在人群中有5%左右的人在其鼻咽部可找到脑膜炎双球菌,可以通过呼吸飞沫与密切接触传播.由于不明的原因,在带菌者中只有一小部分人会发生脑膜炎.脑膜炎双球菌性脑膜炎最常发生于1岁以内的婴儿中.它也可以在密集生活的人群中(如军营,寄宿学校)发生流行.在成人中,肺炎双球菌是脑膜炎最常见的病因.在慢性酒精中毒,慢性中耳炎,鼻窦炎,乳突炎,闭合性头部外伤伴脑脊液漏,复发性脑膜炎,肺炎双球菌性肺炎,镰状细胞性贫血以及无脾症病例中,特别容易发生肺炎双球菌性脑膜炎.
过去,B型流感嗜血杆菌所致的脑膜炎是1个月以上的儿童中最常见的脑膜炎,但预防接种已使其发病率呈现戏剧性的下降.在成人中,B型流感嗜血杆菌引起的脑膜炎少见,除非有易感因素存在(例如,头部外伤,免疫功能缺陷).
革兰氏阴性菌脑膜炎(以大肠杆菌与克雷白杆菌-肠杆菌最为多见)可见于免疫功能缺陷的病人,中枢神经系统外科手术或外伤后,菌血症(例如,老年人中对泌尿生殖器官的操作),或医院环境内的感染.葡萄球菌性脑膜炎可见于穿通性头部创伤(常为混合性感染中之一),菌血症(如来自心内膜炎),或神经外科手术操作.利斯特菌属所致的脑膜炎可见于任何年龄组,特别在慢性肾功能衰竭,肝脏疾病或器官移植以及正在接受肾上腺皮质激素或细胞毒性药物治疗的病例中.大肠杆菌或乙型链球菌引起的脑膜炎在2岁以内的儿童中发病率高,尤其是在1个月以内的婴儿中.
病理生理学
细菌可以通过以下途径到达脑膜：血源传播；由邻近感染病灶的扩展(例如鼻窦炎,硬膜外脓肿)；或脑脊液与外界的沟通(例如,由于脊髓脊膜膨出,脊髓皮窦,穿通性外伤或神经外科手术).对脑膜炎双球菌,B型流感嗜血杆菌和肺炎双球菌菌落的成功形成以及随脑脊液的播散来说,起关键作用的是细菌的表面结构；例如,脑膜炎双球菌表面有特殊化的毛能使其与鼻咽部的细胞结合并被转运经过粘膜屏障.
在血流中,细菌荚膜能抵制嗜中性白细胞,网状内皮系统细胞与补体经典途径成分的攻击.脉络丛是中枢神经系统炎症一个早发部位,脉络丛内存在针对细菌表面特殊化毛与其他表面成分的受体,促使细菌能顺利进入脑脊液循环.由于脑脊液中抗体,补体与白细胞相对缺乏,细菌感染得以活跃.细菌表面成分,补体(如C5a)以及炎症性细胞因子(如肿瘤坏死因子,白介素-1)能吸引嗜中性白细胞进入脑脊液,不断增长的渗出物(在颅底脑池中特别稠密)可造成颅神经的损害,阻塞脑脊液循环通路(引起脑积水),并诱发血管炎与血栓性静脉炎(造成缺血).渗出物所产生的花生四烯酸代谢产物与细胞因子能损伤细胞膜并破坏血脑屏障,导致脑水肿.缺血性脑损害与抗利尿激素分泌不当综合征(SIADH)可使脑水肿进一步加重.颅内压上升,血压下降(感染性休克),病人可死于全身性并发症或大面积脑梗死.
