——白血病重磅新药Venclexta（venetoclax/ABT-199）被美国FDA批准上市
【英文商品名】Venclexta
【英文药品名】Venetoclax
【中文药品名】ABT-199
【生产厂家名】艾伯维
Venetoclax是AbbVie公司和Genentech公司合作研发的一个选择性的Bcl-2抑制剂，用于治疗慢性淋巴细胞白血病，非霍奇金淋巴瘤，小淋巴细胞淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤，多发性骨髓瘤等。最早于2011年进入临床，迄今为止共开展25项临床试验。复发或难治性慢性淋巴细胞白血病已进入III期临床研究。venetoclax单药治疗慢性淋巴细胞白血病的总有效率(ORR)为79%，完全响应率为22%，持续应答时间为20.5个月，完全应答的患者12个月后仍有91%未复发。venetoclax与Rituxan联用时，应答率为90%，完全应答率为30%
VENCLEXTA™(venetoclax)片，为口服使用
美国初次批准：2016
一般描述
Venetoclax是一种BCL-2蛋白选择性抑制剂。是淡黄至暗黄色固体有经验式C45H50ClN7O7S和分子量868.44，Venetoclax有非常低水溶性。Venetoclax在化学上被描述为4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide)和有以下化学结构：

为口服给药VENCLEXTA片被供应为淡黄或米色片含10，50，或100 mg venetoclax作为活性成分。每片还含以下无活性成分：共聚维酮，胶体二氧化硅，聚山梨醇80，硬脂酰富马酸钠，和磷酸氢钙。此外，10 mg和100 mg包衣片包括以下：氧化铁黄，聚乙烯醇，聚乙二醇，滑石，和二氧化钛。50 mg包衣片也包括以下：氧化铁黄，氧化铁红，氧化铁黑，聚乙烯醇，滑石，聚乙二醇和二氧化钛。每片一侧被凹陷有 “V”和另一侧相应于片强度的“10”，“50”或“100”。
作用机制
Venetoclax是BCL-2，一种抗凋亡蛋白的选择性和一种口服生物可利用小-分子抑制剂。曽证实在CLL细胞中BCL-2的过表达，它介导肿瘤细胞生存和被伴随对化疗抗力。Venetoclax通过与BCL-2蛋白直接结合帮助恢复凋亡过程，取代促凋亡蛋白像BIM，触发线粒体外膜通透化和半胱氨酸蛋白酶[caspases]的激活，在非临床研究中，venetoclax曽显示对过表达BCL-2肿瘤细胞细胞毒活性。
适应证和用途
VENCLEXTA是一种BCL-2抑制剂适用为有慢性淋巴细胞性白血病(CLL)通过一个FDA批准测试检测有17p缺失患者的治疗，患者曽接受至少一种以前治疗。
这个适应证是在加快批准下根据总体反应率批准的。继续批准这个适应证可能取决于在验证性试验中证实和临床获益的描述。
剂量和给药方法
⑴用VENCLEXTA在20mg每天1次共7天初始治疗，接着通过一个每周启动给药时间表至推荐的每天剂量400 mg。
⑵VENCLEXTA片应被与一个餐和水口服每天1次。不要不要咀嚼，压碎或破坏片。
⑶进行对肿瘤溶解综合证预防。
剂型和规格
片：10mg，50mg，100mg
禁忌证
禁忌VENCLEXTA与CYP3A的强抑制剂在初始和启动阶段时同时使用。
警告和注意事项
⑴ 肿瘤溶解综合证(TLS)：期望TLS：在所有患者评估风险。用抗-高尿酸血症药物预先给药和确保适当水化。
当总体风险增加应用更强措施(静脉水化，频繁监视，住院)。
⑵中性粒细胞减少：监视血细胞计数和感染的体征：处置如医学上适当。
⑶免疫接种：VENCLEXTA治疗前，期间，或后不要给予减毒活疫苗。
⑷胚胎-胎儿毒性：可能致胚胎-胎儿危害。忠告生殖潜能女性对胎儿潜在风险和治疗期间使用有效避孕。
不良反应
最常见不良反应(≥20%)为中性粒细胞减少，腹泻，恶心，贫血，上呼吸道感染，血小板减少,和疲乏。
报告怀疑不良反应，联系AbbVie公司电话1-800-633-9110或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
⑴避免VENCLEXTA与中度CYP3A抑制剂，强或中度CYP3A诱导剂，P-gp抑制剂，或狭窄治疗指数P-gp底物的同时使用。
⑵如必须使用一种中度CYP3A抑制剂或一种P-gp抑制剂，减低VENCLEXTA剂量至少50%。
⑶如启动阶段后必须使用一种强CYP3A抑制剂，减低VENCLEXTA剂量至少75%。
如必须使用一种狭窄治疗指数P-gp底物，它应在VENCLEXTA前至少6小时前使用。
特殊人群中使用
哺乳：终止哺乳喂养。

INDICATION AND IMPORTANT SAFETY INFORMATION
Indication
•VENCLEXTA is indicated for the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) with 17p deletion, as detected by an FDA-approved test, who have received at least one prior therapy
•This indication is approved under accelerated approval based on overall response rate. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in a confirmatory trial
Important Safety Information
Contraindication
•Concomitant use of VENCLEXTA with strong CYP3A inhibitors at initiation and during ramp-up phase is contraindicated
Tumor Lysis Syndrome
•Tumor lysis syndrome (TLS), including fatal events and renal failure requiring dialysis, has occurred in previously treated CLL patients with high tumor burden treated with VENCLEXTA
•VENCLEXTA poses a risk for TLS in the initial 5-week ramp-up phase. Changes in blood chemistries consistent with TLS that require prompt management can occur as early as 6 to 8 hours following the first dose of VENCLEXTA and at each dose increase
•Patients should be assessed for TLS risk, including evaluation of tumor burden and comorbidities, and should receive appropriate prophylaxis for TLS, including hydration and anti-hyperuricemics. Reduced renal function (CrCl <80 mL/min) further increases the risk. Monitor blood chemistries and manage abnormalities promptly. Interrupt dosing if needed. Employ more intensive measures (IV hydration, frequent monitoring, hospitalization) as overall risk increases
