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Olaparib(Lynparza)是首批开发靶向DNA修复酶的药物

2016-08-14 11:44:30 作者：新特药房来源：互联网浏览次数：0 文字大小：【大】【中】【小】

简介： Olaparib(奥拉帕尼商标名：Lynparza)是首批开发靶向DNA修复酶的药物之一。本周，它将面临来自美国食品和药物管理局(FDA)顾问专家组的审查，在会议上FDA将做出决定是否批准该药在今年的晚些时候用于治疗卵 ...

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Olaparib(奥拉帕尼商标名：Lynparza)是首批开发靶向DNA修复酶的药物之一。本周，它将面临来自美国食品和药物管理局(FDA)顾问专家组的审查，在会议上FDA将做出决定是否批准该药在今年的晚些时候用于治疗卵巢癌的一种亚型。
药物的制造商阿斯利康(AstraZeneca)制药有限公司并非是唯一热切等待判决结果的一方。一些认为olaparib仍然具有价值的科研人员，和少数正在开发相似药物的公司同样对此抱以高度关注。尽管令人失望的研究结果使得AstraZeneca公司在2012年终止了对olaparib的临床测试，对一项已完成的大型实验的数据进行重新分析的结果，再度激起了人们对于这类被称作为PARP抑制剂的药物的兴趣。
麻省总医院肿瘤科医生Michael Birrer说：“两年半年之前，这是一种‘死去’的药物。现在则是：‘这里有PARP抑制剂，那里有PARP抑制剂，到处都有PARP-PARP抑制剂。’”
千载难逢的机会
Olaparib是近半个世纪研究的产物，研究表明PARPs可帮助修复DNA损伤。如果得不到修复，DNA双链断裂会触发细胞死亡。抑制该酶的作用不太可能杀死健康细胞，因为健康细胞拥有多条修复断裂DNA的信号通路。但癌细胞有时候会发生一些突变，破坏其他类型的修复，使得它们尤其对PARP抑制敏感。因此，以这种机制发挥作用的药物可在靶向癌细胞的同时，绕过健康细胞，避免了常规化疗带来的一些毒副作用。
一些小鼠和细胞研究表明，PARP抑制剂对于携带特异的BRCA1或BRCA2基因变异的患者最有效，BRCA1和BRCA2基因与某些侵袭性的乳腺癌和卵巢癌有关，它们编码的蛋白质参与了DNA修复。
然而AstraZeneca在看到一些证据表明，olaparib或许可以对抗更为广泛的卵巢癌之后，决定将其临床实验的招募对象不只限于携带BRCA突变的患者。当实验显示没有迹象表明olaparib可以延长生命之时，许多研究人员认为对抗BRCA变异癌症的利益有可能被淹没了。“它变成了如何开发药物的一个典型反面范例，”Birrer说。
大约在同一时间，由Sanofi公司开发的一种声称是PAPR抑制剂的药物iniparib也宣告临床实验失败。尽管随后研究人员证实iniparib并非真正的PARP抑制剂，在那个时候，人们对于这类药物的兴趣已经减弱了。Mayo诊所的卵巢癌研究人员Scott Kaufmann说：“它污染了整个领域。”
AstraZeneca公司停止了它的PARP计划，其他的一些大型制药公司也贱价出售了它们的产品。之前许下的、关于针对卵巢癌的一种毒性较小的治疗方法的承诺似乎就此消失了。Birrer说：“我们只是叹了口气，而患者们却在尖叫。”
而在英国伦敦大学学院癌症研究所的肿瘤学家Jonathan Ledermann对实验数据进行重新分析时情况发生了改变，这次他们将焦点放在了携带BRCA1或BRCA2突变的癌症患者身上。研究结果表明，尽管olaparib不能延长携带这些突变的患者的生存期，它却能减慢癌症的生长。现在拥有新领导团队的AstraZeneca公司，重启了它的研究，宣布将对该药展开两项晚期临床实验。
这两项实验仍在招募患者，因此FDA顾问主要是依据Ledermann的重分析结果来评估olaparib。Ledermann将未获得生存利益归因于实验设计中的几个因素：许多的患者仍然活着;安慰剂组的许多人要求进入治疗组，使得他们脱离了实验去寻找能让他们得到PARP抑制剂的途经，使得数据难于进行分析。而FDA通常要求一种药物要能够改善生存才会批准其上市，因此许多人都很有兴趣，想看看这一机构将如何评估这些解释。
随着olaparib重归研究行列，研究人员将通过寻找最有可能受益的患者或是将其与其他研究组合，来继续设法寻找改进PARP抑制剂的途径。美国的Clovis Oncology公司现正在开发一种方法来鉴别癌症显示错误DNA修复迹象的患者，即便他们不具有BRCA1和BRCA2突变(延伸阅读：Cell子刊新研究助力靶向性抗癌治疗研发 )。如果这些患者对它正在开发的抑制剂rucaparib有反应，将有可能扩大从这类药物中受益的人数。
