囊性纤维化新药lumacaftor/ivacaftor组成的固定剂量复方制剂(商品名 Orkambi)用于口服给药的薄膜包衣片获FDA及欧洲批准上市，用于12岁及以上CFTR基因存在双拷贝F508del突变的囊性纤维化（CF）患者。Orkambi的批准显著地扩展对致囊性纤维化特异性缺陷靶向治疗的可利用性。Orkambi是目前CF群体中数目最庞大的双拷贝F508del突变CF患者的首个治疗药物。
批准日期：2015年7月2日 公司：美国Vertex制药
ORKAMBI（lumacaftor/ivacaftor）片剂，口服使用
美国初步批准：2015年
最近的主要变化
适应症和用法：9/2016
剂量和管理：9/2016
警告和注意事项：X/2017
作用机制
CFTR蛋白是存在于多个器官上皮细胞表面的氯化物通道。F508del突变导致蛋白质错误折叠，导致细胞加工和运输中的缺陷，其靶向蛋白质用于降解，因此降低细胞表面的CFTR量。与野生型CFTR蛋白相比，到达细胞表面的少量F508del-CFTR较不稳定，并且具有低通道开放概率（缺陷门控活性）。
Lumacaftor可以改善F508del-CFTR的构象稳定性，从而增加成熟蛋白质对细胞表面的加工和运输。 Ivacaftor是一种CFTR增效剂，通过增强CFTR蛋白在细胞表面的通道开放概率（或门控）来促进氯离子传递。体外研究已经证明，lumacaftor和ivacaftor直接作用于原始人支气管上皮培养物和其他含有F508del-CFTR突变的细胞系的CFTR蛋白，以增加细胞表面F508del-CFTR的数量，稳定性和功能，导致氯离子迁移增加。体外应答不一定对应于体内药效学反应或临床益处。
适用范围及用途
ORKAMBI是lumacaftor和ivacaftor的组合，囊性纤维化跨膜传导调节剂（CFTR）增强剂，用于治疗CFTR基因中F508del突变纯合子的6岁及以上患者的囊性纤维化（CF）。如果患者的基因型未知，则应使用FDA批准的CF突变检测来检测CFTR基因的两个等位基因上F508del突变的存在。
使用限制：
对于不属于F508del突变纯合子的CF患者，ORKAMBI的疗效和安全性尚未确定。
剂量和管理
12岁以上的成人和儿科患者：每12小时口服两片（每片含有lumacaftor 200mg/ivacaftor 125mg）。
6至11岁的儿科患者：每12小时口服两片（每片含有lumacaftor 100mg/ivacaftor 125mg）。
减轻中度或重度肝损伤患者的剂量。
在服用强力CYP3A抑制剂的患者中启动ORKAMBI时，在治疗的第一周减少ORKAMBI剂量。
剂量形式和强度
片剂：lumacaftor 100mg和ivacaftor 125mg; lumacaftor 200mg和ivacaftor 125mg。
禁忌症
没有。
警告和注意事项
在晚期肝病患者中使用：ORKAMBI在这些患者中应谨慎使用，只有预期益处超过风险。如果这些患者使用ORKAMBI，应在治疗开始后密切监测，并减少剂量。肝功能失代偿，包括肝功能衰竭导致死亡，已报道患有门静脉高压的先前存在肝硬化的CF患者。
与肝脏相关的事件：在某些与胆红素升高相关的病例中观察到升高的转氨酶（ALT/AST）。在开始ORKAMBI之前，每治疗第一年每3个月，每年一次，测量血清转氨酶和胆红素。对于具有ALT，AST或胆红素升高史的患者，应考虑更频繁的监测。ALT或AST患者中断给药>5×正常上限（ULN），或ALT或AST> 3×ULN，胆红素>2×ULN。解决后，考虑恢复剂量的好处和风险。
呼吸事件：ORKAMBI开始期间更常见的是胸部不适，呼吸困难和呼吸异常。预测FEV1（ppFEV1）<40的患者的临床经验有限，在开始治疗期间建议对这些患者进行额外监测。
血压：有些患者观察到血压升高。定期监测所有患者的血压。
药物相互作用：与敏感的CYP3A底物或具有窄治疗指数的CYP3A底物一起使用可能会降低药物的全身暴露，并不推荐共同给药。激素避孕药不应该被视为有效的避孕方法，其使用与月经相关的不良反应增加有关。与强CYP3A诱导剂的使用可能会减少ivacaftor的暴露，这可能会降低其有效性;因此，不推荐共同管理。
白内障：在ORKAMBI和ivacaftor（ORKAMBI的一个组成部分）治疗的儿科患者中已经报道了非先天性晶状体混浊/白内障。在启动ORKAMBI的儿科患者中推荐进行基线和随访检查。
不良反应
对ORKAMBI的最常见的不良反应（CFTR基因中F508del突变CF纯合子的≥5％）是呼吸困难，鼻咽炎，恶心，腹泻，上呼吸道感染，疲劳，呼吸异常，血肌酸磷酸激酶增加，皮疹，肠胃气胀，鼻漏，流行性感冒。
药物相互作用
有关完整的列表，请参阅完整的处方信息。
包装规格/存储和处理
ORKAMBI（lumacaftor 200mg/ivacaftor 125mg）作为粉红色的椭圆形片剂供应; 每个片剂含有200mg的亮斑和125mg的ivacaftor，一面用黑色油墨印刷“2V125”，另一面印有，包装如下：
包含4周供应量的112个计数的平板电脑盒（每周4盒，每片4片，每片4片）。 NDC 51167-809-01
