诺华新型靶向抗癌药ZYKADIA 150MG Hartkapseln(CERITINIB)-在欧洲获批准推荐，为新代治疗小细胞肺癌的口服胶囊。
商品名称：Zykadia Hartkapseln
通用名称：ceritinib
中文名称：色瑞替尼胶囊
曾用名称：LDK378
生产厂家：诺华制药
适应证和用途
Zykadia是一种激酶抑制剂适用为对克唑替尼[crizotinib]治疗后已进展或不能耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）-阳性转移非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。这个是一种是在根据肿瘤反应率和反应时间在加速批准下被批准的。尚未确定生存或疾病-相关症状改善。可能依验证性试验临床获益证实和描述情况而确定继续批准这个适应证。
剂量和给药方法
每天1次口服750mg。空腹给予Zykadia（即，不要餐后2小时内给予）。
剂型和规格
胶囊：150mg
警告和注意事项
⑴ 严重和持续胃肠道毒性：在38%患者由于发生腹泻，恶心，呕吐或腹痛调整剂量。如止抗吐药或止泻药无反应不给药，然后减低Zykadia剂量。
⑵ 肝毒性：Zykadia可能致肝毒性。至少每月监查肝实验室检验。不给药然后减低剂量，或永久终止Zykadia。
⑶ 间质性肺疾病（ILD）/肺炎：在4%患者中发生。在被诊断有治疗相关ILD/肺炎患者中永久终止Zykadia。
⑷QT间期延长：Zykadia可能致QTc间期延长。监视心电图和电解质in患者有充血性心脏衰竭，缓慢性心律失常，电解质异常，或患者正在用药物已知延长QTc间期。不给药然后减低剂量，或永久终止Zykadia。
⑸ 高血糖：Zykadia可能致高血糖。监视葡萄糖和如指示开始或优化抗高血糖药物。不给药然后减低剂量，或永久终止Zykadia。
⑹ 心动过缓：Zykadia可能致心动过缓。定期监视心率和血压。不给药然后减低剂量，或永久终止Zykadia。
⑺ 胚胎胎儿毒性：Zykadia可能致胎儿危害。忠告有生殖潜能女性对胎儿潜在风险。
不良反应
最常见不良反应（发生率至少25%）为腹泻，恶心，转氨酶升高，呕吐，腹痛，疲乏，食欲减退，和便秘。
药物相互作用
⑴ CYP3A抑制剂和诱导剂：避免Zykadia与强CYP3A抑制剂或诱导剂的同时使用。如不可避免同时使用某种强CYP3A抑制剂，减低Zykadia的剂量。
⑵ CYP3A和CYP2C9底物：避免Zykadia与有狭窄治疗指数的CYP3A或CYP2C9底物同时使用。
ZYKADIA(ceritinib Capsules)|Zykadia(Ceritinib Hard-gelatin Capsules)
Stoffgruppe：86 Zytostatika, andere antineoplastische Mittel und Protektiva
Wirkstoff：Ceritinib
Fertigarzneimittel：Zykadia®
Hersteller：Novartis
Markteinführung (D)：07/2015
Darreichungsform：150mg Hartkapseln
Indikationen
Zykadia darf zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem, ALK-positivem, nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) eingesetzt werden, wenn der Tyrosinkinase-Hemmer Crizotinib (Xalkori®) keine Wirkung (mehr) erzielt.
Wirkmechanismus
Ceritinib ist wie Crizotinib ein Tyrosin­kinase-Inhibitor. Beide Wirkstoffe hemmen das Enzym anaplastische Lymphom-Kinase (ALK). Diese Tyrosinkinase ist bei den betroffenen Lungenkrebspatienten überaktiv und sorgt für Wachstum und Vermehrung bestimmter Tumoren wie NSCLC. Etwa 2 bis 7 Prozent der nicht kleinzelligen Bronchialkarzinome sind aufgrund einer Mutation ALK-positiv, das heißt, sie zeigen eine verstärkte Aktivität dieses Enzyms. In vitro zeigte Ceritinib im Vergleich zu Crizotinib eine 20-fach stärkere ALK-Inhibition. Zudem scheinen Hirnmetastasen, die beim ALK-positiven NSCLC im fortgeschrittenen Stadium häufig sind, nicht ausreichend auf eine Crizotinib-Behandlung anzusprechen.
