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盘点2013年美国FDA批准的27个上市新药
美国FDA在2013年批准的27个新药汇总 1. Nesina：苯甲酸阿格列汀片 二肽基肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase 4，DPP-4）是九十年代末至二十一世纪初最热门的靶点之一。选择性地抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，GIP）的水平，从而达到降糖效果。虽然DPP4抑制剂在动物模型的疗效一般，但诺华首次把Vidagliptin推向临床，并显示较好疗效，立即引来无数跟随者。DPP4抑制剂可能是过去十年最受药厂青睐的me-too项目，至少有包括恒瑞的瑞格列汀在内的18个DPP4抑制剂获得药监部门的临床批件。 上市的DPP4抑制剂有西他列汀（sitagliptin, Januvia, 2006，默克）、Vildagliptin（欧共体2007，诺华）、Saxagliptin（2009，Onglyza）、Linagliptin（2001，礼来和BI）、Anagliptin（日本2012，三和）、和Aligoliptin（2013，武田）。据说默克在2001年才开始DPP4项目，但后来居上并于2006首次在美国上市，堪称me-too药研发的典范。Sitagliptin在2012年的全球销售额高达57亿美元（含Janumet联合用药）。 Nesina 是阿格列汀的单方制剂，于2010 年4月获得日本卫生劳动福利部批准，2010 年6 月在日本上市。武田公司早在2007年就提请美国FDA 审批，但由于该药可能增加心脏和其他器官病变的风险而被否决。随后阿格列汀的申报一波三折终于在今年一月份被FDA放行。即使如此，FDA 还要求针对Nesina 开展包括心血管结局试验、肝脏异常监测、胰腺炎和超敏反应的风险等多项上市后研究。阿格列汀（alogliptin）是Takeda研发的新 型DPP-4抑制剂，用于治疗II型糖尿病，已获得FDA批准的同类药物还有西他列汀（sitagliptin, Januvia）、 沙格列汀（saxagliptin）、 利拉利汀（Linagliptin），另外维格列汀（vildagliptin）已在欧洲上市。此外，FDA还一同批准了两个含阿格列汀的复方制剂，即 Oseni（阿格列汀/吡格列酮）和Kazano（阿格列汀/二甲双胍）。在14项涉及8500名II型糖尿病患者的临床试验中，相比于安慰 剂，Nesina能额外降低糖化血红蛋白（HbA1c）0.4%-0.6%。在4项涉及2500名II型糖尿病患者的临床试验中，相比于二甲双 胍，Kazano能额外降低HbA1c 0.5%。在4项涉及1500名II型糖尿病患者的临床试验中，相比于吡格列酮，Kazano能额外降低HbA1c 0.4%-0.6%。 2. Kynamro：米泊美生钠注射液 米 泊美生（mipomersen）是Genzyme研发的一种合成的硫代磷酸寡核苷酸，被FDA批准用于治疗纯合子型家族性高胆固醇血症 （homozygous familial hypercholesterolemia，FoFH）。作为反义核酸类药物，米泊美生通过与Apo B-100蛋白mRNA的编码区互补配对，抑制Apo B-100蛋白（LDL和VLDL的主要载脂蛋白）的翻译合成，降低FoFH患者的LDL-C、TC、Non-HDL-C水平。在为期26周涉及56名 FoFH的多国随机对照试验中，治疗组平均LDL-C、TC、Apo B、Non-HDL-C、TG水平分别降低25、21、27、25、18 mg/dL，平均HDL-C水平增加15，而安慰剂组各项指标变化均在5 mg/dL以内。值得注意的是，该药说明书中有一黑框警告，须警惕肝毒性。 Kynamro（米 泊美生, 通用名：Mipomersen）是继眼药Formivisen之后第二个上市的反义寡核苷酸，用于治疗一种罕见的纯合家族高血脂症（HoFH），作为降脂药物和饮食的辅助药物，以降低低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。