加拿大魁北克拉瓦尔大学的生物化学家从事PARPs研究已有40余年。他认为：“不仅是2年前前景惨淡，人们对于这一领域的兴趣从来都不是很高。我认为我们还只是看到了开始。”
上周，欧盟药品监管部门对阿斯利康药物olaparib开放绿灯，这显示该药物仍可用来治疗卵巢癌、前列腺癌等癌症。伦敦癌症研究所Johann de Bono教授上周二在一次会议上称，该药物在治疗前列腺癌中取得了积极效果。药物Olaparib能够及时修复乳腺癌患者BRCA基因突变所导致的细胞损伤。
此前，研究者称阿斯利康目前正在研究、用于治疗BRCA1/2基因突变引起的乳腺癌DNA修复酶（PARP）抑制剂Olaparib（奥拉帕尼），在治疗PALB2基因突变引发的乳腺癌同样有效。
尽管，阿斯利康曾认为该药物能够卖到每年20亿美元，但药物Olaparib坎坷的命运则会让阿斯利康自己都会丧失信心。
药物Olaparib是一种创新的、潜在的首创口服PARP抑制剂，被用来治疗乳腺癌、卵巢癌以及前列腺癌。PARP基因突变引发的乳腺癌常见于70岁左右的女性身上，这也使得药物Olaparib在一定程度上能够避开与其他乳腺癌药物竞争。
药物Olaparib原本是英国生物技术公司KuDOS Pharmaceuticals的药物，2005年阿斯利康将KuDOS公司收购后，阿斯利康继续开发这种药物，但是随后阿斯利康发现该药物并未取得积极效果，以至于他们长时间没有再没有进行下一步研究，2013年，阿斯利康重启对该药物的研究。或许它能如阿斯利康所愿，在治疗乳腺癌、卵巢癌药物市场中占有一席之地。
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Olaparib可能也适于前列腺癌治疗
阿斯利康公司的抗癌新药奥拉帕尼(Olaparib)上个月获得了欧洲监管机构的批准，其适应证是遗传性卵巢癌，但肿瘤学专家称这个药物可能也适用于前列腺癌。
伦敦癌症研究所的de Bono教授在一次会议上称，该药物已在预防前列腺癌的临床试验中显示了“激动人心”的初步结果。
奥拉帕尼可以阻断细胞修复酶，最初用于治疗BRCA基因突变的遗传性卵巢癌，该基因的突变也存在于乳腺癌和胃癌。阿斯利康公司认为该药物有实现年销售额20亿的潜力，该公司到目前为止只提及它在卵巢癌、乳腺癌和胃癌中的应用前景。
然而，de Bono指出，奥拉帕尼可能适用于没有遗传性BRCA基因突变但有DNA修复基因突变的患者。为了检验这一理论，de Bono等评估了奥拉帕尼在晚期前列腺癌中的效果，开展了一项Ⅱ期临床试验，该试验的第一部分研究已经完成。
de Bono教授指出，PARP抑制剂如奥拉帕尼已普遍用于女性遗传性BRCA基因突变肿瘤的治疗，我们的新发现提示，该药还可应用于前列腺癌和其他有DNA修复基因突变的肿瘤。当然，现在下结论还言之尚早，但是我们的初步试验结果令人鼓舞。奥拉帕尼有望成为第一个符合欧盟标准而进入市场的聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂。阿斯利康公司计划向市场推出它的品牌名称Lynparza。
抗肿瘤药物对阿斯利康来说是重中之重，对公司未来的发展至关重要，尤其是在5月份拒绝了来自辉瑞公司1180亿美元的收购提议之后。这家英国制药商提出要加强其肿瘤业务，开展三个新的合作，扩大其在肿瘤免疫治疗领域的覆盖，并保持快速增长。
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最新数据显示，Lynparza (olaparib)对铂类敏感型卵巢癌患者可能具有总生存期优势
英国剑桥--(BUSINESS WIRE)--阿斯利康(AstraZeneca)今天呈报了研究19(Study 19)的第三次中期分析结果，结果显示，卵巢癌患者在含铂化疗后接受Lynparza (olaparib)巩固治疗可改善总生存期(OS)。OS是该试验的次要终点。上述结果支持既往报道的olaparib的无进展生存期(PFS)优于安慰剂，PFS是该试验的主要终点。
在试验总人群中，olaparib组的死亡风险比安慰剂组低27%（HR 0·73，95% CI 0·55–0·96，名义p=0.02483；中位OS 29·8 vs 27·8个月），而在BRCA1/2突变(BRCAm)患者中比安慰剂组低38%（HR 0·62，95% CI 0·41–0·94，名义p=0.02480；34·9 vs 30·2个月）。1由于这是第三次生存期分析，名义p值未达到统计学意义的标准，因此对OS实测的治疗效应只能被视为描述性。多名患者持续受益于olaparib巩固治疗，其中15%的BRCAm患者接受olaparib超过5年。
英国癌症研究中心(Cancer Research UK)及伦敦大学学院癌症试验中心主任、研究19的牵头作者Jonathan Ledermann表示：“上述结果非常鼓舞人心。数据显示，部分卵巢癌患者持续受益于该疗法超过5年，这对于治疗选择有限的患者意义重大。”