症状和体征
在急性脑膜炎的典型症状即发热,头痛,颈项强直与呕吐出现之前,往往先有前驱的呼吸道感染或咽痛.成人可在24小时内陷入重危病态,儿童的病程进展甚至可以更短.在较大的儿童与成人中,意识状态从易激惹,错乱,昏沉,木僵,逐步发展到昏迷.可出现抽搐发作与颅神经病变.常发生脱水,而血管性虚脱可导致休克与Waterhouse-Friderichsen综合征,尤其多见于脑膜炎双球菌败血症时.由于脑梗死的发生,可以出现偏身轻瘫与其他局灶性障碍,但是在疾病早期出现这些局灶性障碍的情况是相对少见的,如有出现应怀疑到脑脓肿,细菌性心内膜炎伴细菌性栓塞造成的局灶性缺血或癫痫发作后的Todd瘫痪.
在3个月至2岁的婴儿中,症状与体征较难预料.发热,呕吐,易激惹,抽搐发作,尖声哭闹以及囟门膨起或绷紧均属常见；可能不见颈项强直.在婴幼儿中,可在数日后发生硬脑膜下积液,其典型体征是抽搐发作,持续发热与头围增大.通过冠状缝穿刺,可取得蛋白质含量高的硬膜下腔积液.
诊断
由于急性细菌性脑膜炎,尤其是脑膜炎双球菌性脑膜炎,可以在数小时内引起生命死亡,必须及早作出正确诊断并进行紧急治疗.当怀疑到细菌性脑膜炎时,应立即给予抗生素治疗,不必等待脑脊液的化验结果才行事.
应检查病人的头部,耳朵以及皮肤有无感染源.瘀点状或紫癜性皮疹可发生在全身性败血症中,但若有新发病的头痛,精神错乱或脑膜刺激体征,则应考虑为脑膜炎双球菌性脑膜炎,除非经过证实为其他疾病.要检查整个背脊部的皮肤,有无微凹处,窦洞,痣或毛丛,提示有先天性畸形后者与蛛网膜下腔可能有所沟通.在脑膜炎双球菌或流感嗜血杆菌性感染中,关节,肺和鼻窦都可受到波及.
将仰卧病人的颈部突然向前屈曲,会引起双侧髋部与膝部不自主的屈曲(Brudzinski征).将屈膝位的下肢,在膝部伸直,会引起强力的被动性抗拒(Kernig征).这两种脑膜刺激征的产生是由于运动神经根在受牵引拉紧时,在经过发炎的脊膜处引起刺激所致.可以出现单侧或双侧的巴宾斯基征.也可出现颅神经的体征(动眼神经或面神经瘫痪；以及偶见的耳聋).
应立即进行腰穿,但只有在CT排除颅内占位性病变之后才可进行；如有脑脓肿或其他占位性病变存在,腰穿可激发神经症状急性的恶化.应将脑脊液作涂片等检查并作培养.在3个月至2岁的婴儿中,如发生原因不明的发热,病儿出现进行性加重的易激惹或倦怠,进食差,呕吐或有抽搐发作或有脑膜刺激征,则有适应证进行腰穿作脑脊液检查.如在涂片检查中未看到致病细菌,应用乳胶凝集反应测试脑脊液中细菌性抗原(针对脑膜炎双球菌,B型流感嗜血杆菌及肺炎双球菌的测试盒有广泛供应)有时候能作出快速诊断.这些试验对未经彻底治疗的脑膜炎病例特别有用,因为脑脊液培养结果往往阴性.不过不同实验室各种测试的灵敏度与准确性变动不定,因此一次阴性的结果不能排除细菌性脑膜炎.多聚酶链反应(PCR)技木能帮助脑膜炎双球菌性脑膜炎的快速诊断,当培养结果阴性时也有用.
寻找感染源也应包括血,尿,鼻咽与呼吸道分泌物以及皮肤病变括拭的细菌培养检查.弥漫性血管内凝血(DIC)是脑膜炎一个常见的并发症,其特征是凝血酶原时间与部分凝血激酶时间的延长,血小板减少,纤维蛋白原降低与纤维蛋白降解产物增高.还应对血清钠与尿钠以及血清与尿的渗透度进行监测,以防抗利尿激素分泌不当综合征(SIADH)的发生.