大多数包括酶抑制剂、受体激动剂或拮抗剂等小分子药物都是在蛋白水平调控生物通路。反译RNA是上个世纪末兴起的技术，针对一些不容易在蛋白水平调控的靶点，在其上游RNA水平调控生物途径。虽然这个技术理论上很吸引人，但实际上比如稳定性较差等困难很多，尤其是做成口服制剂非常难，选择性也不像原来预计的那么好。之前在1998年上市后又因患者太少而退市的只有治疗眼病的Formivisen。后来出现的siRNA更使反译RNA黯然无光，但二者现在都是更广泛地用于动物的靶标验证工作，其成药的难度远大于原来人们的想象。虽然Mipomerson批准的适应症很小，而且是注射剂，但这也是反译RNA甚至所有非蛋白水平药物的一个里程碑，为以后所谓nondruggable靶点的小分子药物开发提供一个另类选择。目前在三期临床的反义RNA项目还有Aganirsen（IRS1抑制剂，Gene Signal）、Belagenpumatucel-L（TGFB2抑制剂，NovaRx）、Drisapersen（DMD调节剂，葛兰素史克）、Custirsen（CLU抑制剂，OncoGenex）、Kappaproct（NFKB1抑制剂，InDex）、Trabedersen（TNFSF13抑制剂，Antisense Pharma）以及Alicaforsen（ICAM1抑制剂，Atlantic Healthcare）。 拒初步统计，从开始反义RNA技术平台的开发一直到mipomersen的上市，总共花了23年的时间和30亿美元的投资，这个数字看起来很大，实际上还远远小于开发单克隆抗体300亿美元的总投资，以及30年的时间。希望在不久的将来三代反义RNA将带来更大的商业成功。 3. Pomalyst：泊马度胺胶囊 泊 马度胺（通用名：pomalidomide）由美国塞尔基因（Celgene）开发, 是继沙利度胺（thalidomide）、来那度胺（lenalidomide）后的第三个度胺类药物，美国FDA在2013年2月8日批准Pomalyst作为孤儿药用于治疗之前至少接受两种药物治疗（包括来那度胺和硼替佐米）60天内无应答并有进展的多发性骨髓瘤（MM）。如同2012年的Kyprolis（卡非佐米），Pomalyst也是经FDA加速批准程 序上市，批准依据是一项II期临床研究结果。在这一多中心随机开放标签临床试验中，221名其他药物无效的复发性或难治性多发性骨髓瘤患者被随机分成两 组，其中一组单独使用Pomalyst，另一组使用Pomalyst和低剂量地塞米松，单独使用Pomalyst组的客观应答率（objective response rate， ORR）为7.4%，联合使用Pomalyst和低剂量地塞米松组的客观应答率为29.2 %，中位缓解时间为7.4个月。Pomalyst的副作用较多，药品说明书中有黑框警告，警惕胚胎-胎儿毒性、血液毒性、神经系统毒性以及第二原发性恶性 肿瘤风险。 4. Kadcyla：ado-trastuzumab emtansine粉针剂 ado-trastuzumab emtansine别名T-DM1，是继Adcetris（brentuximab vedotin）之后第二个被FDA批准上市的新一代抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC），用于治疗晚期HER2阳性乳腺癌。近年HER2阳性乳腺癌药物研究取得了较大进展，已上市曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗等靶向药物，除拉帕 替尼由GlaxoSmithKline研发外，另三个新药均在Genentech旗下。T-DM1由曲妥珠单抗、DM1和连接子三部分组成，曲妥珠单抗能 够靶向HER2的胞外部分，DM1是美坦辛（maytansine）衍生物，能够与微管长春花位点结合，抑制微管蛋白聚集。