ORKAMBI（lumacaftor 100mg/ivacaftor 125mg）作为粉红色的椭圆形片剂供应; 每片含有100毫克的亮斑和125毫克的ivacaftor，一面印有“1V125”黑色墨水，另一面印有，包装如下：
包含4周供应量的112个计数的平板电脑盒（每周4盒，每片4片，每片4片）。 NDC 51167-700-02
储存于20-25°C（68-77°F）; 偏移允许为15-30°C（59-86°F）[见USP受控室温]。
完整资料附件：
https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=3fc1c40e-cfac-47a1-9e1a-61ead3570600
美国上市

Orkambi(Lumacaftor and Ivacaftor Film-coated Tablets for Oral Administration)
ORKAMBI(lumacaftor/ivacaftor)
INDICATIONS AND USAGE
ORKAMBI is a combination of lumacaftor and ivacaftor indicated for the treatment of cystic fibrosis (CF) in patients age 6 years and older who are homozygous for the F508del mutation in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene. If the patient’s genotype is unknown, an FDA-cleared CF mutation test should be used to detect the presence of the F508del mutation on both alleles of the CFTR gene.
Limitations of Use
The efficacy and safety of ORKAMBI have not been established in patients with CF other than those homozygous for the F508del mutation.
IMPORTANT SAFETY INFORMATION
Use in Patients With Advanced Liver Disease
•Worsening of liver function, including hepatic encephalopathy, in patients with advanced liver disease has been reported in some patients with CF while receiving ORKAMBI
•Use ORKAMBI with caution in patients with advanced liver disease and only if the benefits are expected to outweigh the risks. If ORKAMBI is used in these patients, they should be closely monitored after the initiation of treatment and the dose should be reduced
More Important Safety InformationORKAMBI (lumacaftor/ivacaftor) INDICATIONS AND USAGE
ORKAMBI is a combination of lumacaftor and ivacaftor indicated for the treatment of cystic fibrosis (CF) in patients age 6 years and older who are homozygous for the F508del mutation in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene. If the patient’s genotype is unknown, an FDA-cleared CF mutation test should be used to detect the presence of the F508del mutation on both alleles of the CFTR gene.
Limitations of Use
The efficacy and safety of ORKAMBI have not been established in patients with CF other than those homozygous for the F508del mutation.