CT扫描可能正常,或显示脑室缩小,脑沟影消失以及大脑半球凸面有造影剂增强现象.应用钆(gadolinium)增强的MRI能更好地显示蛛网膜下腔内的炎症.应仔细审视有无脑脓肿,鼻窦炎,乳突炎,颅骨骨折以及各种先天性畸形.在较后时期可发现静脉性梗塞或交通性脑积水.
鉴别诊断细菌性脑膜炎必须与无菌性脑膜炎(特别是病毒性)以及脑炎作鉴别.诊断主要依靠脑脊液检查的发现,及下文急性病毒性脑炎与无菌性脑膜炎).由于抗生素的广泛应用(例如用于治疗轻度呼吸道感染),未经彻底治疗的细菌性脑膜炎已经成为诊断上的一个问题,因为即使脑膜刺激征已见消退,脑脊液发现也趋向正常,脑脊液培养结果阴性,而感染仍可持续.缓慢发展的临床症状与异常的脑脊液发现通常能将亚急性脑膜炎与急性细菌性脑膜炎区分开来.
落基山斑疹热以及其他立克次体病(如斑疹伤寒)能引起发热,头痛,斑状或瘀点状皮疹以及谵妄,后者可进展为昏迷不过,本病的斑疹与脑膜炎双球菌性菌血症的皮疹不同,是从腕部或踝部先开始,而且脑脊液也正常,或有不重的淋巴细胞增多现象.
钩端螺旋体病能引起无菌性脑膜炎,伴发热,肌痛,头痛与虚性脑膜炎,继而出现皮疹以及肝,肾损害.重要的诊断线索是接触过受鼠,狗,猪,牛尿污染的水或土壤钩端螺旋体病).
自由生活的阿米巴可感染在温水湖中游泳的人,引起化脓性且往往能致命的阿米巴性脑膜脑炎.在未经离心的脑脊液的湿片中可发现游动的阿米巴,可将阿米巴作培养.联合应用静脉与鞘内注射两性霉素B(剂量见下文亚急性与慢性脑膜炎的治疗)有时能挽救生命.
亚急性细菌性心内膜炎可引起发热,散在的皮肤病变,局灶性栓塞性梗塞以及脑脊液细胞增多症.神经障碍的脑卒中样发病提示栓塞,而不是静脉性梗塞,后者的发展不会那样突然.
脑膜周围的感染或炎症(例如乳突炎,硬膜外脓肿)可引起发热,脑脊液细胞增多症以及有时脑脊液压力的增高(例如继发于静脉炎的横窦血栓形成).虽然脑脊液涂片与培养均阴性,但治疗应包括抗生素以及感染结构的外科手术引流.
虚性脑膜炎(meningismus)可发生在患肺炎或痢疾杆菌感染的幼儿中,不伴脑脊液的异常.婴儿中一些非特异性的感染可以引起一些非特异性的症状(如倦怠,易激惹),伴有或不伴发热,需要腰穿来排除脑膜炎.
铅中毒脑病可拟似细菌性脑膜炎,但通常发病较少暴发性,发热也不常见,而且脑脊液糖定量也正常
化学性脑膜炎可见于皮样肿瘤或颅咽管瘤病例,当肿瘤中角样蛋白样成分渗漏进入脑脊液即可引起间歇偶发的脑膜炎症状.一般无发热.鞘内注射化疗药物,脊髓麻醉剂与脊腔造影剂也可以刺激脑膜.不过总是应该排除感染.
Mollaret脑膜炎是一种罕见的,自限的,时常复发的脑膜炎,特征是脑脊液中可找到大的内皮细胞.也可见多形核中性白细胞,后期为淋巴细胞所取代.某些病例可能是由于Ⅰ型单纯疱疹病毒感染.
急性小脑出血或梗死可以引起小脑扁桃体(枕骨大孔)疝,造成颈项强直,并继发阻塞性脑积水,木僵,昏迷与死亡.如出现发热,可与脑膜炎相混淆.若作腰穿可促发灾难性后果.涉及后颅凹结构的神经障碍是诊断的线索.CT或MRI能提供明确的诊断小脑的结构性病变).
