导读：克罗拉滨Clofarabine，商品名为Clolar，是第二代嘌呤核苷类衍生物。由美国阿拉巴马州伯明翰市南方研究所研制，并授权英国Bioenvision公司和美国Ilex Oncology公共同开发。该品2004年底在美国上市，经FDA快速审批，用于治疗儿童抵抗性或复发性急性淋巴细胞性白血病(ALL)，是近10年来第1个批准用于治疗儿童ALL的新药。也是唯一一个在成人应用之前批准用于儿童的新药。 克罗拉滨Clofarabine，商品名为Clolar，是第二代嘌呤核苷类衍生物。由美国阿拉巴马州伯明翰市南方研究所研制，并授权英国Bioenvision公司和美国Ilex Oncology公共同开发。该品2004年底在美国上市，经FDA快速审批，用于治疗儿童抵抗性或复发性急性淋巴细胞性白血病(ALL)，是近10年来第1个批准用于治疗儿童ALL的新药。也是唯一一个在成人应用之前批准用于儿童的新药。 分子式：C10H11ClFN5O3 CA号:123318-82-1 药理作用 Clofarabine 对不同的细胞株和肿瘤模型都表现出了很强的抗癌活性。早期的研究表明，本品的浓度在微摩尔以下就能有效地抑制人体CNS肿瘤、肺癌、肾癌、白血病细胞和黑色素瘤细胞系的增殖,体内和体外实验表明，clofarabine 对白血病细胞有细胞凋亡作用，此作用是通过下调BCL-2族蛋白BCL-X和MCL-1及AKT去磷作用实现的。其对人白血病细胞K-562的抑制作用比克拉屈滨和氟达屈滨更强，IC50为5nmol/L，而克拉屈滨的IC50是16nmol/L，氟达屈滨为460nmol/L。 临床前和合并用药实验表明，clofarabine和其它脱氧核苷酸类似物以及其他类型的抗癌药物如依托泊苷(etoposide)一样，能提高正常或异常的人体淋巴细胞中脱氧胞苷激酶的活性，因此能增加抗癌疗效。 在用异体移植的人结肠癌细胞株系进行的体内和体外研究中，clofarabine对肿瘤细胞系HCT116，HT-29，DLD-1和WiDr增殖的抑制作用比克拉屈滨和氟达屈滨更强，平均㏒IC50值分别是0.26，0.35和19umol/L。clofarabine口服给药比静脉注射给药更好，而且clofarabine的疗效随给药频率的增加而增加，在口服剂量为100mg/(kg·d)时，clofarabine就能完全抑制人体结肠肿瘤的肝转移。 给异体移植了人结肠肿瘤HT-9或人前列腺肿瘤PG3的胸腺机能缺乏的裸鼠连续9天单用clofarabine(2.5，5和10mg/kg，tid，ip)或与依立替康(irinotecan，CPT-11)或紫杉醇联合使用，结果表明，3个剂量的clofarabine对PG3均有疗效，而联合用药的疗效比单独用药好，可以明显降低用药的剂量，当clofarabine和紫杉醇的用量分别为2.5和1.25mg/kg时，就能明显延迟肿瘤细胞的生长，且毒性没有增加。 药动学 clofarabine被细胞中的脱氧胞苷激酶代谢为单、双和三磷酸盐的形式，在人类CLL细胞中，其单磷酸和三磷酸形式占大多数，具有活性的三磷酸代谢物达峰值时间为2小时，坪值在2～4小时。 用成年雄性SD大鼠进行的动物体内药代动力学研究表明，用药剂量与其消除速率有关，静脉注射10mg/kg的clofarabine后，药物的清除速度为2.1L/(h·kg)；而静脉注射25mg/kg后，清除速度降为1.5 L/(h·kg)，这可能是由于代谢饱和之故，药物在两种剂量下的t1/2分别是1.35和1.84h，分布容积分别为3.6L/kg(10mg)和3.2L/kg(25mg)。本品口服生物利用度在50%左右。 Clofarabine在鼠的离体肝组织中的消除速率较慢，首过代谢与克拉屈滨相似，大约为50%。本品从胆汁中以原形排泄的量小于剂量的1%。 