IMPORTANT SAFETY INFORMATION
Use in Patients With Advanced Liver Disease
•Worsening of liver function, including hepatic encephalopathy, in patients with advanced liver disease has been reported in some patients with CF while receiving ORKAMBI
•Use ORKAMBI with caution in patients with advanced liver disease and only if the benefits are expected to outweigh the risks. If ORKAMBI is used in these patients, they should be closely monitored after the initiation of treatment and the dose should be reduced
Liver-related Events
•Serious adverse reactions related to elevated transaminases have been reported in patients with CF receiving ORKAMBI. In some instances, these elevations have been associated with concomitant elevations in total serum bilirubin
•It is recommended that ALT, AST, and bilirubin be assessed prior to initiating ORKAMBI, every 3 months during the first year of treatment, and annually thereafter. For patients with a history of ALT, AST, or bilirubin elevations, more frequent monitoring should be considered
•Patients who develop increased ALT, AST, or bilirubin should be closely monitored until the abnormalities resolve
•Dosing should be interrupted in patients with ALT or AST greater than 5 x upper limit of normal (ULN) when not associated with elevated bilirubin. Dosing should also be interrupted in patients with ALT or AST elevations greater than 3 x ULN when associated with bilirubin elevations greater than 2 x ULN
•Following resolution of transaminase elevations, consider the benefits and risks of resuming dosing
Respiratory Events
•Respiratory events (e.g., chest discomfort, dyspnea, and respiration abnormal) were observed more commonly in patients during initiation of ORKAMBI compared to those who received placebo. Clinical experience in patients with percent predicted FEV1 (ppFEV1) <40 is limited, and additional monitoring of these patients is recommended during initiation of therapy
Effect on Blood Pressure
•Increased blood pressure has been observed in some patients treated with ORKAMBI. Blood pressure should be monitored periodically in all patients being treated with ORKAMBI
Drug Interactions
Substrates of CYP3A
•Lumacaftor is a strong inducer of CYP3A. Administration of ORKAMBI may decrease systemic exposure of medicinal products that are substrates of CYP3A, which may decrease therapeutic effect. Co-administration with sensitive CYP3A substrates or CYP3A substrates with a narrow therapeutic index is not recommended
•ORKAMBI may substantially decrease hormonal contraceptive exposure, reducing their effectiveness and increasing the incidence of menstruation-associated adverse reactions, e.g., amenorrhea, dysmenorrhea, menorrhagia, menstrual irregular. Hormonal contraceptives, including oral, injectable, transdermal, and implantable, should not be relied upon as an effective method of contraception when co-administered with ORKAMBI
Strong CYP3A Inducers
•Ivacaftor is a substrate of CYP3A4 and CYP3A5 isoenzymes. Use of ORKAMBI with strong CYP3A inducers, such as rifampin, significantly reduces ivacaftor exposure, which may reduce the therapeutic effectiveness of ORKAMBI
德国上市

附资料
Stoffgruppe：28 Broncholytika/Antiasthmatika und andere Mittel für den Respirationstrakt
Wirkstoff：Lumacaftor
Fertigarzneimittel：Orkambi®
Hersteller：Vertex Pharmaceuticals Europe
Markteinführung (D)： 12/2015
Darreichungsform： 200mg Lumacaftor/125mg Ivacaftor Filmtabletten
Indikationen
Orkambi ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab zwölf Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind.
Wirkmechanismus
Das Krankheitsbild der Mukoviszidose beruht auf Mutationen im CFTR-Gen, die zu einem Mangel oder Defekten im CFTR-Protein führen. Dieses fungiert als Chloridkanal an der Oberfläche von Epithelzellen in verschiedenen Organen. Die F508del-Mutation verursacht in erster Linie einen Defekt in der zellulären Verarbeitung und Transportsteuerung, was zu einer Verringerung der CFTR-Menge an der Zelloberfläche führt. Die kleine Menge an F508del-CFTR-Protein, die die Zelloberfläche erreicht, funktioniert zudem nicht richtig (geringe Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals; defektes Gating).
Lumacaftor wirkt als CFTR-Korrektor. Es wirkt direkt auf F508del-CFTR ein, um dessen zelluläre Verarbeitung und Transportsteuerung zu verbessern und dadurch die Menge an funktionellem CFTR an der Zelloberfläche zu erhöhen. Ivacaftor ist ein CFTR-Potentiator, der den Chloridtransport steigert, indem er die Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals an der Zelloberfläche erhöht.
Im Verbund erhöhen Lumacaftor und Ivacaftor die Menge und Funktion von F508del-CFTR an der Zelloberfläche. Die Folge ist ein erhöhter Chloridionen-Transport. Die genauen Mechanismen sind nicht bekannt.
Anwendungsweise und -hinweise
Die empfohlene Dosis sind zwei Tabletten (eine Tablette enthält 200 mg Lumacaftor/125 mg Ivacaftor) peroral alle zwölf Stunden (Tagesgesamtdosis 800 mg Lumacaftor/500 mg Ivacaftor).
Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) sollten zwei Tabletten morgens und eine abends schlucken (Tagesgesamtdosis 600 mg Lumacaftor/375 mg Ivacaftor). Wichtig ist, dass der Patient die Tabletten nicht zerkaut, zerbricht oder auflöst und sie mit einer fetthaltigen Speise einnimmt.
wichtige Wechselwirkungen
Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor und Ivacaftor ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Bei gleichzeitiger Anwendung der Kombination mit dem starken CYP3A-Inhibitor Itraconazol wurde die Lumacaftor-Exposition nicht beeinflusst, während die Ivacaftor-Exposition um das 4,3-Fache anstieg.