在一项多中心随机开放标签临床 试验中，991名患者被分成两组，一组接受Kadcyla治疗，另一组联合拉帕替尼和卡培他滨治疗，结果显示Kadcyla组的中位无进展生存期 （progression-free survival）为9.6个月，中位总生存期（overall survival）为30.9个月，而拉帕替尼和卡培他滨治疗组的中位无进展生存期为6.4个月，中位总生存期为25.1个月。Kadcyla的药品说明 书中有黑框警告，提示肝毒性、心脏毒性、胚胎-胎儿毒性，另外还存在肺毒性、神经毒性等不良反应。 5. Osphena：奥培米芬片 Osphena（奥培米芬, 通用名：Ospemifene）是托瑞米芬的活性代谢产物之一，也是新型选择性雌激素受体调节剂，既具有雌激素作用，也具有抗雌激素作用，是到目前为止FDA唯一批准的口服或阴道外用雌激素代用品，用于治疗因绝经而引起的性交疼痛。Osphena是一种非甾体的，组织选择性的雌激素激动剂或拮抗剂，也就是说对一部分组织的受体起拮抗作用而又能激活另一些组织的雌激素受体。性交疼痛与绝经期雌激素水平下降有关。雌激素减少能够使阴道组织变薄、干燥和更加脆弱，导致性交时疼痛。美国FDA对Osphena疗效和安全性的评价主要基于三个，总计有1889名外阴和阴道萎缩的症状的绝经后妇女参加的临床实验：经过12周的治疗，使用Osphena不仅显著减轻绝经妇女的性交疼痛，而且明显改善了包括表皮细胞、副基底层细胞以及阴道的pH值等因绝经引起的阴道物理变化。盐野义制药公司在2010年从QuatRx制药公司收购了Osphena的全球销售权。 6. Lymphoseek：technetium Tc 99m tilmanocept注射剂 Lymphoseek注射液（通用名：Technetium Tc-99m tilmanocept）是一种放射性诊断显影剂，用于患有乳腺癌或黑色素瘤且正在接受肿瘤引流区域淋巴结手术治疗患者的淋巴结定位。淋巴结过滤流向身体组织的淋巴液。淋巴液可能含癌细胞，尤其是引流区域的淋巴液含有肿瘤细胞的风险更高。该药是一种合成的大分子，含有多个甘露糖和二乙烯三胺五醋酸片段，甘露糖可以 识别甘露糖受体，起定位作用，二乙烯三胺五醋酸可以螯合99mTc，起放射显影作用。该药通过淋巴网状内皮细胞表面甘露糖受体（CD206）特异性结合， 精确定位原发肿瘤发生转移的前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）。通过手术清扫及探查引流肿瘤部位淋巴液的淋巴结，医生或可判断癌症是否扩散。Lymphoseek是继硫胶体（sulfur colloid）和异硫蓝（isosulfan blue）之后30多年来首个获准用于淋巴结定位的新药。在一项头对头比较Lymphoseek和硫胶体或异硫蓝的临床实验中，Lymphoseek在乳腺癌定位淋巴结及鉴定每位患者淋巴结数量等关键指标上，都具有明显优势。Lymphoseek由只有26年历史和四十余名员工的Navidea生物制药公司研发。该公司虽小，但是专注于医学成像和成像相关平台技术，Lymphoseek是FDA批准的该公司的第一个新药。 7. Dotarem：钆特酸葡胺注射剂 钆特酸葡胺（gadoterate meglumine）是FDA批准的第7个含钆造影剂，用于成人与大于2岁儿科患者的脑部(颅内)、脊柱及相关组织核磁共振成像(MRI)，以检测和显现血脑屏障受破坏和(或)异常血管分布的区域。），前6个同类药物分别是Magnevist、 Prohance、Omniscan、Optimark、Multihance、Gadavist。在一项多中心临床试验中，共364名成人和38名儿童 参与，钆喷酸葡胺（gadopentetate dimeglumine）作阳性对照，最终证明Dotarem有助于核磁共振成像。所有含钆造影剂说明书中都有肾源性系统性纤维化 （nephrogenic systemic fibrosis，NSF）风险的黑框警告，Dotarem也不例外。 8. Tecfidera：富马酸二甲酯缓释胶囊 2013年3月百健艾迪(Biogen Idec)的重磅口服抗MS药无富马酸二甲酯（Tecfidera)获得FDA批准，用于治疗成人复发型多发硬化症。