研究19的更新结果今天在芝加哥召开的美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上呈报，该结果的基础是77%的数据成熟度，总随访期超过5年，在前次分析基础上追加了3年。研究19之前已开展了2次OS中期分析，在试验总人群中的成熟度分别为38% (HR 0·94, 95% CI 0·63–1·39, p=0·75)和58% (HR 0·88, 95% CI 0·64–1·21, p=0·44)。
阿斯利康全球药品开发执行副总裁兼首席医学官Sean Bohen表示：“上述结果证明了olaparib作用机制的价值和靶向作用于DNA损伤应答(DDR)通路的潜在重要性，巩固了本公司全面探索各类癌症的DDR靶向治疗潜力的承诺。”
上述更新支持了既往呈报的该试验主要终点——无进展生存期(PFS)的结果，该结果显示，olaparib与安慰剂的差异有统计学意义(HR 0·35, 95% CI 0·25–0·49, p<0.0001)，其中BRCAm亚组的效应最显著(HR 0·18, 95% CI 0·10–0·31, p<0.0001)。与安慰剂组相比，olaparib巩固治疗组的至首次后续治疗或死亡的时间(TFST) (HR 0·32, 95% CI 0·22-0·48, p<0.00001)和至第二次后续治疗或死亡的时间(TSST) (HR 0·41, 95% CI 0·28-0·62, p<0.00001)也显著较长，与既往报道的TFTS和TSST数据相吻合。
自前次安全性分析后仍维持治疗的患者中，总生存期特性未见变化，也未见新的安全性信号报告。严重不良事件的报告数，olaparib组136例患者中为25例(18%)，安慰剂组128例患者中为11例(9%)。最常见的严重不良事件是小肠梗阻（olaparib组有2例[1%]，安慰剂组有3例[2%]）。2治疗2年或以上的患者中，最常见的不良事件是恶心（olaparib组24例[75%] vs 安慰剂组2例[40%]）、疲乏(18 [56%] vs 2 [40%])、便秘(12 [38%] vs 1 [20%])和呕吐(12 [38%] vs 0)。这些长期安全性结果与研究19和其他olaparib单药治疗临床研究的既往数据相吻合。
Lynparza (olaparib)是阿斯利康开发中的、靶向作用于癌细胞中DNA损伤应答(DDR)机制的业界领先潜在药品线的基础。DDR这一术语用于描述细胞通路组成的网络，这些通路可最小化DNA损伤的日常影响。目前已知许多癌症存在DDR通路的缺陷，使其依赖于剩余的DDR通路，并因此对这些剩余通路的抑制高度敏感。靶向作用于DDR缺陷以便优先杀死癌细胞，同时将对正常细胞的影响降至最低，有望实现比化疗选择性更强、耐受性更佳并可能改善多种癌症生存期的的疗法。阿斯利康正在开发靶向作用于DDR系统各分子通路的全方位化合物后续产品线。一个全面研究olaparib用于BRCAm卵巢癌患者的III期临床试验项目(SOLO)目前正在进行中。乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌II期和III期研究目前也在进行中。
关于研究。
研究19是一项II期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，评估olaparib对比安慰剂治疗复发高分化浆液性卵巢癌患者的有效性和安全性，涉及16个国家的82家研究单位。患者接受口服olaparib巩固单药治疗（剂量为400毫克每日两次，胶囊，阿斯利康制造）或匹配的安慰剂。治疗持续至疾病进展，前提是毒性可处治。主要终点是无进展生存期。同时评估总生存期、安全性、耐受性、TFST和TSST。
关于 olaparib
Lynparza (olaparib)是一种创新的、同类中首个口服多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，它可利用肿瘤DDR通路缺陷，以便优先杀死癌细胞。Olaparib是欧盟和美国监管部门核准用于治疗BRCA突变型(BRCAm)卵巢癌女性患者的首个PARP抑制剂。
关于阿斯利康卵巢癌科
卵巢癌是全球第7大最常诊断的癌症，也是女性第8大常见癌症死因。发生卵巢癌的风险在具有特定遗传基因异常的女性中增高，包括BRCA突变。阿斯利康致力于不断开发本公司的卵巢癌研发产品阵容，并以改善面向所有患者的治疗为重心，包括针对具有特定基因突变（例如BRCA）的患者开发靶向治疗药物。
完整处方资料附件：https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=5e31a6a9-864f-4aba-8085-37ee1ddcd499