Anwendungsweise und -hinweise
Vor Beginn einer Therapie mit Zykadia muss zwingend der ALK-positive Status nachgewiesen werden. Die empfohlene Ceritinib-Dosis beträgt 750 mg einmal täglich. Sie sollte immer zur selben Zeit und auf nüchternen Magen eingenommen werden. Der Patient sollte zwei Stunden vor und nach der Einnahme nichts essen. Hintergrund ist, dass die Bioverfügbarkeit von Ceritinib in Abhängigkeit vom Fettgehalt der Mahlzeit zunimmt. Des Weiteren sollte der Patient darauf hingewiesen werden, Grapefruits und Grapefruitsaft zu meiden. Auch hier kann infolge der Hemmung von CYP3A4 in der Darmwand die Bioverfügbarkeit von Ceritinib erhöht werden. Zudem sollte der Patient darüber informiert werden, dass unter der Therapie Müdigkeit und Sehstörungen auftreten können und beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten ist. Frauen sollten darauf hingewiesen werden, dass die Wirksamkeit von oralen Kontra­zeptiva eingeschränkt sein kann.
Hat der Patient die Einnahme vergessen, sollte er sie nur nachholen, wenn die nächste Dosis nicht innerhalb der nächsten zwölf Stunden fällig ist. In den klinischen Studien benötigte etwa die Hälfte der Patienten aufgrund von Nebenwirkungen eine Dosisanpassung. Diese sollte in Schritten von jeweils 150 mg täglich erfolgen. Bei Patienten, die 300 mg täglich nicht tolerieren, ist die Therapie dauerhaft abzusetzen. Ansonsten wird die Behandlung solange fortgesetzt, bis sich kein klinischer Nutzen mehr einstellt.
Keine Dosisanpassung ist erforderlich bei Patienten, deren Nierenfunktion leicht bis mäßig eingeschränkt ist. Gleiches gilt für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung.
wichtige Wechselwirkungen
Unter Ceritinib gibt es zahlreiche Wechselwirkungen zu beachten. Die gleichzeitige Einnahme mit starken CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden. Lässt sich dies nicht realisieren, ist die Dosis um etwa ein Drittel zu reduzieren. Dabei ist auf das nächste Vielfache einer Dosis von 150 mg zu runden. Nach Absetzen des starken CYP3A4-Inhibitors ist wieder die ursprüngliche Ceritinib-Dosis einzunehmen. Ceritinib ist ein Substrat des Effluxtransporters P-Glyko­protein (P-GP). Daher ist bei der gleichzeitigen Anwendung mit P-GP-Inhibitoren Vorsicht geboten, da die Ceritinib-Konzentration steigt.
Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Induktoren führt zu einer Senkung der Ceritinib-Plasmakonzentration und sollte daher vermieden werden. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Einnahme mit P-GP-Induktoren.
Magensäureblocker können die Löslichkeit von Ceritinib beeinflussen und seine Bioverfügbarkeit reduzieren, da Ceritinib mit steigendem pH-Wert schlechter löslich ist.
Die gleichzeitige Anwendung von Ceritinib mit Substraten von CYP3A und von CYP2C9 mit enger therapeutischer Breite sollte vermieden werden. In-vitro-Daten zufolge hemmt Ceritinib in klinisch relevanten Konzentrationen auch CYP2A6 und CYP2E1. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ceritinib mit Substraten dieser Enzyme ist Vorsicht geboten; die Patienten sind sorgfältig auf Nebenwirkungen zu überwachen.
In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Ceritinib in klinisch relevanten Konzentrationen das intestinale P-GP und BCRP hemmt. Deshalb kann Ceritinib die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln, die durch diese Proteine transportiert werden, erhöhen.
Nebenwirkungen
Sehr häufig traten in den Studien zu Ceritinib Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen auf. Rund 12 Prozent der Patienten waren davon mit dem Schweregrad 3 bis 4 betroffen. Sie sollten überwacht und mit Antidiarrhoika, Antiemetika oder Flüssigkeitsersatz behandelt werden.
Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen zählen ferner chronische Müdigkeit (Fatigue), pathologische Leberwerte, Bauchschmerzen, verminderter Appetit, Obstipation, Hautausschlag, pathologische Nierenwerte, Sodbrennen und Anämie. Unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 bis 4 (bei mehr als 5 Prozent) waren patholo­gische Leberwerte, Fatigue, Durchfall, Übelkeit und Hyperglykämie.
Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen
Nicht empfohlen wird Ceritinib bei starker Nierenfunktionsstörung und bei mäßig bis stark eingeschränkter Leberfunktion. Letzteres ist der Tatsache geschuldet, dass bei etwa einem Viertel der Patienten unter der Behandlung ein Anstieg der Transaminasen auf Grad 3 oder 4 beobachtet wurde. Die Mehrzahl der Fälle war durch ein Unterbrechen oder eine Dosisreduktion handhabbar. Zur Überwachung sollten vor Behandlungsbeginn sowie alle zwei Wochen im ersten Monat und danach monatlich Leberfunktionstests durchgeführt werden. Wird ein Anstieg der Transaminasen festgestellt, sollte das Intervall verkürzt werden. Zudem sollten die Patienten auf Anzeichen einer Pneumonitis überwacht werden, da in den Studien Fälle von schwerer, lebensbedrohlicher oder teils tödlich verlaufender interstitieller Lungen­erkrankung auftraten.
Bei mit Ceritinib behandelten Pa­tienten wurde eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet. Daher wird der neue Arzneistoff nicht empfohlen für Patienten mit einem angeborenen Long-QT-Syndrom oder bei denjenigen, die Arzneimittel einnehmen, die das QT-Intervall verlängern. Besondere Sorgfalt ist geboten, wenn Ceritinib Patienten gegeben wird, bei denen ein erhöhtes Risiko für Torsade de Pointes während der Behandlung mit einem das QTc-Intervall verlängernden Arzneimittel besteht.
Bei knapp 2 Prozent der Patienten wurden asymptomatische Bradykardien (weniger als 60 Schläge pro Minute) beobachtet. Herzfrequenz und Blutdruck sind daher regelmäßig zu kontrollieren. Je nach Schwere der Brady­kardie, muss die Medikation unterbrochen oder abgesetzt werden. Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Bradykardien verursachen, ist zu vermeiden. Dazu zählen zum Beispiel Betablocker, manche Calciumantagonisten, Clonidin und Digoxin.
Da unter der Therapie Hyperglyk­ämien beobachtet wurden, muss vor Behandlungsbeginn der Nüchternblutzucker kontrolliert werden. Ein erhöhtes Risiko wurde für Diabetiker und/oder bei gleichzeitiger Anwendung mit Stero­iden ermittelt. Gegebenenfalls muss eine antihyperglykämische Medikation eingeleitet werden und eine regel­mäßige Kontrolle der Werte stattfinden.
Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.
Studien
Die Zulassung von Zykadia basiert auf den offenen einarmigen Studien ASCEND-1 und ASCEND-2. Vergleichbare Wirksamkeitsdaten randomisierter klinischer Studien sind nicht verfügbar. Primärer Endpunkt beider Studien war die Gesamtansprechrate, definiert als komplettes Ansprechen oder partielles Ansprechen bei Patienten, die mit 750 mg Ceritinib behandelt worden waren. Weitere Endpunkte umfassten die Dauer des Ansprechens, das progressionsfreie Überleben sowie das Gesamtüberleben.
ASCEND-1 ist eine Phase-I-Studie, in der unter anderem eine Dosiseskalations- und Extensionsphase bis zur empfohlenen Dosierung von 750 mg untersucht wurden. Die Studie umfasste insgesamt 246 ALK-positive NSCLC-Patienten. 163 hatten vorher eine Behandlung mit einem ALK-Inhibitor erhalten, bei 83 Patienten war das nicht der Fall. Mit der Ceritinib-Behandlung konnte bei 56,4 Prozent der Crizotinib-vorbehandelten Patienten eine erneute Remission erzielt werden. Die Ansprechdauer betrug 8,3 Monate, das progressionsfreie Überleben 6,9 Monate.
An der Phase-II-Studie ASCEND-2 nahmen 140 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positivem NSCLC teil, die zuvor ein bis drei Zyklen Chemotherapie erhalten hatten, gefolgt von einer Behandlung mit Crizotinib, unter der es dann zu einem Fortschreiten der Erkrankung gekommen war. Unter Ceritinib erreichten 37,1 Prozent der Patienten eine Remission. Die Ansprechdauer betrug 9,2 Monate, das progressionsfreie Überleben 5,7 Monate.
In den ASCEND-1- und ASCEND-2- Studien wiesen 60,1 beziehungsweise 71,4 Prozent der Patienten bereits zu Behandlungsbeginn Metastasen im Gehirn auf. Auch diese Patienten sprachen auf die Behandlung an; die Daten zur Wirksamkeit waren mit denen der gesamten Studienpopulation vergleichbar.