Tecfidera成功获批的消息以公布，其公司股价上涨3.2%，创下自1991年9月IPO以来最高收盘记录。有机构预测，到2017年Tecfidera将为公司每年贡献32.5亿美元。 虽然确切的分子机制还不是很清楚，甚至很难想象这么简单的分子结构能起多大作用，但有证据 表明富 马酸二甲酯（dimethyl fumarate,别名BG-12,Tecfidera)能够抑制核转录因子-κB（NF-κB）的活性，激活体内已知的具有防止神经细胞损伤和出现炎症的Nrf2-ARE 抗氧化信号通道，抵抗活性氧对细胞的损害。在一项为期两年的安慰剂对照研究试验中，Tecfidera明显降低多发性硬化症复发患者的比例（49%）,使 年化复发率降低53%，使12周明确残疾进展减少38%。在今年3月27日，Tecfidera已被美国FDA批准，成为复发型多发性硬化症(MS)的一 线口服治疗药物，也是超过100亿美元多发性硬化症医药市场诺华的芬戈莫德以及赛诺菲的特立氟胺的强劲竞争对手。 9. Invokana：卡格列净片 强生旗下Janssen的Invokana（卡格列净, 通用名：canagliflozin）是在美 国批准的第一个钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，用于治疗II型糖尿病。SGLT一种葡萄糖转运蛋白，有两种亚型即 SGLT1和SGLT2，分别分布于小肠粘膜和肾小管，能够将葡萄糖转运进血液。卡格列净能抑制SLCT2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而 随尿液排出，从而降低血糖浓度。该药最初由日本三菱旗下的田边三菱制药（Mitsubishi Tanabe Pharma）研发，后转让给Janssen公司。与传统糖尿病治疗药物的补充和诱导胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗、促进葡萄糖利用等机制不同，SGLT2 抑制剂通过抑制葡萄糖在肾脏近曲小管的重吸收，从尿中排出体内多余的葡萄糖。结构上大部分SGLT2的抑制剂，包括去年11月在欧共体上市的 Forxiga（通用名：dapagliflozin，百时美施贵宝/阿斯利康）和empagliflozin（BI/礼来），是糖类的C-芳基、O-芳 基、S-糖苷以及N-糖苷的衍生物，因为良好的血糖控制和减肥效果导致SGLT2抑制剂处于研发热点。尽管如此，很多内分泌学家对SGLT2抑制剂的广泛 使用还持保留态度，在更多的数据证明其药效和安全性之前，该类药物在很大程度上只能是继胰岛素、DPP4抑制剂等之后充当三线糖尿病用药。SGLT2抑制 剂的优势和缺点并存，进一步的临床研究以衡量这类药物的减肥、降血压等优势，相比增加外阴和尿道感染、脱水、高钾血症以及轻微的致癌等风险是SGLT2抑 制剂商业成功的关键。Invokana在2013年的销售额估计7千万美元，至2018年达到其8亿美元的销售峰值。 10. Breo Ellipta：糠酸氟替卡松/三苯乙酸维兰特罗吸入粉 Breo Ellipta是GlaxoSmithKline开发的一种复方口腔吸入粉剂，活性成分为氟替卡松（fluticasone）和维兰特罗 （vilanterol），今年5月10日，美国FDA 审批通过用于治疗慢性阻塞性肺病，包括慢性支气管炎和肺气肿，但不用于急性支气管痉挛和哮喘。氟替卡松是一种糖皮质激素，具有抗炎作 用，维兰特罗是一种长效肾上腺素β2受体激动剂，选择性与沙美特罗相似，能够舒张支气管平滑肌。8项共涉及7700名受试者的临床试验评价了Breo Ellipta的有效性和安全性，其中两项为期24周的验证性随机双盲对照试验中，共2254例COPD患者参与，以平均FFV1(weighted mean FEV1)和FEV1谷值(trough FEV1)为主要临床终点，结果显示相比于安慰剂，平均FFV1分别提升214ml、173ml，FEV1谷值分别提升144ml、115ml。该药说明 书中有一黑框警告，警惕维兰特罗引起的哮喘致死风险，另外肺炎和骨折风险也需要特别注意。 