2018年10月23日,瑞士制药巨头诺华（Novartis）近日在德国慕尼黑举行的2018年欧洲肿瘤医学协会会议（ESMO2018）上公布了靶向组合疗法Tafinlar+Mekinist治疗黑色素瘤III期临床研究COMBI-AD的更新数据。在美国方面，该组合疗法于今年4月底获FDA批准，成为BRAF V600E/K突变阳性黑色素瘤术后治疗表现出显著临床受益的首个口服靶向组合疗法。
  COMBI-AD研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共入组了870例已完成手术完全切除且未接受抗癌治疗的III阶段BRAF V600E/K突变阳性黑色素瘤患者，评估了Tafinlar（150mg BID）+Mekinist（2mg QD）组合疗法（n=438）或相应的安慰剂（n=432）用于术后辅助治疗的疗效和安全性。
  在最初的分析中，中位随访2.8年的数据显示，该研究达到了改善无复发生存（RFS）的主要终点。具体数据为：与安慰剂组相比，联合治疗组疾病复发或死亡风险显著降低53%（HR:0.47[95%CI:0.39-0.58]；中位RFS：未达到 vs 16.6个月；p＜0.001）；安慰剂组3年无复发生存率为39%，联合治疗组为58%。值得一提的是，联合治疗在横跨所有患者亚组均表现出了RFS治疗受益，包括阶段IIIA、IIIB、IIIC黑色素瘤患者亚组。此外，联合治疗组在关键次要终点OS方面也表现出改善（HR=0.57[95%CI:0.42-0.79]，p=0.0006，该值并没有达到预定义的中期分析边界p=0.000019的统计学意义）。
  在最初的分析中，联合治疗在其他次要终点也表现出临床意义的改善，包括无远处转移存活率（DMFS：HR=0.51[95%CI:0.40-0.65]）和无复发生存率（FFR：HR=0.47[95%CI:0.39-0.57]）。在另一项单独分析中，联合治疗也证明了治疗受益，并于基线因素如疾病阶段、淋巴结转移负担和溃疡无关。
  此次会上公布的数据，联合治疗组中位随访时间44个月，安慰剂组42个月；联合治疗组3年、4年无复发生存率分别为59%（95%CI:55%-64%）和54%（95%CI:49%-59%），安慰剂组分别为40%（95%CI:35%-45%）和38%（95%CI:34%-44%）（HR=0.49[95%CI:0.40-0.59]）。联合治疗在横跨所有患者亚组均表现出了无复发生存受益，包括阶段IIIA、IIIB、IIIC黑色素瘤患者亚组。此外，联合治疗组估计的1年、2年、3年、4年RFS始终高于安慰剂组（1年：88% vs 56%；2年：67% vs 44%；3年：59% vs 40%；4年：54% vs 38%）。此外，联合治疗组次要终点无远处转移生存率也有改善（HR=0.53[95%CI:0.42-0.67]），此次分析没有进行新的安全性分析。
  据估计，全球每年确诊大约20万例黑色素瘤新病例，其中大约一半携带BRAF突变。III期黑色素瘤在手术切除后，由于癌细胞可能仍在体内残留，因此患者术后存在很高的复发风险。对高危黑色素瘤患者给予辅助治疗，可以帮助降低病情复发的风险。
  Tafinlar和Mekinist分别靶向RAS/RAF/MEK/ERK信号级联通路中的丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员BRAF和MEK1/2，该信号通路的异常激活被认为在NSCLC、黑色素瘤及其他类型癌症的发病中发挥了重要作用。
  在美国，该组合已获批用于BRAF V600E/K突变阳性黑色素瘤术后辅助治疗以及BRAF V600E突变阳性NSCLC的治疗。此外，Tafinlar和Mekinist也已获全球60多个国家批准，分别作为单药疗法用于不可切除性或转移性BRAF V600突变阳性黑色素瘤的治疗。
  今年6月底，Array BioPharma公司的靶向组合疗法Braftovi（binimetinib，一种MEK抑制剂）+Mektovi（encorafenib，一种BRAF抑制剂）获美国FDA批准，BRAF V600E/K突变阳性不可切除性或转移性黑色素瘤患者的治疗。业界认为，该方案上市后，将在晚期BRAF突变黑色素瘤细分市场，主要针对诺华的Tafinlar+Mekinist方案展开竞争。华尔街知名投行Jefferies认为，在这一细分市场，Braftovi+Mektovi组合方案可以比诺华的组合方案做的更好。