预后和预防
及早开始的抗生素治疗与支持性治疗使急性细菌性脑膜炎的死亡率降低到10%以下.不过,若治疗延迟,或发生在老年人或新生儿中,则脑膜炎往往致命.周围血象中白细胞计数的降低是预后不良的标志.持续的白细胞减少症,治疗的延误以及Waterhouse-Friderichsen综合征的发生都使存活的机会减少.幸存者偶尔可表现出颅神经受损或脑梗死的体征,反复的抽搐发作,或精神发育迟缓.
在脑膜炎双球菌性脑膜炎发生流行时,为防止在密集人群中发生流行,可应用脑膜炎双球菌疫苗.病人家属,医护人员或其他与病人有密切接触者都应采取预防性治疗,利福平连用48小时(成人600mg,每12小时1次；儿童10mg/kg,每12小时1次；＜1个月的婴儿,5mg/kg,每12小时1次).米诺环素(minocycline)不太适宜作预防性用药,因为可引起前庭功能不良反应.针对B型流感嗜血杆菌的疫苗可保护年龄只有2个月的婴儿.与B型流感嗜血杆菌性脑膜炎病例有过密切接触的儿童与成人都应接受口服利福平的治疗,20mg/(kg.d)(每天总量不得超过600mg),连用4天.
治疗
初期治疗 如果病情紧急,在开通静脉输液线路并抽血送血培养检查以后,应立即凭经验应用多种抗生素治疗.腰穿可以等到以后再进行.治疗应包括第三代头孢菌素(如头孢三嗪或头孢氨噻肟),因为对所有年龄组病例中常见的脑膜炎致病菌都有高度疗效.不过,由于对头孢三嗪与头孢氨噻肟出现抗药性的肺炎双球菌菌株愈来愈多见,通常加用万古霉素,与利福平合用或不合用都可.如欲覆盖利斯特菌属可加用氨苄青霉素.随着新的抗药性型式的出现,以及新的抗生素的发展,以上的用药方案很可能也会起相应的变化.当腰穿脑脊液的报告来到后,抗生素治疗应作针对性的调整.
如果病情不紧急,则在治疗开始前先应立即作腰穿,但只有在CT排除颅内占位性病变以后才能进行.对脑脊液沉淀作革兰氏染色通常能鉴别脑膜炎双球菌,流感嗜血杆菌,肺炎双球菌,葡萄球菌以及革兰氏阴性菌.在脑脊液,血液,鼻咽部分泌物以及其他有关的体液标本已经送检培养之后,应立即开始抗生素治疗.如果脑脊液涂片检查不能明确判定菌属,则应根据中所列的方案凭经验先开始治疗,一面等待脑脊液的血清学反应与培养的结果.
应用肾上腺皮质激素作为辅助治疗能起帮助作用.及早应用地塞米松(0.15mg/kg,静脉注射,每6小时1次,连用2天)或其他抗炎症药物可能使重大的神经后遗症,包括患流感嗜血杆菌性脑膜炎儿童中的听力丧失得以避免.在给第一剂抗生素前10~15分钟先给地塞米松有可能抑制抗生素作用下细菌裂片激发的促炎症性细胞因子的释放.某些专家主张在成人病例中如果脑膜炎症程度严重到足以引起精神状态障碍,引起颅神经障碍,引起CT片上脑水肿的表现,引起颅内压高过200mmH2 O,或在脑脊液涂片上看到许多嗜中性白细胞与许多致病菌,则都应该应用肾上腺皮质激素.如果脑脊液涂片上未找到致病细菌,应考虑结核菌性脑膜炎或真菌性脑膜炎的可能,应加用其他的抗生素,或停用肾上腺皮质激素.如果培养未见细菌生长,或在24~48小时后致病细菌被确定,应停用激素,并重新评估抗生素的覆盖面.如果只使用1天的肾上腺皮质激素,则即便确定病因是病毒,真菌或结核菌也无妨大局.不过,如果继续应用激素,而同时不加用特殊的抗生素的有效覆盖,则可使感染严重恶化,因此即使致病菌仍未能确定,激素也该停用.另外一个使用激素的相对禁忌证是免疫缺陷状态后者常有伴发不典型感染的危险性.肾上腺皮质激素还能阻碍万古霉素进入脑脊液.