11. Xofigo：氯化镭-223注射液 氯 化镭-223（Radium Ra 223 dichloride）是Bayer开发的一种放疗药物，今年5月15日，美国FDA通过优先评审通道批准了拜耳公司的Xofigo（二氯化镭）注射剂，用于治疗晚期骨转移型去势抵抗前列腺癌（castration-resistant prostate cancer），但不用于转移至其他器官的前列腺癌。镭通过模拟钙离子，从而靶向骨组织，释放出高能量的α粒子，破坏双链DNA，杀死癌细胞。在随机双盲 安慰剂对照的III期临床中，809例患者按2:1随机分成Xofigo组和安慰剂组，所有患者给予最佳标准护理（best standard of care）。结果显示，Xofigo组中位生存期为14.9个月，安慰剂组为11.3个月。该药存在骨髓抑制的副作用，放疗后出现红细胞减少、淋巴细胞减 少、白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少等症状。Xofigo是2012年以来FDA批准的第二个抗前列腺癌药物，去年批准了恩杂鲁胺 （Enzalutamide），但目前前列腺癌的治疗药物仍极其有限。前列腺癌在美国的发病率很高，每年新增近24万患者（所有癌症中最高），每年死亡近 3万人（仅次于肺癌、乳腺癌、结直肠癌），中国发病率偏低。 12. Tafinlar：甲磺酸达拉非尼胶囊 葛兰素史克的Tafinlar（Dabrafenib）和 Mekinist（Trametinib）在今年5月29日同时得到美国FDA的批准，用于治疗转移性或不能行手术治疗的黑色素瘤病人。尽管 Tafinlar和Mekinist都是治疗黑色素瘤的新药，且都适用于治疗瘤组织内BRAF V600E基因突变的患者，但作用机理却稍有区别。Dabrafenib为BRAF抑制剂，和首个上市的BRAF抑制剂威罗菲尼（vemurafenib, Zelboraf，罗氏 公司）同属于一类药物。而Mekinist是细胞外信号调节激酶（MEK）抑制剂，能同时可逆地抑制MEK1和MEK2，调节MAPK/ERK信号通路。 单药使用时，Trametinib能使BRAF变异的晚期黑色素瘤患者的无进展生存期和标准疗法相比延长55%。当上述两种皮肤癌药物联合使用时，无进展 生存期的中位数能从dabrafenib单独用药的5.8个月延长至9.4个月。尤其令人惊讶的是，这两个药联合使用时还能降低单独用药时的副作用。十几 年以来MEK抑制剂的开发进展缓慢，选择性、生物利用度以及毒副作用一直是开发MEK抑制剂的主要障碍。Trametinib的上市是葛兰素史克药物化学 家十几年努力的回报，也是MEK抑制剂终于走向临床的开始，尤其是和其它MAPK信号通路内部或外部抗肿瘤制剂的联合用药更具市场开发潜力。 13. Mekinist：曲美替尼胶囊 曲 美替尼（trametinib）是GlaxoSmithKline开发的MEK抑制剂，制剂采用DMSO溶剂合物。该药与Tafinlar同时获得FDA 批准，用于治疗不可切除或已经转移的BRAF V600E或V600K基因突变型黑色素瘤，但不适用于之前已经接受BRAF抑制剂治疗的患者。在一项国际多中心、随机、开放标签、对照试验中，322例 BRAF V600E或V600K阳性黑色素瘤患者按2:1分成曲美替尼治疗组和常规化疗组。结果显示，曲美替尼治疗组中位无进展生存期为4.8个月，常规化疗组中 位无进展生存期为1.5个月。 14. Gilotrif：马来酸阿法替尼片 阿法替尼 （afatinib）是Boehringer Ingelheim开发的EGFR (ErbB1)、HER2 (ErbB2)不可逆共价抑制剂，继吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼后FDA批准的第四个EGFR抑制剂，国内的厄洛替尼类似物埃克替尼也已经上市。阿法替 尼被FDA批准，作为一线药物，治疗EGFR Del19或L858R突变型非小细胞肺癌。一项多中心、随机、开放标签试验中，345例患者按2:1分成Gilotrif组和常规化疗组（培美曲唑+顺 铂），中位无进展生存期分别为11.1个月、6.9个月，总生存期分别为28.1个月、28.2个月。