Bei Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor einnehmen, ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn eine Therapie mit CYP3A-Inhibitoren beginnt. Wird hingegen mit Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, ist die Dosis in der ersten Woche auf eine Tablette täglich (Tagesdosis 200 mg Lumacaftor/125 mg Ivacaftor) zu reduzieren. Danach kann die empfohlene Tagesdosis genommen werden. Bei Anwendung zusammen mit mäßigen oder schwachen CYP3A-Inhibitoren wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Die gleichzeitige Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor mit starken CYP3A-Induktoren wie Rifampicin wird nicht empfohlen. Bei Anwendung zusammen mit mäßigen oder schwachen CYP3A-Induktoren ist keine Dosisanpassung nötig.
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen in den Studien zu Lumacaftor waren Dyspnoe, Diarrhö und Übelkeit. Schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei mindestens 0,5 Prozent der Patienten auftraten, waren hepatobiliäre Ereignisse wie erhöhte Transaminasenwerte, cholestatische Hepatitis und hepatische Enzephalopathie. Da ein Zusammenhang mit Leberschäden nicht auszuschließen ist, werden Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) vor Beginn der Behandlung, dann alle drei Monate im ersten Therapiejahr und danach jährlich empfohlen. Hatten die Patienten bereits früher erhöhte ALT-, AST- oder Bilirubinwerte, ist eine engmaschigere Überwachung zu erwägen.
Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen
Lumacaftor/Ivacaftor ist nicht wirksam bei Patienten mit der F508del-Mutation auf einem Allel plus einem zweiten Allel mit einer Mutation, die voraussichtlich zu einer fehlenden CFTR-Produktion führt oder die in vitro auf Ivacaftor nicht anspricht.
Die Kombination wurde nicht bei Patienten untersucht, die eine Gating-Mutation im CFTR-Gen auf einem Allel, mit oder ohne die F508del-Mutation auf dem anderen Allel haben. Orkambi sollte bei diesen Patienten nicht angewendet werden
Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.
Studien
Die Zulassung von Orkambi basiert auf zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien bei mehr als 1100 Patienten über 24 Wochen und einer offenen Verlängerungsstudie. Alle Patienten waren homozygot für die F508del-Mutation. Zusätzlich zur Standardmedikation erhielten sie entweder Placebo oder einmal täglich 600 mg oder zweimal 400 mg Lumacaftor, jeweils plus zweimal 250 mg Ivacaftor. Primärer Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien war die absolute Veränderung des ppFEV1 (forciertes Einsekunden-Ausatemvolumen in Prozent vom Sollwert) vom Ausgangswert bis Woche 24.
Unter der Medikation verbesserte sich die Lungenfunktion, gemessen als ppFEV1, in beiden Studien statistisch signifikant. Der Effekt setzte schnell ein und war unabhängig von Alter, Schwere der Erkrankung und Geschlecht. Bei Studienende war der Anteil der Patienten ohne pulmonale Exazerbationen (akute Lungeninfektionen) bei den mit Verum behandelten Patienten signifikant höher als im Placebo-Arm. Die günstigen Effekte blieben in der offenen Verlängerungsstudie erhalten.
Hintergrundinfos
Cystische Fibrose (CF) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch defekte oder fehlende CFTR-Proteine infolge von Mutationen im CFTR-Gen verursacht wird. CFTR-Proteine formen einen Kanal in der Zellmembran, der entscheidend für den Wasser- und Salzhaushalt verschiedener Organe und Gewebe ist, zum Beispiel von Lunge, Pankreas oder Geschlechtsorganen.
Das CFTR-Gen wird aus zwei Allelen konstituiert. CF-Kinder haben ein defektes CFTR-Allel von jeweils einem Elternteil vererbt bekommen. Die Allele können entweder die gleiche Mutation haben, also homozygot für die F508del-Mutation sein (F508del/F508del), oder jedes Allel kann eine unterschiedliche Mutation tragen (Heterozygotie, zum Beispiel G551D/F508del). Bei CF-Patienten sind immer beide Allele betroffen (rezessive Erkrankung).
Besonderheiten
Orkambi ist bei Temperaturen nicht über 30 °C zu lagern.
Orkambi ist verschreibungspflichtig.