如果怀疑为无菌性脑膜炎而且病情并不严重,则可以暂缓抗生素治疗,待8~12小时内重复检查脑脊液(若病情有恶化应提早复查脑脊液).如果初期的粒细胞增多为主在复查时已转为单核细胞增多,糖定量仍保持正常,病人临床情况看来也良好,则感染不大可能是由细菌所引起,抗生素治疗可以继续暂缓,等待培养报告出来后再作决定.不过,如果病人的情况比较严重,特别是曾有抗生素应用史(可妨碍培养中的细菌生长),则应假定是属于细菌性感染,并且凭经验给予覆盖面充分的抗生素治疗.
抗生素的选择 抗生素的应用剂量见.如果脑脊液涂片检查发现革兰氏阳性细菌,给予头孢氨噻肟或头孢三嗪,与万古霉素合用,直至药敏试验结果出来.若革兰氏阳性细菌呈多形态性,应给氨苄青霉素以覆盖利斯特菌属.一旦培养结果确定为脑膜炎双球菌,对青霉素G敏感的肺炎球菌,β-溶血性链球菌或对青霉素G敏感的葡萄球菌,则可用青霉素G替代氨苄青霉素.若怀疑为葡萄球菌性感染,应使用万古霉素直至药敏试验结果出来.
如果脑脊液检出革兰氏阴性杆菌,一开始应使用头孢他啶与氨基糖苷类抗生素,能覆盖许多革兰氏阴性细菌(包括假单胞菌属).头孢氨噻肟及其他第3代头孢菌素的药效与氨基糖苷类抗生素相等而且毒性较低,但它们不能覆盖假单胞菌属.替卡西林或头孢氨噻肟,与氨基糖苷类抗生素合用对假单胞菌属有效.在一些时常发生对庆大霉素耐药的肠道细菌感染的医院中,应使用丁胺卡那霉素.
在抗生素治疗开始后24~48小时应复查脑脊液,观察细菌是否已被消灭,细胞增多是否已转为以淋巴细胞增多为主.一般在发热消退以及脑脊液恢复正常以后,仍须维持抗生素治疗至少达1周(脑脊液的恢复正常与治疗的成功并不完全平行,可能需要更长的时间).当临床症状有所好转时,不要降低抗生素的用药剂量,因为在许多病例中随着脑膜炎症的减轻,药物经过血脑屏障的通透性也有所降低.
支持治疗 发热,脱水与电解质紊乱应及时纠正.出现脑水肿症状的病例应避免过度的水分摄入.抽搐发作与癫痫持续状态需要对症治疗的新生儿惊厥性疾病).
血管虚脱与休克可能是由于肾上腺功能不全(见于Waterhouse-Friderichsen综合征),但组织液体的丧失可能起着同等重要的作用.有关ACTH与肾上腺皮质激素的治疗价值,至今尚有争议.
对严重到足以引起小脑切迹疝或枕骨大孔脑疝的脑水肿,可采用有控制的过度换气(PaCO2 ,25~30mmHg),甘露醇(0.25~0.50g/kg静脉输注),以及地塞米松(4mg静脉输注,每4小时1次).如果采用这些措施,应考虑对颅内压进行监测.如有脑室扩大证据,进行脑室脑脊液引流既能监测颅内压又能起到减压作用,但通常预后都不佳.
对患有硬脑膜下积液的婴儿,反复通过骨缝作硬膜下穿刺放液能有帮助.为防止颅内结构发生突然的移位,每天在一侧放掉的积液量不得超过20ml.如果经过3~4周的反复穿刺放液积液仍然持续存在,则有指征进行手术探查,若有硬膜下包膜形成,应予切除.
所有疑诊为细菌性脑膜炎的病人都应接受隔离,至少在治疗的第一个24小时内.