对264例患者的肿瘤样品进行了回顾分析，对于 Del19突变型，中位无进展生存期分别为13.7个月、5.6个月；对于L858R突变型，中位无进展生存期分别为10.8个月、8.1个月；对于其他 类型，中位无进展生存期分别为2.8个月、9.9个月。 15. Tivicay：dolutegravir片 Dolutegravir (度鲁特韦, Tivicay)是GlaxoSmithKline和Shionogi Pharma共同开发的抗艾滋病新药，也是继雷特格韦(raltegravir)、埃替格韦(elvitegravir)之后，FDA批准的第三个HIV 整合酶抑制剂。该药可用于12岁以上的青少年患者，也可用于雷特格韦、埃替格韦耐药型患者。在SPRING-2临床试验中，822例未经治疗的患者随机分 成Tivicay+Epzicom/Truvada组、raltegravir+Epzicom/Truvada组，以48周时HIV-1 RNA <50 copies/mL为临床终点，Tivicay+Epzicom/Truvada组略优于raltegravir+Epzicom/Truvada组 （88% vs 86%）。在SINGLE临床试验中，833例未经治疗的患者随机分成Tivicay+Epzicom组、Atripla组，以48周时HIV-1 RNA <50 copies/mL为临床终点，Tivicay+Epzicom组优于Atripla组（88% vs 81%）。在SAILING临床试验中，719例有抗逆转录治疗经历但未使用整合酶抑制剂的患者随机分成Tivicay+基础治疗组、 raltegravir+基础治疗组，以24周时HIV-1 RNA <50 copies/mL为临床终点，Tivicay组优于raltegravir组（79% vs 70%）。在VIKING-3临床试验中，183例raltegravir和/或elvitegravir耐药型患者，经Tivicay+基础治疗24周 时HIV-1 RNA <50 copies/mL达成率为63%。在IMPAACT P1093临床试验中，23例12-17岁的青少年患者，经Tivicay+基础治疗治疗24周时HIV-1 RNA <50 copies/mL达成率为70%。 16. Brintellix：vortioxetine片 Vortioxetine (沃替西汀) 是Takeda Pharma和Lundbeck共同开发的5-HT3、5-HT7、5-HT1D受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5- HT转运体抑制剂，被FDA批准用于重性抑郁障碍。四项临床研究中，均采用治疗8周时的Montgomery-?sberg抑郁评价量表 （Montgomery-?sberg Depression Rating Scale, MADRS）评分临床终点。Study 315（美国）中，安慰剂组（n=161）、15mg组（n=147）、20mg组（n=147）、60mg组（n=152）的MADRS分别降低 12.83、14.30、15.57、16.90；Study 13267A（欧洲/南非）中，15mg组（n=148）、20mg组（n=151）的MADRS在安慰剂（n=158）的基础上分别降低5.6、 7.1；Study 316中，20mg组（n=150）、安慰剂组（n=147）的MADRS分别降低14.41、10.77，10mg组（n=155）未达到显著差 异；Study 317中，安慰剂组（n=160）、10mg组（n=157）、15mg组（n=152）的MADRS分别降低12.87、13.66、13.36，均未 达到显著差异。 17. Duavee：共轭雌激素/巴多昔芬片 Duavee是 Pfizer开发的复方，含共轭雌激素（conjugated estrogens）、巴多昔芬（bazedoxifene）两种活性成分，用于治疗女性因绝经引起的中度至重度潮热（血管收缩），预防绝经后骨质疏松。 