Besonderheiten
Bei der Lagerung von Zykadia sind keine besonderen Bedingungen einzuhalten.
Zykadia ist verschreibungspflichtig.
weitere Hinweise
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und bis zu drei Monate nach Abschluss der Behandlung mit Ceritinib eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Ceritinib darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass der klinische Zustand der Frau eine Therapie erforderlich macht. Es ist nicht bekannt, ob Ceritinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Daher ist darüber zu entscheiden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Ceritinib zu unterbrechen sind. 

诺华抗癌药Zykadia进入ALK阳性肺癌一线治疗
2017年5月20日，瑞士制药巨头诺华（Novartis）新型靶向抗癌药Zykadia（ceritinib）近日在欧盟监管方面传来喜讯。欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已发布积极意见，推荐批准扩大Zykadia的适用人群，用于间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。如果获批，Zykadia将为既往未接受治疗（初治）和新确诊为ALK阳性晚期NSCLC患者提供一个重要的一线治疗选择，同时也意味着辉瑞在ALK阳性NSCLC一线治疗领域一家独大的局面宣告瓦解。
Zykadia是一种口服、选择性间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂。在肺癌的临床治疗中，ALK是一个重要的治疗靶标。ALK基因能够与其他基因融合，表达一种异常的融合蛋白，促进癌细胞的形成和生长。在美国和欧盟，Zykadia已分别于2014年和2015年获批，用于之前接受辉瑞靶向抗癌药Xalkori（crizotinib，克唑替尼）治疗后病情进展的ALK阳性NSCLC成人患者的二线治疗。Xalkori是由辉瑞研发的全球首个ALK靶向治疗药物，该药的上市极大地改变了晚期ALK+NSCLC患者的临床治疗，但病情恶化往往不可避免，当肿瘤对Xalkori无响应后，患者鲜有治疗方案，Zykadia为这类患者提供了一种重要的二线治疗选择。此次批准，也使Zykadia成为美国和欧洲既往接受Xalkori治疗失败的ALK+NSCLC患者群体的首个二线治疗方案。
CHMP推荐批准Zykadia用于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗，是基于III期临床研究ASCEND-4的积极顶线数据。该研究是一项开放标签、随机、主动控制、多中心研究，在既往未接受治疗（初治）的ALK阳性晚期（IIIB期或IV期）非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展，评估了Zykadia一线治疗的疗效和安全性。数据显示，与标准的一线培美曲赛+铂类化疗与培美曲赛维持治疗相比，Zykadia用于一线治疗使无进展生存期（PFS）实现了临床意义的显著延长（中位PFS：16.6个月[95%CI:12.6,27.2] vs 8.1个月[95%CI:5.8,11.1]）、疾病进展风险显著降低45%（HR=0.55，95%CI:0.42-0.73，P＜0.001），达到了研究的主要终点。
此外，在筛查时无脑转移的患者中，Zykadia治疗的中位无进展生存期（PFS）为26.3个月（95% CI: 15.4, 27.7），标准化疗为8.3个月（95% CI: 6.0, 13.7）；在筛查时存在脑转移的患者中，Zykadia治疗的中位无进展生存期（PFS）为10.7个月（95% CI: 8.1, 16.4），标准化疗为6.7个月（95% CI:4.1,10.6）。在总的治疗群体中，Zykadia治疗的总缓解率（ORR）为72.5%(95% CI: 65.5, 78.7)，标准化疗为26.7%。该研究中，存在脑转移的患者中，59%之前未接受脑部放疗，在该患者群体中，Zykadia治疗的颅内总缓解率（IORR）为72.7%（95% CI: 49.8, 89.3），标准化疗为27.3%（95% CI: 10.7, 50.2）。
在全球范围内，肺癌是癌症死亡的主要病因之一，据估计每年有180万人确诊肺癌。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见类型，约占所有病例的85-90%，其中2-7%病例由ALK基因重排驱动，导致癌细胞加速生长。
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产地国家：德国
原产地英文商品名:
ZYKADIA Hartkapseln 150mg/capsule 150capsules/box
原产地英文药品名:
ceritinib
中文参考商品译名:
Zykadia硬明胶胶囊 150毫克/胶囊 150胶囊/盒
中文参考药品译名:
色瑞替尼 
生产厂家中文参考译名:
诺华制药
生产厂家英文名:
Novartis