临床研究 在一项临床研究中，有25位进行性白血病患儿，其中急性淋巴细胞白血病(ALL)17例和急性骨髓性白血病(AML)8例，接受了本品的治疗。病人每天静脉注射使用clofarabine，剂量为11.25～70mg/m2，1小时内滴完，一个疗程5天，根据病人的反应情况，每2～6周重复一个疗程。用药后的有效率为32%，5位患儿有所好转，3位部分好转，另有4位患儿的白血病细胞数量降低到足以允许进行骨髓移植的水平。实验的最大耐受剂量为52mg/(m2·d)，剂量限制性毒性是在70mg/(m2·d)剂量下出现可逆的肝毒性和皮肤疹。最常见的毒副作用是可逆的肝功能异常、恶心、呕吐、腹泻、黏膜炎、皮疹和肌痛等。 在另一项多中心、开标记的临床实验中，研究者以52mg/(m2·d)的剂量给ALL和AML患者静脉使用Clofarabine，每天1次，2小时内滴完，5天一个疗程，2～6周重复一次，结果有19位可评估的受试者，其中一位在用药后病情好转，5位部分好转，有效率为32%，另有5位患者的白血病细胞数量降低达到了允许进行骨髓移植的水平。与药物相关的毒性包括发热、中性白细胞减少、皮疹、恶心呕吐及短暂性的肝转氨酶含量升高。 经多项临床研究表明，Clofarabine对儿童急性淋巴细胞白血病和急性骨髓性白血病确有较好的疗效，可用于顽固性和复发性的ALL和AML，且耐受性良好。 适应症 FDA批准的clofarabine的适应症为1-21岁复发性或顽固性急性淋巴细胞白血病，至少经过两个方案化疗而效果不理想者。 Clofarabine的优势及特点： （1）结合了氟达拉滨（Fludarabine）和克拉屈滨（Cladribine） 的优点，既抑制DNA聚合酶，又抑制核糖核酸还原酶；  (2)是目前唯一可以特异性用于儿童白血病的药物； （3）治疗白血病有效率高。两次常规化疗无应答的患者, 对该药的总反应率为31%； （4）病人耐受性好，无不可预知的不良反应；  (5)具有潜在广谱抗肿瘤特性。 Clofarabine 除了给患有ALL的儿童提供了一种很有价值的治疗方法外，对AML的治疗也具有实在的功效。在Ⅰ期试验中，16个患有AML的成人中有1个达到了完全缓解，8个患有AML的儿童中有1个达到了完全缓解。而更令人振奋的是在由患有AML成人参加的Ⅱ期试验。一个有31名患有复发性AML成人参加的试验中，8名初次缓解12个月或更长时间但复发的患者，经过clofarabine治疗后有6名获得了完全缓解；初次缓解12个月以内再次复发的11名患者，经过clofarabine治疗后有2名获得完全缓解；12名2次或多次复发的患者有5名获得完全缓解。另一项试验中，27名年龄60-79岁的新诊断AML，但不适合常规方案治疗的患者接受clofarabine治疗，有16名获得完全缓解，而其仅在3个患者身上表现出了3级毒性。在假定clofarabine 能调整阿糖胞嘧啶三磷酸盐在细胞内的蓄积，而且两者还没有重叠毒性的基础上，Faderl和他的同事在Ⅱ期成人试验中把clofarabine和阿糖胞嘧啶联合使用，并发现其对髓性白血病有很好的疗效和耐受性。由于clofarabine 能抑制DNA损伤的修复，因此正进行试验来测试clofarabine与DNA损伤剂联合使用的效果，例如拓扑异构酶Ⅱ抑制剂和烷化剂。总之，这些初步的研究结果促使对clofarabine 进行更进一步的研究以详细考察其在治疗急性白血病上的作用。 尽管儿童白血病的治愈率比较高，但是专门用于儿童的抗白血病药物还没有。成人用药用于儿童会带来很大的副作用、严重影响儿童的生活质量。Clofarabine作为第一个专门用于儿童白血病的药物，具有重大的意义。并且已经在美国获准快速审批。也证明了其潜在的临床价值。我国每年新增白血病患者4万人，其中一半是儿童。Clofarabine 的开发成功，不但能为广大患儿减少痛苦，也会给企业带来可观的经济效益。