巴多昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂（同类药物还有雷洛昔芬、他莫昔芬、奥培米芬），在2009年经EMA批准上市，当时FDA担心安全性问题未批准该 药。临床试验中，318例潮热患者随机分成Duavee组、安慰剂组，经过12周治疗后，平均每日潮热频率分别减少7.6、4.9次，Duavee组的潮 热严重程度也显著降低。另一项临床试验评价了Duavee预防骨质疏松的有效性，3397例患者分成治疗组、安慰剂组，采用治疗2年后的腰椎骨密度为主要 临床终点，对于绝经1-5年的患者，治疗组骨密度增加1.72%，安慰剂组骨密度减少1.90%；对于绝经5年以上的患者，治疗组骨密度增加1.64%， 安慰剂组骨密度减少1.47%。 18. Adempas：利奥西呱片 利奥西呱 （riociguat, adempas)是Bayer开发的可溶性鸟苷酸环化酶激活剂，被FDA批准用于慢性血栓栓塞性肺动脉高压（Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension）和肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension）。临床试验中，261 例CTEPH患者分成riociguat和安慰剂组，以六分钟步行距离（six minute walk distance, 6MWD）为主要临床终点，经过16周的治疗后，riociguat组比安慰剂组的平均6MWD增加46米。443例PAH患者分成riociguat和 安慰剂组，经过12周的治疗后，riociguat组比安慰剂组的平均6MWD增加36米。黑框警告提示该药有胚胎毒性，妊娠患者禁用。 19. Opsumit：马西替坦片 马西替坦（macitentan, Opsumit）是继波生坦、安立生坦上市的第三个endothelin受体拮抗剂，用于治疗肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension）。临床试验中，742例PAH患者分成安慰剂组、3mg马西替坦macitentan组、10mg马西替坦组，以死亡或恶性事件（如房间隔造口术、 肺移植、六分钟步行距离下降15%）为主要临床终点，安慰剂组与10mg马西替坦组分别有46.4%、31.4%的患者达到主要临床终点，两组死亡人数分 别为17人、16人。黑框警告提示该药有胚胎毒性，妊娠患者禁用。 20. Vizamyl：flutemetamol F18注射剂 flutemetamol F18是FDA批准的第二个阿尔兹还默病诊断试剂，它是一种F18标记的硫磺素T类似物，能够被阿尔兹海默病患者大脑摄取、滞留，通过PET扫描显示淀粉 样蛋白斑。761例受试者的临床试验证明了Vizamyl的安全性。384例不同程度认知障碍患者的临床试验证明，PET扫描结果具有可重复性，经过训练 的观察员能够准确解读PET图像，部分结果经过尸检验证。 21. Gazyva：obinutuzumab注射剂 obinutuzumab 是Genentech开发的第二代anti-CD20单抗，被FDA批准联合苯丁酸氮芥治疗慢性淋巴细胞白血病，生存期上优于第一代的利妥昔单抗，针对惰 性非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤的III期临床研究正在进行。在III期临床试验中，356例患者分成obinutuzumab+苯丁酸氮芥组和单 用苯丁酸氮芥组，中位无进展生存期分别为23个月、11.1个月。 22. Aptiom：醋酸艾司利卡西平片 醋 酸艾司利卡西平 (Aptiom)是Sunovion Pharma开发的S-利卡西平醋酸酯前药，S-利卡西平是奥卡西平的主要活性代谢产物，能够阻断电压依赖性Na+通道，与奥卡西平相比，醋酸艾司利卡西平的耐受性更好。醋酸艾司利卡西平于2009年在欧洲上市，商品名为Zebinix，此次被FDA批准用于成人癫痫部分性发作。