bei einem 50 kg schweren Patienten (5. Perzentil) um 25% höher und bei einem 100 kg schweren Patienten (95. Perzentil) um 19% niedriger aus als bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 71,5 kg (medianes Körpergewicht). Ethnische Abstammung Der geometrische Mittelwert der Nintedanib-Exposition war bei Chinesen, Taiwanern und Indern um 33% höher und bei Koreanern um 22% niedriger als bei Patienten kaukasischer Abstammung (für das Körpergewicht korrigiert). Daten zu schwarzen Patienten liegen nur sehr begrenzt vor, bewegen sich jedoch im gleichen Bereich wie bei Patienten kaukasischer Abstammung. Raucher In der populationspharmakokinetischen Analyse fiel die Nintedanib-Exposition bei aktuellen Rauchern um 21% niedriger aus als bei ehemaligen Rauchern und lebenslangen Nichtrauchern. Ein Effekt dieses Ausmasses rechtfertigt keine Dosisanpassung. Eingeschränkte Leberfunktion Es wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Nintedanib bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion gemäss Child-Pugh-Kriterien durchgeführt. Da Nintedanib vorwiegend (>90%) über die Galle/Fäzes ausgeschieden wird, ist davon auszugehen, dass die Nintedanib-Plasmakonzentrationen bei eingeschränkter Leberfunktion höher ausfallen. Es wurde ein Trend hin zu einer erhöhten Exposition bei Patienten beobachtet, die beim Baseline-Termin erhöhte AST- und ALT-Konzentrationen (bis zu 10× OGN) und erhöhte Bilirubin-Konzentrationen (bis zu 1,5× OGN) aufwiesen (im Vergleich zu Patienten mit normalen AST-, ALT- und Bilirubin-Konzentrationen). Patienten mit AST- oder ALT-Konzentrationen oberhalb von 1,5× OGN waren, ebenso wie Patienten mit einer Gesamtbilirubin-Konzentration von 1,5× OGN, von den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher müssen Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Falls erforderlich sind eine Dosisänderung oder ein Absetzen von OFEV in Betracht zu ziehen. Eingeschränkte Nierenfunktion Die Pharmakokinetik von Nintedanib wurde nicht in einer speziellen PK Studie in Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Den Ergebnissen der populations­pharmako­kinetischen Analyse zufolge, hatte eine leichte (CrCl: 60 bis 90 ml/min) oder moderate (CrCl: 30 bis 60 ml/min) Einschränkung der Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Nintedanib-Exposition. Es liegen nur begrenzt Daten zu Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion vor (CrCl unterhalb von 30 ml/min). Präklinische Daten Allgemeine Toxikologie Untersuchungen zur Einzeldosis-Toxizität an Ratten und Mäusen weisen auf ein niedriges Potential für eine akute Toxizität von Nintedanib hin. In Untersuchungen zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten zeigten die meisten Nebenwirkungen (z.B. Verdickung der Epiphysenfuge, Läsionen an den Schneidezähnen) einen Zusammenhang mit dem Wirkmechanismus von Nintedanib (d.h. VEGFR-2-Hemmung). Derartige Veränderungen sind von anderen VEGFR-2-Inhibitoren bekannt und können als Klasseneffekte betrachtet werden. In Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe an Nicht-Nagetier-Spezies wurden Diarrhö und Erbrechen, begleitet von verringerter Futteraufnahme und Gewichtsabnahme beobachtet. Bei Ratten, Hunden und Langschwanzmakaken (Cynomolgus-Affen) gab es keine Hinweise auf einen Anstieg von Leberenzymen. Lediglich bei Rhesus-Affen wurden leichte Anstiege der Leberenzyme beobachtet, die nicht auf schwerwiegende Nebenwirkungen wie eine Diarrhö zurückzuführen waren. Mutagenität/Karzinogenität Untersuchungen zur Genotoxizität zeigten kein mutagenes Potential von Nintedanib. Die 2-Jahres-Studien zur Kanzerogenität an Mäusen und Ratten lieferten keine Evidenz für ein kanzerogenes Potential von Nintedanib. Reproduktionstoxizität Bei Ratten wurden bei einer Exposition, die etwa 3,6- bis 7,2-mal niedriger als die maximal empfohlene Humandosis (MRHD) von 150 mg zweimal täglich war, embryofetale Letalität und teratogene Wirkungen beobachtet. Bei einer Exposition, die etwa 12- bis 18-mal niedriger als die MRHD war, wurden geringfügige Wirkungen auf die Entwicklung des Achsenskeletts und die Entwicklung der grossen Arterien festgestellt. Bei Kaninchen wurden bei einer Exposition in Höhe des etwa 3-fachen der MRHD embryofetale Letalität und teratogene Wirkungen beobachtet, während bei einer geringeren Exposition in Höhe der MRHD von 150 mg zweimal täglich bereits eine weniger eindeutige Beeinträchtigung der embryofetalen Entwicklung des Achsenskeletts und des Herzens festgestellt wurde. Eine Studie an Ratten zur männlichen Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bis zur Implantation zeigte keinen Einfluss auf die männliche Reproduktionsrate oder Fertilität bei Expositionen in Höhe des etwa 3-fachen der MRHD. Bei Ratten wurden geringe Mengen an radioaktiv markiertem Nintedanib und/oder seinen Metaboliten in die Milch ausgeschieden (≤0,5% der verabreichten Dosis). Sonstige Hinweise Haltbarkeit Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Besondere Lagerungshinweise Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. In der Originalverpackung aufbewahrt, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Zulassungsnummer 65330 (Swissmedic). Zulassungsinhaberin Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel. Stand der Information Februar 2015. 注：本品由瑞士上市 特发性肺纤维化药物Ofev（nintedanib）获欧盟上市 2014年11月26日，继今年10月获得FDA批准，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）特发性肺纤维化（IPF）口服药物Ofev（nintedanib）胶囊在欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已建议批准Ofev用于特发性肺纤维化（IPF）患者的治疗，欧盟委员会（EC）预计将在2个月内批准Ofe在欧盟上市。 此前，EMA于今年6月接受审查nintedanib治疗IPF上市许可申请（MAA）并授予加速评估资格。 nintedanib MAA包括来自2项III期研究（INPULSIS-1和INPULSIS-2）的数据，在这些研究中，nintedanib显著延缓了广泛特发性肺纤维化（IPF）患者病情的恶化，均达到了研究的主要终点。相关数据已于今年5月发表于《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）。 在美国，Ofev（nintedanib）已于今年10月获FDA批准，同时获批的还有罗氏和InterMune的另一款特发性肺纤维化（IPF）药物Esbriet（比非尼酮）。