•Concomitant use of VENCLEXTA with strong or moderate CYP3A inhibitors and P-gp inhibitors may increase the risk of TLS at initiation and during the ramp-up phase, and may require dose adjustment due to increases in VENCLEXTA exposure
Neutropenia
•Grade 3 or 4 neutropenia occurred in 41% (98/240) of patients treated with VENCLEXTA. Monitor complete blood counts throughout treatment. Interrupt dosing or reduce dose for severe neutropenia
Immunization
•Do not administer live attenuated vaccines prior to, during, or after treatment with VENCLEXTA until B-cell recovery
Embryo-Fetal Toxicity
•VENCLEXTA may cause embryo-fetal harm when administered to a pregnant woman. Advise females of reproductive potential to avoid pregnancy during treatment
Adverse Reactions
•Serious adverse reactions were reported in 43.8% of patients. The most frequent serious adverse reactions (≥2%) were pneumonia, febrile neutropenia, pyrexia, autoimmune hemolytic anemia, anemia, and TLS
•The most common adverse reactions (≥20%) of any grade were neutropenia, diarrhea, nausea, anemia, upper respiratory tract infection, thrombocytopenia, and fatigue
Drug Interactions
•For patients who have completed the ramp-up phase and are on a steady daily dose of VENCLEXTA, reduce the dose by at least 75% when used concomitantly with strong CYP3A inhibitors
•Avoid concomitant use of moderate CYP3A inhibitors or P-gp inhibitors. If an inhibitor must be used, reduce the VENCLEXTA dose by at least 50%
•Patients should avoid grapefruit products, Seville oranges, and starfruit during treatment as they contain inhibitors of CYP3A
•Avoid concomitant use of strong or moderate CYP3A inducers
•Avoid concomitant use of narrow therapeutic index P-gp substrates. If these substrates must be used, they should be taken at least 6 hours before VENCLEXTA
•Monitor international normalized ratio (INR) closely in patients receiving warfarin
Please see full Prescribing Information.
美国FDA批准Venclexta用于治疗携带特定染色体异常的慢性淋巴细胞白血病患者
近日，美国FDA批准Venclexta (venetoclax)治疗携带17p缺失突变（del 17p）染色体异常以及之前已接受至少一种疗法的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）支持癌症细胞生长且在许多CLL患者中过度表达。Venclexta是FDA批准的首个BCL-2靶向抑制剂。
根据美国国立癌症研究的数据，CLL是最常见的成人白血病类型之一，每年大约有15000例新增确诊病例。CLL的特征是进展性异常淋巴细胞（一种白细胞类型）聚集。17p缺失的CLL患者缺乏可抑制癌症生长的染色体部分。大约有10%的未接受过治疗的CLL患者以及大约约20%的复发型CLL患者存在这种染色体异常。
FDA药品评价和研究中心血液和肿瘤产品办公室主任Richard Pazdur表示“现在，有了一种新型靶向制剂可抑制让肿瘤细胞存活的蛋白，这是携带17p缺失突变的CLL患者的希望”。“对于其他疗法效果欠佳的CLL患者，Venclexta在特定情况下为其提供了新的治疗选择。”
在一项纳入106名有17p缺失并且曾接受过一种疗法的CLL患者的单臂临床试验中，研究者检测了Venclexta的有效性。受试者每日口服Venclexta，起始剂量为20 mg，5周内将剂量增加至40 mg。试验结果显示，80%的受试者的癌症出现完全或部分缓解。
Venclexta适用于经FDA批准的伴随诊断Vysis CLL FISH探针试剂盒检测证实有17p缺失的CLL患者，每日使用。
Venclexta最常见的副作用包括白细胞计数低（中性粒细胞减少症）、腹泻、恶心、贫血、上呼吸道感染、血小板计数低（血小板减少症）和疲劳。严重并发症包括肺炎、中性粒细胞减少症伴发热、发热、自身免疫性溶血性贫血、贫血和肿瘤溶解综合征。服用Venclexta的患者不应使用减毒活疫苗。
因这项适应症，FDA已授予Venclexta突破性药物身份、优先审查资格和加速审批资格。这是针对有可能让罹患严重或危及生病的疾病的患者获益的新药而设定的不同的推进和加速其开发和审批的方案。Venclexta还获得了孤儿药身份，因而享有课税扣除、使用者付费免除和独占权等权利。
Venclexta由艾伯维公司生产，并由艾伯维公司和基因泰克公司负责销售。Vysis CLL FISH探针试剂盒有雅培分子研发部生产。
FDA批准依据
Venclexta的获批，是基于一项II期临床研究（M13-982）的数据。该研究是一项开放标签、单组、多中心II期研究，在携带17p删除突变的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病患者中开展。在一项单药临床试验中纳入106例患者，均为17P-并至少接受过一次其它治疗的CLL，患者每天口服Venclexta，初始剂量20mg，经5周后增至400mg，结果显示80%患者完全缓解或部分缓解。
完整资料附件：
https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=b118a40d-6b56-cee3-10f6-ded821a97018