三项随机双盲III期临床 试验中，1049例患者分成400mg组、800mg组、1200mg组、安慰剂组，经过12周的维持治疗后，统计发作频率下降一半以上患者的比例，分别 为21%、34%、36%、19%。 23. Imbruvica：依鲁替尼胶囊 依鲁替尼 （ibrutinib, imbruvica）是Pharmacyclics/Johnson & Johnson共同开发的BTK抑制剂，此次经FDA突破性药物、优先审评、加速批准、孤儿药四重通道批准用于套细胞淋巴瘤。临床试验中，111例既往至 少接受过一项治疗的患者经依鲁替尼治疗后，总应答率为65.8%（完全应答17.1%+部分应答48.6%），中位持续应答时间为17.5个月。 24. Luzu：卢立康唑乳膏 卢 立康唑（luliconazole）是一种临床广泛使用的唑类抗真菌药物，通过抑制lanosterol demethylase而干扰ergosterol的合成，目前已在多个国家上市（国内商品名为路利特），此次被FDA批准用于红色毛癣菌、絮状表皮癣菌 等真菌感染引起的趾间型足癣、股癣、体癣。针对趾间型足癣两项随机双盲临床试验中，423例患者分成卢立康唑乳膏组、空白乳膏组，停药四周后完全治愈（临 床治愈+真菌学治愈）率分别为14-26%、2-3%。针对股癣的随机双盲临床试验中，256例患者分成卢立康唑乳膏组、空白乳膏组，停药四周后完全治愈 （临床治愈+真菌学治愈）率分别为35%、4%。 25. Olysio：simeprevir胶囊 Simeprevir (Olysio) 是Johnson & Johnson开发的NS3/4A蛋白酶抑制剂，经FDA优先审评程序批准用于HCV GT1感染。与2011年上市的Victrelis (boceprevir)、Incivek (telaprevir)一样，该药必须与聚乙二醇干扰素α、利巴韦林联用。临床试验中，对于既往未接受治疗的HCV GT1感染患者，simeprevir+聚乙二醇干扰素α+利巴韦林组（n=521）与安慰剂+聚乙二醇干扰素α+利巴韦林组（n=264）组的 SVR12应答率分别为80%、50%；对于既往干扰素治疗复发的HCV GT1感染患者，simeprevir+聚乙二醇干扰素α+利巴韦林组（n=260）与安慰剂+聚乙二醇干扰素α+利巴韦林组（n=130）组的 SVR12应答率分别为79%、37%。 26. Sovaldi：索非布韦片 索非布韦 （sofosbuvir, sovaldi）是Gilead Sciences研发的核苷类NS5B聚合酶抑制剂，被FDA批准用于HCV感染及HCV/HIV-1共同感染。对于GT2、GT3型HCV感染，单独口服索非布韦即可，不需与干扰素联用，因此是首个纯口服抗丙肝药物，但对于GT1、GT4型HCV感染，仍需要与聚乙二醇干扰素。 27. Anoro Ellipta：芜地溴铵/三苯乙酸维兰特罗吸入粉 Anoro Ellipta是GlaxoSmithKline开发的又一种复方口腔吸入粉剂，活性成分为芜地溴铵（umeclidinium）和维兰特罗 （vilanterol），用于治疗慢性阻塞性肺病，但不用于急性支气管痉挛、哮喘。芜地溴铵是一种长效胆碱受体拮抗剂（LAMA），维兰特罗是一种长效 肾上腺素β2受体激动剂(LABA)，二者都能够舒张支气管平滑肌，因此也是FDA批准的首个双支气管舒张药物组合。GlaxoSmithKline进行 了多项临床试验评价该药的有效性和安全性，其中一项关键的临床试验是Anoro Ellipta、芜地溴铵、维兰特罗、安慰剂对比试验，以第1秒用力呼气量（FEV1）为主要临床终点，相比于芜地溴铵、维兰特罗、安慰剂，Anoro Ellipta在FEV1上分别提升167 ml、52 ml、95 ml，说明Anoro Ellipta优于单用芜地溴铵或维兰特罗。与之前上市的Breo Ellipta一样，Anoro Ellipta说明书中有一黑框警告，警惕维兰特罗引起的哮喘致死风险。 最新更改日期：2014年12月12日 注：以上所有的产品本站均可为科研单位提供：QQ：2363244352 |
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